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21.1: Estudio de caso: Amenazas a nuestra salud - Biología

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Estudio de caso: lo que acecha en el bosque

Ximena, de diecinueve años, pasó una relajante semana de vacaciones de verano visitando a sus abuelos en Nueva Jersey. A ella le gustaba especialmente llevar a su perro a dar largos paseos por el bosque cerca de su casa, y de vez en cuando veía ciervos en los senderos cubiertos de maleza. Aproximadamente una semana después de regresar a su casa en California, Ximena contrajo lo que ella pensó que era gripe. Tenía fiebre, escalofríos, fatiga, dolor de cabeza y dolores corporales. Pero una mañana, en la ducha, notó un sarpullido inusual en la pantorrilla. Parecía una diana en un objetivo, con un círculo central rodeado por un anillo, similar a la erupción en la Figura ( PageIndex {1} ).

El sarpullido hizo que Ximena se preocupara de que pudiera tener algo más que la gripe. Fue a su médico, quien la examinó y le preguntó si había hecho algún viaje últimamente. Sorprendida, Ximena dijo que sí y le contó sobre su viaje a Nueva Jersey. Él le dijo que una erupción en forma de diana combinada con síntomas similares a los de la gripe son a menudo indicios de la enfermedad de Lyme. La enfermedad de Lyme puede ocurrir en California, pero es mucho más prevalente en el noreste de los Estados Unidos, incluidos Nueva York y Nueva Jersey (Figura ( PageIndex {2} )).

La enfermedad de Lyme es causada por bacterias que se transmiten a las personas a través de las picaduras de garrapatas. En el noreste de los Estados Unidos, se transmite por la garrapata de patas negras o la garrapata del venado. Estas garrapatas se encuentran comúnmente en áreas boscosas, como los caminos por los que Ximena caminó durante su viaje. Entonces, esos relajantes paseos por el bosque podrían haber hecho que Ximena se llevara un recuerdo no deseado, una enfermedad que la estaba haciendo sentir muy mal.

Aunque los síntomas parecidos a los de la gripe pueden indicar cualquier número de enfermedades, una erupción en forma de ojo de buey es una característica distintiva de la enfermedad de Lyme. Por lo tanto, basándose en los síntomas de Ximena y en el hecho de que se encontraba en un área que probablemente albergaría la enfermedad de Lyme, su médico le recetó inmediatamente medicamentos para tratar la enfermedad de Lyme. Para confirmar el diagnóstico, también toma una muestra de sangre para detectar la enfermedad. Él le dice a Ximena que es posible que aún no dé positivo en la prueba, incluso si tiene la enfermedad de Lyme, porque pueden pasar algunas semanas después de la infección para que la evidencia aparezca en la sangre. Mientras tanto, la medicación que le recetó debería empezar a ayudarla a sentirse mejor pronto si tiene la enfermedad de Lyme.

En este capítulo, aprenderá sobre algunos de los principales tipos de enfermedades humanas. Estos incluyen enfermedades infecciosas, como el VIH, así como enfermedades no infecciosas, como la mayoría de los cánceres. Aprenderá sobre las causas de estas enfermedades, los efectos que tienen en el cuerpo y los tipos de tratamiento. También aprenderá sobre las formas en que se transmiten las enfermedades infecciosas y los pasos que puede tomar para prevenir la infección. Al final del capítulo, aprenderá más sobre cómo se transmite la enfermedad de Lyme, sus efectos en el cuerpo, cómo se trata, el camino hacia la recuperación de Ximena y cómo puede protegerse de esta enfermedad infecciosa relativamente común.

Resumen del capítulo: Enfermedad

En este capítulo, aprenderá sobre las enfermedades humanas. Específicamente, aprenderá sobre:

  • Cómo los problemas en la regulación de la homeostasis pueden resultar en enfermedades.
  • Las diferencias entre enfermedades infecciosas y no infecciosas y enfermedades agudas y crónicas.
  • Epidemias, pandemias, enfermedades endémicas y enfermedades emergentes.
  • La ciencia de la epidemiología y cómo se utiliza para mejorar la salud pública.
  • Los diferentes tipos de patógenos que causan enfermedades infecciosas, cómo se transmiten y cómo se pueden prevenir y tratar.
  • Enfermedades de transmisión sexual, como el herpes genital, el virus del papiloma humano (VPH) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y sus efectos en el cuerpo; cómo se pueden prevenir y tratar; y su impacto en la salud pública.
  • Enfermedades no infecciosas como diabetes, enfermedades cardiovasculares, fibrosis quística y cáncer, y sus mecanismos, factores de riesgo, diagnóstico y tratamientos.
  • Formas de prevenir enfermedades no infecciosas a través de estilos de vida saludables.

Mientras lee el capítulo, piense en las siguientes preguntas:

  1. ¿Qué tipo de medicamento crees que le dio el médico de Ximena para tratar la enfermedad de Lyme?
  2. ¿Qué tipo de transmisión de patógenos está involucrada en la enfermedad de Lyme? ¿Qué otra enfermedad se transmite de manera similar?
  3. ¿Por qué, específicamente, el análisis de sangre de Ximena podría no ser positivo para la enfermedad de Lyme durante algunas semanas, incluso si tiene la enfermedad?
  4. ¿Cómo cree que se relaciona el término "endémica" con la enfermedad de Lyme?

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Equipo de aprendizaje de la semana 5 de UOP QRB 501 Caso Estudios Complete lo siguiente caso estudios de Ch. 21 de Matemáticas comerciales: • Caso Estudio 21-1, pág. 768 • Caso Estudio 21-2, pág. 769 Cree su propia hoja de trabajo Microst Excel y déle formato para responder a sus preguntas. Nota. Muestre todo el trabajo y los cálculos. (El uso.


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a Departamento de Fisiología Molecular y Física Biológica, Universidad de Virginia, Charlottesville, Virginia, EE. UU., B Facultad de Estudios Individuales Inter-Facultad en Matemáticas y Ciencias Naturales, Universidad de Varsovia, Varsovia, Polonia, C Facultad de Química, Centro de Investigación Biológica y Química, Universidad de Varsovia, Varsovia, Polonia, D Departamento de Cristalografía, Facultad de Química, Universidad A. Mickiewicz, Poznan, Polonia, mi Centro de Investigación Biocristalográfica, Instituto de Química Bioorgánica, Academia de Ciencias de Polonia, Poznan, Polonia, F Instituto de Ciencias de la Computación, Universidad Tecnológica de Poznan, Poznan, Polonia, gramo Centro de Biología Estructural, Instituto Nacional del Cáncer, Frederick, Maryland, EE. UU., h k.-k Hofkristallamt, San Diego, California, EE. UU. y I Instituto de Epidemiología Genética, Universidad Médica de Innsbruck, Innsbruck, Austria
* Correo electrónico de correspondencia: [email protected], [email protected]

La locura es hacer lo mismo una y otra vez y esperar resultados diferentes. (atribuido a Albert Einstein).

Como parte de la movilización mundial para combatir la actual pandemia, se han publicado casi 100 & # 8197000 artículos relacionados con COVID-19 y se han depositado casi mil modelos de macromoléculas codificadas por SARS-CoV-2 en el Protein Data Bank en menos de un año. La avalancha de nuevos datos estructurales ha dado lugar a múltiples recursos dedicados a evaluar la exactitud y calidad de los datos y modelos estructurales. Aquí, se describe un enfoque para evaluar las cantidades masivas de tales datos utilizando el recurso https://covid19.bioreproducibility.org, que ofrece una plantilla que podría usarse en iniciativas a gran escala emprendidas en respuesta a futuras crisis biomédicas. Un uso más amplio de la metodología descrita podría reducir considerablemente el ruido de la información y mejorar significativamente la reproducibilidad de la investigación biomédica.

1. Introducción

En respuesta a la pandemia del SARS-CoV-2, se llevó a cabo una movilización sin precedentes de la comunidad científica, enfocada en comprender varias propiedades del virus SARS-CoV-2 y desarrollar medicamentos para tratar y prevenir el COVID-19. De acuerdo con el paradigma actual basado en la estructura del descubrimiento de fármacos, la biología estructural ha estado entre las disciplinas líderes que apoyan estos esfuerzos. De hecho, desde que se lanzó la primera estructura de una proteína del SARS-CoV-2 a principios de febrero de 2020, ha habido una avalancha de modelos tridimensionales de objetivos macromoleculares relacionados con el SARS-CoV-2, principalmente determinados por rayos X cristalografía y microscopía crioelectrónica (crio-EM). El Protein Data Bank mundial (wwPDB), que es un repositorio mundial de modelos macromoleculares experimentales, que funciona como un consorcio de RCSB (EE. UU.), PDBe (Europa) y PDBj (Japón), es esencial para hacer que estos esfuerzos estén disponibles públicamente (Berman et al. , 2000 Burley et al. , 2019). La urgencia de comprender los mecanismos patológicos de este virus y de encontrar terapias dio como resultado un ritmo de investigación extremadamente rápido y una gran cantidad de deposiciones estructurales en un corto período de tiempo. Esta rapidez ha conducido inevitablemente a errores y errores de diferente gravedad, a veces en el área sensible de las interacciones entre proteínas y ligandos, lo que puede inducir a error a los esfuerzos de investigación biomédica posteriores. Tal escenario requiere un paso adicional de "control de calidad" que garantice la validez de los modelos (Clegg, 2021 Wlodawer et al. , 2018). Este paso es ahora una parte aceptada del protocolo de diseño de fármacos basado en estructura. En consecuencia, se iniciaron varios proyectos para evaluar las estructuras del SARS-CoV-2 (Wlodawer et al. , 2020 Croll et al. , 2020), además de los recursos de re-refinamiento de la estructura previamente establecidos, tales como PDB-REDO (Touw et al. , 2016). Estos esfuerzos dieron como resultado la creación de servidores web, por ejemplo https://covid-19.bioreproducibility.org, que están destinados a organizar el flujo de trabajo y hacer que los resultados sean más fácilmente digeribles para las comunidades biológicas y medicinales (Brzezinski et al. , 2021 ).

Recientemente, & # 876450 se describieron varios recursos relacionados con COVID-19 en una publicación que puede servir como un 'meta-recurso' (Waman et al. , 2020). Sin embargo, el mantenimiento de estos recursos y su actualización es una tarea abrumadora, como lo demuestra la cantidad de recursos de alta visibilidad (no necesariamente relacionados con COVID-19) que se han cerrado (Berman et al. , 2009) o han desaparecido en los últimos años (Kolesov et al. , 2007). La afluencia semanal de nuevas estructuras relacionadas con el SARS-CoV-2 no se ha desvanecido, pero se ha mantenido alta (en promedio alrededor de 15 por semana), abrumando incluso a los equipos de expertos en validación de estructuras altamente experimentados. Con la comodidad que proporciona la presencia de estructuras de alta calidad para la mayoría de las proteínas virales, nos resultó obvio que el papel a largo plazo de los recursos antes mencionados no es analizar escrupulosamente cada estructura tan pronto como aparece en el PDB, pero para demostrar una posible ruta para manejar una gran cantidad de datos estructurales durante los desafíos biomédicos actuales y futuros.

En este punto, se hicieron dos observaciones. En primer lugar, fue gratificante observar que solo una pequeña fracción de las estructuras cristalográficas necesitaban correcciones moderadas, y menos del 1% requería una reinterpretación significativa. Decidimos darle a las estructuras crio-EM solo una inspección muy superficial, ya que una corrección tan detallada de los problemas estructurales de los modelos crio-EM estaría más allá del alcance de este documento. En segundo lugar, como se informó anteriormente (Raczynska et al. , 2018), intentos de corrección de modelo completamente automática, por ejemplo a través de PDB-REDO (Touw et al. , 2016), tienen un alcance limitado y no pueden abordar algunos problemas, como la identificación de ligandos y la reconstrucción importante más allá del radio de convergencia del simple refinamiento. Todavía se necesita un experto humano para corregir los errores restantes, quizás con la ayuda de algo de inteligencia artificial (Kowiel et al. , 2019). Otro ejemplo de un recurso de mejora de la estructura es el Sistema de re-refinamiento Cryo-EM ( CERES ) creado por el grupo Phenix (Liebschner et al. , 2021 ).

Con una acumulación de estructuras para validar y posiblemente remodelar, refinar y volver a depositar, decidimos crear una herramienta automática para generar un informe para cada estructura (Brzezinski et al. , 2021) que va más allá del informe de validación proporcionado por el AP. Nuestro objetivo fue evaluar rápidamente qué casos deben inspeccionarse manualmente y posiblemente corregirse. Nos gustaría enfatizar que cualquier estructura mejorada debe volver a depositarse al PDB por los autores originales, a veces junto con aquellos que contribuyeron significativamente a la mejora de la estructura, para asegurar que el PDB contenga el modelo más preciso y que los autores originales reciban todo el crédito por su trabajo. El esquema de control de versiones implementado recientemente por la PDB debería facilitar esta tarea. En casos de desacuerdo con los depositantes originales, puede ser necesario hacer una declaración secundaria basada en los factores de estructura de los autores originales. 1 El enfoque descrito aquí puede servir como modelo para varias iniciativas a gran escala que evalúan modelos de estructura macromolecular como objetivos de diseño de fármacos.

2. Evaluación de la estructura

2.1. Cosecha y clasificación de modelos estructurales

Desde el comienzo de la pandemia de COVID-19, se han publicado casi 100 artículos relacionados con COVID-19 en revistas indexadas por PubMed, que constituyen el & # 87646% de todos los artículos biomédicos durante ese tiempo. Simultáneamente (a 1 de febrero de 2021), se han depositado en la AP casi 1000 modelos macromoleculares relacionados con el SARS-CoV-2. Las deposiciones comprenden numerosos modelos de las mismas proteínas virales, a veces completas, a veces sus dominios individuales y, a veces, complejos de varias combinaciones de las proteínas virales (o sus mutantes o dominios) y anticuerpos, ácidos nucleicos o proteínas humanas. Hay suficientes de estas combinaciones para abrumar por completo a los investigadores biomédicos que quieren utilizar estos modelos en su investigación. Cada semana, más de 200 nuevos modelos macromoleculares (no solo los relacionados con COVID-19) se depositan en el PDB, y un análisis detallado de este flujo de estructura es una tarea de Sisyphean. Para seleccionar solo las estructuras de interés, decidimos realizar una verificación de similitud de secuencia para cada nueva deposición de PDB con proteínas SARS-CoV-2 (una excelente interpretación del artista del virión SARS-CoV-2 y sus proteínas se presenta en Parks & # 38 Smith, 2020). Esta técnica fue utilizada previamente por los centros de Iniciativa de Estructura de Proteínas (Chruszcz et al. , 2010 Grabowski et al. , 2016) para comprobar cada semana si otros cristalografos o entidades de investigacion habian abordado alguno de los homologos diana MCSG, NYSGRC y CSGID. Este procedimiento reduce el número de candidatos potenciales para el escrutinio en un 90% y al mismo tiempo nos permite clasificar adecuadamente cada nueva declaración relacionada con el SARS-CoV-2. A continuación, las estructuras se clasifican como nativas, mutantes, complejos con ligandos más pequeños o complejos con otras macromoléculas, que podrían ser anticuerpos u otras macromoléculas biológicas, como receptores de superficie celular o ácidos nucleicos. Esta información podría, en principio, extraerse del recurso PDB dedicado a COVID-19 (Lubin et al. , 2020 https://www.rcsb.org/news?year=2020&article=5e74d55d2d410731e9944f52), que de hecho era nuestro método inicial, o de los registros de título y encabezado de PDB, pero decidimos verificarlo mediante una búsqueda de similitud de secuencia , especialmente cuando encontramos discrepancias entre nuestra recolección de datos y la clasificación de PDB. Cuando una deposición dada es un ligando y un complejo de macromoléculas, verificamos de forma rutinaria la correlación del modelo de ligando con su mapa de densidad de electrones.

2.2. Criterios de evaluación de la estructura

Los criterios que utilizamos para evaluar cada estructura son el resultado de la experiencia adquirida en varios de estos proyectos y son relativamente sencillos. Se describieron previamente en el documento que presenta el servidor https://covid-19.bioreproducibility.org (Brzezinski et al. , 2021), así como en varios trabajos publicados sobre este tema (Wlodawer et al. , 2013 Shabalin et al. , 2015 Menor et al. , 2016 Zheng et al. , 2014). Por conveniencia, clasificamos ampliamente los problemas notados en las estructuras en tres categorías: mínimos, moderados y significativos. Estos son los términos que usamos para clasificar las estructuras relacionadas con COVID-19 de acuerdo con la necesidad percibida de volver a refinar una estructura depositada. Estos criterios deben verse como ejemplos y no deben considerarse como una lista estricta o exhaustiva (Fig. 1). La importancia de cada tema depende de la estructura y la resolución, y es posible que diferentes investigadores no estén de acuerdo con la clasificación de cada punto en la Figura 1. Sin embargo, todas estas cuestiones son importantes y siempre deben abordarse antes de depositar una estructura. Por ejemplo, la ubicación no estándar en la celda unitaria puede ser un error mínimo si afecta a una estructura única, pero es más grave si ya existen estructuras en ese grupo espacial, ya que no necesariamente complicará su comparación.


Figura 1
Clasificación de problemas observados en diversas estructuras macromoleculares. Estos problemas, que no son una lista exhaustiva, pueden ser difíciles o incluso imposibles de corregir. Algunos criterios dependen del caso y la resolución, como NCS y TLS (indicados en un color diferente). Por ejemplo, el uso de NCS puede ser crítico para estructuras de baja resolución debido a la disminución del número de parámetros. Se debe evitar la colocación de celdas no estandarizadas porque dificulta la comparación de dos o más estructuras similares (también indicadas por color). La clasificación puede depender de quién está mirando la estructura, es decir. un cristalógrafo o un biólogo.

Es importante darse cuenta de que los criterios no están escritos "en piedra". Los cristalógrafos que trabajan en refinamientos pueden tener opiniones diferentes sobre el nivel de gravedad del mismo problema. Las nuevas experiencias en la redeterminación de estructuras pueden mejorar el proceso y pueden afectar el punto de referencia. La gran cantidad de estructuras esencialmente muy similares aclaradas en un período muy corto crea una oportunidad para comparar varias métricas de calidad y la influencia de las condiciones de cristalización, y también para analizar cómo diferentes polimorfos de grupos espaciales podrían afectar la interpretación de la estructura.

Cada modelo es descargado del PDB y analizado por HKL -3000 (menor et al. , 2006), y los resultados se presentan en un formato actualizado (Fig.2) de un informe estandarizado de datos y calidad del modelo (Brzezinski et al. , 2021). Los valores inusuales, faltantes o cuestionables se marcan con signos de exclamación rojos. Cuando se vuelve a refinar una estructura, el nuevo informe contiene los resultados del nuevo refinamiento, además, puede incluir resultados de reprocesamiento si los datos de difracción originales están disponibles en un depósito de datos. Algunos repositorios verifican la coherencia entre los datos de difracción y los modelos estructurales enviados a la AP. Por ejemplo, en el recurso IRRMC en https://proteindiffraction.org, todos los datos de difracción se vuelven a procesar automáticamente para verificar que los datos correctos estén asociados con cada estructura (Grabowski et al. , 2016, 2019). Es importante señalar que aproximadamente el 5% de los datos originales depositados en el IRRMC eran inicialmente inconsistentes con la deposición de AP correspondiente, lo que muestra que la gestión de datos en los laboratorios de cristalografía todavía necesita mejoras (Zimmerman et al. , 2014 Cooper et al. , 2021). Los metadatos que solo están contenidos en el PDB en sí pueden no ser confiables porque los proporciona el investigador que hizo la declaración. La inexperiencia o la prisa pueden hacer que la información se envíe al campo equivocado, que se ingresen valores inapropiados o que se omitan elementos de datos. Los depositantes por primera vez realizan hasta el 20% de todas las deposiciones de AP (asumiendo que el primer autor de una estructura es responsable de la deposición), por lo tanto, los errores no son infrecuentes.


Figura 2
Parte de un informe preliminar que muestra los parámetros más importantes relacionados con la calidad de la estructura, como lo ejemplifica la deposición 5s32 importada del AP. Los valores inusuales, faltantes o cuestionables se marcan con signos de exclamación rojos. El informe completo se presenta en la Fig. Complementaria S1.

Para abordar la cuestión de la integridad de los metadatos y la posterior reproducibilidad de la investigación biomédica, hacemos una serie de sugerencias, que se presentan en la Figura 3. En nuestra opinión, estas sugerencias deberían implementarse en muchos niveles (investigadores, instalaciones de datos e investigación, agencias de financiación y órganos rectores) de manera coordinada. Además, creemos que es crucial que las revistas requieran la deposición de todas las estructuras relevantes antes de la presentación de un artículo y la provisión de los revisores del artículo con la estructura y los correspondientes mapas de densidad electrónica. Como mínimo, se debe proporcionar a los revisores toda la información que se envía al AP.


figura 3
La respuesta rápida se producirá solo cuando los investigadores, las instalaciones, las agencias de financiación y los órganos rectores trabajen juntos. Nuestra recomendación es solo una voz en la discusión y, como tal, es muy subjetiva.

2.3. Importancia de la disponibilidad de datos de difracción originales

La reproducibilidad y la validación independiente de los modelos estructurales dependen en gran medida de la disponibilidad de los datos experimentales primarios. Para la cristalografía de rayos X, los datos primarios son un conjunto de imágenes de difracción. Para crio-EM, los datos primarios son un conjunto de imágenes de microscopía electrónica. El proceso de determinación de la estructura 3D implica múltiples transformaciones de estos conjuntos de imágenes, que generalmente resultan en una reducción del tamaño de los archivos de datos y en la posible pérdida de cierta información. En una tubería típica de determinación de estructura de rayos X, las amplitudes de factor de estructura se extraen de intensidades de reflexión individuales que se escalan y se fusionan mediante software de procesamiento de datos (Otwinowski & # 38 Minor, 1997 Minor et al. , 2006 Leslie, 2006 Kabsch, 2010 Invierno et al. , 2018). La forma reducida resultante de los datos se guarda en "archivos de factor de estructura" que contienen amplitudes de factor de estructura, que se depositan en el PDB junto con los archivos de coordenadas atómicas.

Históricamente, los datos de difracción originales a menudo se perdían o descartaban debido a que su tamaño excedía el espacio de almacenamiento limitado. Se pensó que el modelo de estructura era el resultado final de un experimento cristalográfico, y se consideró suficiente el acceso a las coordenadas (y más tarde también a los factores de estructura). Sin embargo, la falta de acceso a los datos de difracción completos hace que sea imposible validar el paso de procesamiento de datos. En nuestra experiencia, ha habido múltiples casos en los que el reprocesamiento de los datos originales ha mejorado drásticamente la resolución y / o la calidad de una estructura ya depositada (Shabalin et al. , 2015). La importancia de archivar datos primarios de difracción ha sido subrayada por IUCr Journals en un editorial conjunto (Helliwell et al. , 2019). Para archivar sus datos de difracción, los cristalógrafos ahora tienen repositorios especializados a su disposición, con SBGRID (Meyer et al. , 2016) e IRRMC (Grabowski et al. , 2019) siendo el más importante. Además, se pueden utilizar varios repositorios de datos de uso general como Zenodo (https://zenodo.org/) y Figshare (Singh, 2011); sin embargo, los repositorios de uso general no suelen estar estructurados y aceptan datos "tal cual". Para imágenes crio-EM, EMPIAR (Iudin et al. , 2016) recurso está disponible. Sin embargo, hasta ahora solo un pequeño porcentaje de los datos primarios para las estructuras relacionadas con COVID-19 están disponibles públicamente. A partir del 1 y 160 de febrero de 2021, el IRRMC contenía 41 conjuntos de datos de rayos X para las proteínas del SARS-CoV-2 y tres conjuntos de datos para el coronavirus relacionado H-CoV-229E. Varios más estaban disponibles en SBGRID. EMPIAR contenía 14 conjuntos & # 160 de imágenes crio-EM relacionadas con el SARS-CoV-2. Zenodo contenía 79 conjuntos de datos para la proteasa principal 3CLpro, 78 de los cuales representan un solo grupo de deposición de PanDDA.

Teniendo en cuenta el mayor uso de servidores de preimpresión, como medRxiv y bioRxiv, la organización ASAPbio ha recomendado que los científicos no esperen hasta que el artículo se publique en una revista revisada por pares para publicar sus declaraciones de PDB, sino que lo hagan en el momento en que se publique. disponible públicamente como una preimpresión (https://asapbio.org/asappdb). También se anima a los científicos a depositar datos experimentales primarios, como datos de difracción, en uno de los recursos dedicados.

En la mayoría de los casos, los factores de estructura depositados en el AP son suficientes para una validación de estructura inicial. Sin embargo, cuando el acceso a las imágenes de difracción originales es necesario y no están disponibles públicamente, la única forma de obtener los datos es preguntar a los autores. Si una publicación está asociada con la declaración, entonces es posible usar la dirección de correo electrónico del autor correspondiente y / o pedirle a la revista que solicite datos primarios de los autores. Sin embargo, ponerse en contacto con los depositantes se vuelve complicado cuando una deposición no tiene una cita principal y, por lo tanto, no hay información de contacto del depositante disponible. Este obstáculo hace que la validación de entrada de PDB, o cualquier tarea que requiera comunicación con los autores originales, sea indebidamente desafiante, y una cantidad sustancial de nuestras solicitudes de datos de difracción no han recibido respuesta. La renuencia a proporcionar datos primarios no es exclusiva de la biología estructural. Recientemente se informó que un requisito de acceso a datos primarios resultó en una reducción dramática en los manuscritos aceptados (Miyakawa, 2020). Desde 2007, la deposición de factores de estructura ha sido obligatoria, sin embargo, las solicitudes de datos biomédicos o imágenes de difracción a veces se ignoran. Parece que un requisito similar, es decir. la deposición en una base de datos pública, si la hicieran todas las revistas de biología estructural, reduciría en gran medida el ruido de la información y mejoraría significativamente la bioreproducibilidad. A partir del 1 de febrero de 2021, 360 de las 930 deposiciones de SARS-CoV-2 tenían una cita principal incluida en la AP. El resto (incluidos 286 no PanDDA 2 estructuras) quedan "por publicar". 3 Una fracción significativa de las citas primarias publicadas hasta ahora fueron en revistas de alto impacto.

2.4. Anotaciones inconsistentes

Durante el paso de clasificación de proteínas, encontramos varios problemas con nomenclatura y anotaciones inconsistentes. Estos problemas pueden ilustrarse con el ejemplo de estructuras de cisteína proteasa (PLpro) de tipo papaína (Fig. 4). PLpro es una enzima esencial necesaria para la proteólisis del complejo replicasa y es un objetivo prometedor para los fármacos que inhiben la replicación del virus (B & # 225ez-Santos et al. , 2015). En todos los coronavirus conocidos, el dominio PLpro, un miembro de la familia PFAM08715, reside dentro de la región NSP3 (Lei et al. , 2018), aunque en diferentes ubicaciones. En SARS-CoV-2, el dominio PLpro abarca los residuos 1564 y # 82111882 de la multiproteína Orf1ab (746 y # 82111064 de NSP3), en los residuos de MERS-CoV 1484 y # 82111800 de Orf1ab (631 y # 8211947 de NSP3) y en los residuos de SARS-CoV 1541 y # 82111859 de Orf1ab. Debido a las dificultades para cristalizar PLpro de tipo salvaje, a menudo se usa una mutación Cys & # 8594Ser que inactiva la tríada catalítica para facilitar el crecimiento de cristales. Esta técnica se aplicó por primera vez para el virus SARS-CoV, produciendo la estructura del mutante C112S PLpro (entrada PDB 4m0w Chou et al. , 2014). En el virus SARS-CoV-2, la mutación correspondiente se realiza en la posición 111 de PLpro, y el PDB ahora contiene múltiples estructuras de este mutante C111S. De manera confusa, algunas estructuras describen incorrectamente que esta mutación se produce en la posición 112 de PLpro (por ejemplo, entradas PDB 7d6h y 7d7t J. Liu, Y. Wang & # 38 L. Pan, trabajo no publicado). El "Visor de características de proteínas" en la página web de PDB muestra la mutación en posiciones variables porque la secuencia está numerada desde el principio de la estructura modelada (Tabla & # 1601) en lugar de usar una secuencia de referencia fija. Esta inconsistencia al denotar el sitio de la mutación puede parecer un problema menor, pero crea el potencial de confusión en la interpretación de estructuras por parte de no cristalógrafos y / o herramientas automatizadas, especialmente cuando la estructura se publica sin un documento asociado. Afortunadamente, los usuarios cuidadosos del visor PDB pueden resolver la confusión mirando la posición absoluta de la mutación dentro de ORF1ab, lo que elimina la ambigüedad de la posición de la mutación en el archivo PDB.

tabla 1
Variabilidad en la anotación de la posición de la mutación en estructuras del mutante C111S PLpro


Figura 4
Ubicación del gen PLpro en el genoma del SARS-CoV-2. Los rectángulos rojo y verde indican las proteínas no estructurales (NSP). Los subdominios de tipo ubiquitina N - terminal, pulgar, dedos de zinc y palma son de color verde azulado, naranja, frambuesa y azul, respectivamente, en el modelo de dibujos animados de la entrada de PDB 6wx4. El residuo catalítico de Cys111 está marcado en rojo.

Las diferencias en la numeración de residuos entre varias estructuras PLpro son una fuente de frustración que no se limita a este proyecto y pueden complicar significativamente el análisis de estructuras y la minería de datos. Los números de residuos deben ajustarse a algún estándar, y el uso de una combinación de métodos de numeración dentro de una familia de proteínas complica innecesariamente las comparaciones estructurales. Este problema fue abordado recientemente por el PDBrenum servidor web, que proporciona estructuras que han sido renumeradas de acuerdo con sus secuencias UniProt (Faezov et al. , 2021). Sin embargo, sin la aceptación general de esta convención por parte de la AP, los archivos resultantes de este servidor podrían contribuir en última instancia a la confusión misma que pretende aliviar.

2.5. Inconsistencias dentro de las declaraciones de la AP

Durante nuestros intentos de generar informes automáticos y volver a procesar los datos de difracción, encontramos un problema importante con las deposiciones de PDB que es de naturaleza general y requiere una revisión, o al menos una inspección, del sistema de deposición / informe utilizado por el wwPDB. De acuerdo con la declaración de wwPDB, cualquier dato depositado usando la herramienta universal OneDep debe ser consistente e idéntico independientemente del sitio de PDB que se usó para la deposición. Sin embargo, no toda la información presentada en los sitios web de las tres organizaciones que recopilan y difunden información como parte de la wwPDB ( es decir. RCSB PDB, PDBj y PDBe) es idéntico. Por ejemplo, el & # 9001 I / σ ( I ) & # 9002 los valores informados para la deposición 6zh9 parecen ser diferentes en el sitio PDBe, como se ilustra en la Fig. S2 complementaria. La información de PDBe no se basa en la entrada mmcif, pero parece estar basada en los resultados de una phenix.xtriage análisis de los factores estructurales depositados.

3. Estudios de casos

A partir del 1 de febrero de 2021, el recurso covid19.bioreproducibility.org identificó problemas de calidad menores o moderados en aproximadamente 100 estructuras y problemas importantes en nueve estructuras. Uno de ellos, la entrada 7d1m del AP, se ha vuelto a depositar (Brzezinski et al. , 2021). Algunas de las estructuras en las que encontramos problemas de calidad (entradas de PDB 6w41 y 6w9c) también han sido identificadas por otros recursos de evaluación de estructuras (Croll et al. , 2020, 2021). Para ilustrar nuestro enfoque, presentamos dos estudios de caso que analizan el conjunto de estructuras de dos subdominios de NSP3: PLpro y el macrodominio.

3.1. Estudio de caso 1: análisis comparativo de estructuras PLpro del SARS-CoV-2

A partir del 1 de febrero de 2021, la AP ha liberado 25 estructuras depositadas de PLpro de SARS-CoV-2. Estas deposiciones representan la estructura de la proteasa aisladamente, en un complejo con ligandos de molécula pequeña (inhibidores candidatos) o en un complejo con otras proteínas, por ejemplo, una proteína similar a la ubiquitina.

Todas estas estructuras cristalinas fueron determinadas mediante difracción de rayos X en diferentes líneas de luz, por diez grupos de investigación, con reemplazo molecular (MR) utilizado para la solución de la estructura. El CSGID determinó la primera de estas estructuras, la entrada 6w9c del AP (depositada el 22 de marzo y publicada el 1 de abril de 2020). Usó MR basado en la estructura de PLpro del virus SARS-CoV previamente estudiado (entrada PDB 5y3q). La segunda estructura (entrada de PDB 6wrh) se publicó aproximadamente un mes después para el mutante C111S, y juntas estas dos estructuras se han utilizado como modelos de MR iniciales para 17 de las 23 estructuras de PLpro posteriores (algunas de las estructuras posteriores de los complejos de PLpro se utilizaron múltiples modelos). 13 estructuras de PLpro fueron determinadas por el CSGID y tienen el mismo primer autor, quien también identificó varios inhibidores de moléculas pequeñas (Osipiuk et al. , 2021). Las estructuras de PLpro en el PDB contienen siete inhibidores únicos unidos a la enzima (Fig. Complementaria S3).

El análisis de las estructuras depositadas de PLpro de SARS-CoV-2 muestra una amplia distribución de la calidad de los modelos. Una forma de evaluar la calidad es mediante el análisis del ADP (o B -factor) distribución (Rupp, 2009 Masmaliyeva & # 38 Murshudov, 2019) dentro de las estructuras y entre ellas (Fig. & # 1605). En términos generales, los valores de ADP más altos significan una menor precisión de las posiciones atómicas. Sin embargo, al comparar ADP entre estructuras, es importante tener en cuenta que ADP algo más altos no significa necesariamente una estructura menos precisa, en parte porque las distribuciones de ADP dependen de la implementación de restricción de ADP del refinamiento. En particular, es importante que cuando se utilice el refinamiento de traducción & # 8211libration & # 8211screw (TLS) en REFMAC que se depositan los valores del tensor de desplazamiento anisotrópico atómico completo, porque en el átomo solo se registra el residuo B El factor se enumera (https://www.wwpdb.org/deposition/refmac-user-notice). Los registros de anisotropía (o su restauración de los registros TLS) son necesarios para reconstruir el B factor. El análisis de los ADP en la Fig. 5 muestra un patrón muy similar entre los modelos de PLpro de SARS-CoV-2, en el que los bucles entre los principales elementos de la estructura secundaria tienen ADP más altos que el núcleo de la proteína. Algunas otras regiones de alto movimiento son comunes a múltiples estructuras, en particular el 'bucle de bloqueo 2' (Gly266 & # 8211Gly271) dentro del subdominio de la palma (Henderson et al. , 2020). Otras regiones flexibles se encuentran dentro del subdominio de dedos de zinc (Fig. 4).


Figura 5
Comparación de residuo B factores (& # 197 2) en todas las estructuras de rayos X conocidas de PLpro de SARS-CoV-2, identificadas por el código PDB a la izquierda. Un color verde indica valores por debajo del promedio para todos los átomos de todas las estructuras PLpro y el amarillo indica valores que están por encima. Residuos con B factor mayor que 80 & # 8197 & # 197 2 están marcados en rojo, y un marco rojo indica valores que son más de una desviación estándar más altos que el promedio. Un asterisco junto al código PDB indica que se utilizó TLS durante el refinamiento. La estructura secundaria se asigna por residuo mediante un código de una letra en la parte superior de la figura: C, E y H, que representan la bobina, la hebra y la hélice, respectivamente. El "Bucle de bloqueo 2" está marcado en violeta. La hoja de cálculo completa está disponible como datos complementarios.

Las regiones de alta flexibilidad también se pueden vislumbrar fácilmente a partir de un mapa de distancias entre estructuras (Fig. 6) como regiones con las mayores desviaciones de la estructura medoide (entrada PDB 7yvi). La estructura medoide fue seleccionada como el modelo con el r.m.s.d más pequeño. de todos los modelos PLpro completos (sin residuos). Es fácil identificar los residuos problemáticos del mapa de contactos (Fig. Complementaria S5). Este es un ejemplo de análisis que se puede realizar para un conjunto de estructuras similares. Ambos mapas se calcularon utilizando BioShell (Macnar et al. , 2020 ).


Figura 6
Un mapa que muestra las distancias entre átomos equivalentes de C & # 945 (numerados en la parte inferior) en un modelo PLpro dado (identificado por el código PDB y el ID de cadena a la derecha) y la estructura de referencia PDB entrada 7yvi seleccionada como modelo medoide (ver la texto para una explicación). Un color blanco indica residuos que faltan en un modelo determinado. El dendrograma de la izquierda muestra los resultados de la agrupación utilizando el método de Ward (Ward, 1963).

De todas las estructuras PLpro que analizamos, solo una tenía problemas de calidad significativos (ver más abajo), mientras que cuatro tenían problemas moderados. En comparación, 11 estructuras de la proteasa principal tenían correcciones moderadas, mientras que siete tenían errores significativos (Fig. & # 1607). La primera estructura de PLpro de SARS-CoV-2 depositada, la entrada de PDB 6w9c, se clasifica como con problemas de calidad moderados. Se determinó a una resolución de 2,7 & # 8197 & # 197, teniendo la mayoría de los residuos ADP muy altos. Se encontraron muchos residuos con una densidad de electrones extremadamente baja. Es importante tener en cuenta que estos problemas con la calidad de la estructura no son el resultado de un refinamiento deficiente, sino más bien de datos de baja calidad (completitud del 57,3%) causados ​​por daños por radiación. El refinamiento de la entrada de PDB 6w9c con restricciones adicionales de simetría no cristalográfica (NCS) para las tres copias independientes de la molécula en la unidad asimétrica corrigió varios valores atípicos de rotámeros, pero no pudo mejorar sustancialmente el modelo debido a la baja densidad de electrones.


Figura 7
Comparación de la resolución de la estructura de la proteína y un indicador general de la calidad de la estructura, PAG ( Q 1), que combina R gratis , RSRZ (espacio real normalizado R -factor) valores atípicos, valores atípicos de Ramachandran, valores atípicos de rotámeros y puntuación de choque en una escala de percentiles (Brzezinski et al. , 2020). La comparación involucró modelos de PLpro (cuadrados) y 3CLpro (círculos). Valores más altos de PAG ( Q 1) representan mejores modelos. Los colores indican la gravedad de los problemas detectados por el servidor https://codvid19.bioreproducibility.org. Una lección importante para todos los estudios de acoplamiento y / o computacionales es que la calidad de la estructura no depende únicamente de la resolución (consulte la Fig. S4 complementaria).

Como esta estructura fue el primer modelo depositado de la proteasa similar a la papaína del SARS-CoV-2, era comprensible que hubiera una prisa por depositar esta estructura para ponerla a disposición de la comunidad científica. En cuanto a las lecciones de esta pandemia, creemos que la deposición rápida pero imperfecta es una estrategia ganadora. Aunque la primera estructura era deficiente, todavía proporcionaba una buena idea sobre el pliegue de la proteína y los detalles del sitio activo, lo que confirma su similitud con el homólogo de SARS-CoV y contribuyó a la determinación de las estructuras de PLpro posteriores. Posteriormente, las estructuras de la misma proteína con mucha mejor calidad fueron liberadas por los mismos autores y por otros, y estas deberían ser utilizadas en la actualidad por cualquier persona que trabaje en este tema.

Se identificaron otras tres estructuras de PLpro que tenían problemas de calidad moderados: faltaban algunos residuos de aminoácidos, cadenas laterales o moléculas de agua, o con rotámeros incorrectos, moléculas de agua marcadas como UNK etc . El refinamiento pudo solucionar la mayoría de estos problemas. Una estructura (entrada 7d47 del PDB), que se originó a partir de un cristal maclado, se clasificó como con problemas de calidad significativos: las coordenadas no estaban en la ubicación estandarizada en la celda unitaria y faltaban varios residuos en la cadena. B . Aunque la densidad de electrones en el área de los residuos faltantes no era muy fuerte, fue posible rastrear los residuos de aminoácidos y agregarlos durante el re-refinamiento. Además, se utilizaron restricciones NCS durante el re-refinamiento y se agregaron varias moléculas de agua al modelo.

Si bien los cambios introducidos durante el re-refinamiento pueden parecer relativamente menores e intrascendentes, se debe tener en cuenta la posibilidad de que la calidad inferior de la estructura pueda afectar los estudios posteriores. Dirigirse a PLpro con inhibidores de moléculas pequeñas es una estrategia anti-COVID prometedora que ya ha sido explorada por varios estudios de acoplamiento (Rahman et al. , 2021 Hall-Swan et al. , 2021 Sedova et al. , 2020). Sin embargo, parece que estos estudios de acoplamiento no utilizaron los resultados de curación / re-refinamiento proporcionados por ninguno de los recursos de evaluación de la calidad para las estructuras del SARS-CoV-2. Algunos de los estudios de acoplamiento se basaron en estructuras para las que nuestro recurso identificó problemas de calidad moderados, como la entrada de PDB 6w9c. Esto ilustra una limitación significativa de los proyectos de evaluación, a saber, que las mejoras estructurales que no se informan al AP solo pueden tener un impacto limitado, si es que lo tienen, en la investigación posterior. No hay duda de que muchos de los modelos del banco de datos PDB-REDO son mejores que las deposiciones originales de PDB; sin embargo, las estructuras mejoradas se utilizan con mucha menos frecuencia que las del PDB. El análisis de las referencias bibliográficas muestra que el número de citas de PDB-REDO es más de dos órdenes de magnitud menor que el del AP.Por esta razón, cuando son necesarios cambios significativos, los autores de este artículo siempre siguen el camino hacia las deposiciones conjuntas, como se describe en la Sección 1. En la mayoría de los casos, recomendamos encarecidamente a los autores de las declaraciones originales que hacer uso de nuestras correcciones y actualizar los modelos en el PDB utilizando el mecanismo de control de versiones implementado recientemente , que permite a los depositantes actualizar sus entradas conservando el mismo código de acceso a la AP. Además, como casi todas las publicaciones están ahora disponibles en línea, sería beneficioso si la actualización de la deposición de AP o un enlace al nuevo código de AP (si la estructura se volvió a depositar debido a factores de estructura actualizados) también se pudiera agregar como un nota a la publicación original. Recomendamos tomar los modelos actualizados disponibles en nuestro sitio web como punto de partida o simplemente usar la lista de correcciones en el "Resumen de refinamiento" para cada estructura. Dado que estos modelos no siempre están completamente finalizados, los autores deben inspeccionar todas las correcciones, se deben ejecutar nuevos informes de validación de PDB y es posible que sea necesario abordar cualquier problema restante. El recurso proporciona un correo electrónico de contacto para preguntas sobre correcciones particulares.

Existe un problema importante creado por la presencia de estructuras subóptimas más antiguas en la AP. A veces, el mismo grupo informa de una estructura nueva y mejor, pero por diversas razones, la más antigua todavía se deja en el AP. Cuando se utilizan estructuras subóptimas en estudios de acoplamiento, el acoplamiento también es subóptimo o incluso puede ser claramente incorrecto. Sin embargo, esta observación lleva a una pregunta: ¿debería retirarse la estructura anterior del AP para reducir la "contaminación" de la base de datos, o debería permanecer allí como un registro histórico de un logro histórico y oportuno de los autores? Si se elige este último, debe haber una bandera (palabra clave) que advierta sobre el uso de tales deposiciones históricas para estudios posteriores, y redirigir a la deposición reemplazante. Quizás la interfaz de PDB pueda adoptar el enfoque de Amazon y mostrar el mensaje "Hay disponible una versión más nueva de esta estructura".

3.2. Estudio de caso 2: estructuras de resolución atómica del macrodominio SARS-CoV-2 NSP3

Un gran número de modelos estructurales del macrodominio SARS-CoV-2 NSP3 determinados a resolución atómica (1.2 & # 8197 & # 197 o superior) se han depositado durante el último año. Estos modelos fueron depositados por dos grupos diferentes (126 por J. S. Fraser y colaboradores, y 100 por F. von Delft y colaboradores). La gran mayoría de estas estructuras se anotan como declaraciones de grupo, aunque no todas están claramente identificadas como miembros de conjuntos de PanDDA. Sin embargo, algunas estructuras se depositaron individualmente y no en grupos (los ejemplos incluyen las entradas de PDB 7kqw, 7kqo, 7kr0 y 7kqp). Teniendo en cuenta que tales estructuras de resolución atómica se usan comúnmente para estudios de seguimiento en profundidad y pueden usarse para la creación de parámetros de restricción precisos para el refinamiento de estructuras de proteínas a menor resolución (Jaskolski et al. , 2007 Jaskolski, 2017), es fundamental que se refinen con especial cuidado y se anoten adecuadamente durante la deposición. Sin embargo, este no parece ser el caso aquí.

Una gran parte del problema se debe a la falta de una descripción clara de lo que se deposita exactamente para cada estructura en una deposición de grupo PanDDA. Considerando que un análisis detallado de la PanDDA El algoritmo está más allá del alcance de este artículo, señalamos que algunas estadísticas de tales deposiciones son considerablemente peores de lo que se esperaría para estructuras refinadas a una resolución tan alta. En particular, el R Los factores son en la mayoría de los casos altos, con R gratis en su mayoría por encima del 20%. Valores irrazonables de R unir (por ejemplo, 53% para la entrada 5s32 del AP) no son necesariamente el resultado de un error tipográfico durante la deposición, ya que R p.i.m. también es muy alto. Lo que más nos preocupaba, sin embargo, eran las discrepancias entre las coordenadas atómicas y los mapas de densidad electrónica calculados utilizando los coeficientes del mapa en formato mtz descargados del servidor RCSB de la PDB. En la Fig. 8 se muestran dos de estos ejemplos para los conjuntos de datos 5rtl y 5rsi. Mientras que la falta de una densidad de electrones convincente para el ligando modelado puede ser una característica del enfoque PanDDA, la presencia de una fuerte densidad de electrones para las cadenas laterales de proteínas adyacentes que no se corresponden con las coordenadas del modelo es bastante preocupante.


Figura 8
Dos ejemplos de estructuras PanDDA. Izquierda, depósito 5rtl derecha, depósito 5rsi. Los modelos se muestran en representación de palo con átomos de C en magenta, átomos de O en rojo y átomos de N en azul. Los mapas y modelos se descargan del servidor EDS, ya que son los que usaría un usuario habitual. Los mapas de densidad de electrones están contorneados a 1.0 & # 8197r.m.s.d. para 2 mF oDF C (azul) y & # 1773.0 & # 8197r.m.s.d. por mF oDF C (verde rojo). Los mapas muestran claramente que en ambas estructuras el residuo Phe156 está fuera de densidad. Si bien hay algo de densidad para el ligando en 5rtl (izquierda), la densidad no apoya al ligando en absoluto en 5rsi (derecha). Los mapas y modelos se pueden inspeccionar de forma interactiva en https://molstack.bioreproducibility.org/project/view/UpsJDYBUP96ULQ63VEUW/.

Otro problema potencial que pudimos identificar en las estructuras depositadas individualmente es un uso muy liberal de conformaciones múltiples en los modelos, con posiciones atómicas alternas a veces con tan solo 0,1 & # 8197 & # 197 de separación. Un ejemplo lo proporciona la entrada de PDB de estructura de ultra alta resolución 7kr0, que se modeló con un total de 1995 sitios atómicos no H en la parte de la proteína. Un modelo mucho más conservador que contenía solo 1405 sitios aumentó R gratis sólo mínimamente, sin repercusiones significativas en el mapa de densidad electrónica.

4. De los datos al conocimiento

Hay dos perspectivas sobre el valor de las contribuciones científicas para combatir la pandemia de COVID-19. Por un lado, los científicos han producido una avalancha de publicaciones y modelos de estructura macromolecular relacionados con COVID-19. Por otro lado, todos estos esfuerzos aún no han dado como resultado una cura definitiva para la enfermedad. Es posible que algunos de los artículos publicados contengan un plan para una cura, pero es muy difícil evaluar el contenido y la importancia de cada artículo entre los & # 8764100 & # 8197000 publicados.

En los últimos años han aparecido nuevas herramientas de "ayudante científico" que utilizan inteligencia artificial (IA) para ayudar a los humanos en la tarea de identificar y evaluar la literatura científica, con ejemplos como Scite.ai e Iris.ai. La búsqueda de Scite.ai para la palabra clave 'PLpro' identifica 194 publicaciones, muestra el contexto y permite el rastreo de citas. Dada la URL de una publicación, la plataforma Iris.ai construye un "mapa de exploración" que muestra los conceptos que aparecen en el documento. Sin embargo, las herramientas del "asistente científico" aún no están lo suficientemente maduras como para ayudar sustancialmente a encontrar la información más relevante que puede estar escondida detrás de las miles de páginas en docenas de revistas. Además, no hay conexión entre estas plataformas y varios recursos importantes, incluidos los datos de biología estructural en el PDB.

Creemos que una solución muy prometedora para la sobrecarga de información y la falta de recuperación de información efectiva es la creación de un sistema de información avanzado (AIS) (Zheng et al. , 2017) que sea capaz de recolectar los resultados básicos de todos los recursos y publicaciones relevantes. El AP debe ser la base de un AIS de biología estructural. Esto requeriría una mejora significativa de las deposiciones estructurales, no limitadas a las coordenadas del modelo, sino también enfatizando los metadatos precisos para cada deposición. El primer paso sería una mejor definición del estándar de deposición, por ejemplo, la elaboración de pautas sobre cómo describir áreas de los mapas que son tan débiles que no se pueden modelar de manera confiable cadenas laterales o incluso la cadena principal. Actualmente, cada grupo de investigación usa su propio estándar (como ocupación cero u omisión de átomos) y, a veces, el mismo grupo usa diferentes estándares dependiendo de qué investigador es responsable de un proyecto en particular.

La fiabilidad de los datos científicos es de suma importancia en muchos campos. La actual crisis biomédica debería motivar a los científicos y los organismos de gestión científica a prestar más atención a los datos. La experiencia con datos de más de 1000 ensayos clínicos registrados para COVID-19 dio lugar a la siguiente declaración contundente (Ewers et al. , 2021 ):

En estas circunstancias difíciles y rápidamente cambiantes, las buenas prácticas científicas, la reproducibilidad y la transparencia son principios esenciales que deben guiar los ensayos clínicos para informar adecuadamente la toma de decisiones médicas y mantener la confianza del público.

Para implementar estos principios rectores, las canalizaciones experimentales deben abarcar sistemas versátiles de gestión de información de laboratorio (LIMS) para recopilar metadatos completos que sean lo suficientemente confiables para producir las características clave de la sección de métodos de la publicación asociada o, en el caso de biología estructural, la encabezado de la deposición de AP. La transcripción asistida por máquina de los metadatos está lejos de ser viable en este momento, pero cuando esté disponible, tendrá que depender de metadatos completos y precisos. Bajo tal sistema, si la sección de métodos necesita ser editada, significará que los metadatos proporcionados para la deposición no son lo suficientemente buenos o que la rutina que produce la sección de métodos no es perfecta. Actualmente, obtener una descripción precisa de la preparación de la muestra para experimentos de rayos X y crio-EM a partir de una deposición de PDB es particularmente desafiante. Por ejemplo, las condiciones de cristalización incluidas en el archivo PDB a menudo difieren de la descripción de los métodos experimentales en la publicación asociada o carecen de información esencial. Repetir una cristalización, ya sea en un laboratorio diferente o incluso dentro del mismo laboratorio, a veces es una tarea difícil. La creación de un AIS requiere un cambio de actitud: la deposición de AP no puede tratarse como una molestia obligatoria que se requiere para la publicación, sino más bien como una contribución igualmente importante a la reproducibilidad y confiabilidad del registro científico permanente. Lograr ese cambio de actitud puede requerir cambios más amplios en la forma en que operan las instituciones científicas y los organismos de financiación. En particular, las decisiones sobre contratación, promoción y financiación deben considerar las contribuciones de los científicos a los recursos de datos. En otras palabras, el paradigma "publicar o perecer" debe actualizarse para "publicar buenos datos y artículos, o perecer". De lo contrario, el entorno pandémico puede crear una situación de "publicar y aún perecer".

La creación de un AIS requiere la colaboración a gran escala de personas con experiencia y antecedentes diversos: química, física, informática, inteligencia artificial, biología, medicina y políticas públicas. El establecimiento y el bienestar de un AIS debe ser responsabilidad conjunta de los científicos, las agencias de financiación y los responsables de la formulación de políticas.

5. Conclusiones

Como ha sucedido muchas veces en la historia de la humanidad, resultó una vez más que un virus, un agente infeccioso demasiado pequeño para ser observado con cualquier microscopio óptico, podría sacudir nuestra civilización avanzada arruinando nuestra economía e interrumpiendo nuestra vida diaria. El SARS-CoV-2 ha causado hasta ahora la muerte de más de dos millones de personas en todo el mundo y ha llevado a algunos sistemas de salud al borde del colapso, ya sea por el desbordamiento de pacientes con COVID-19 o, irónicamente, debido a la devastación financiera causada por la falta de pacientes para visitas al hospital y procedimientos médicos electivos debido a las restricciones de COVID-19. Después de un año, hay varias vacunas en producción en todo el mundo, pero la logística de distribución y administración de la vacuna está muy por detrás de las expectativas de las personas y las promesas de los gobiernos, aunque algunas jurisdicciones han podido aumentar drásticamente su eficiencia de vacunación en poco tiempo (Suplementario Fig. S6). Al mismo tiempo, utilizando una variedad de enfoques, algunos países han podido reducir significativamente la amenaza del virus mucho antes de la aprobación de cualquier vacuna. En nuestra opinión, el éxito de algunos de estos países, como Nueva Zelanda, Islandia, Finlandia y Taiwán, puede atribuirse a líderes conocedores de la ciencia y la tecnología que rápidamente aplicaron un pensamiento poco ortodoxo para combatir la pandemia. La respuesta científica a la pandemia de COVID-19 ha dado como resultado cantidades masivas de artículos, datos clínicos y de investigación y modelos estructurales, que ningún ser humano puede analizar por sí solo. En 2020, los científicos comenzaron a crear una gran cantidad de recursos web para ayudar a los investigadores a navegar a través de los datos relacionados con COVID-19. Sin embargo, han surgido tantos recursos que ya se ha creado recientemente un meta-recurso para estos recursos (Waman et al. , 2020 ).

La conversión de montañas de papeles y una plétora de estructuras en información útil es un desafío formidable incluso en el siglo XXI. Por ejemplo, los genomas bacterianos ahora se pueden secuenciar de forma rápida y relativamente barata, pero conocer la influencia de las proteínas individuales en el organismo secuenciado en la salud humana es mucho más desafiante, lento y costoso (McPherson, 2009). La transformación efectiva de información y datos en conocimiento es muy desafiante y requerirá un nuevo enfoque de recursos y bases de datos, por ejemplo, creando sistemas de información avanzados (AISs Zheng et al. , 2017 Zimmerman et al. , 2014 Cooper et al. , 2021). Un AIS tendrá invariablemente una base de datos en su núcleo, pero también tendrá un sofisticado sistema de conexiones para adquirir datos de fuentes dispares (recursos y bases de datos) para proporcionar una imagen lo más completa posible. Sin duda, la creación de un AIS requerirá la colaboración de muchos científicos expertos en sus respectivos campos, pero parece ser la única forma de preparar la ciencia biomédica para la próxima pandemia.

Dentro de la biología estructural, se deben superar muchos obstáculos antes de que se pueda crear un recurso AIS de este tipo, pero nuestras experiencias pueden brindar orientación a quienes emprendan tal esfuerzo. Las estructuras producidas por varios laboratorios deben tener un procedimiento de evaluación estándar para garantizar que sean precisas y se ajusten a los estándares aceptados. Esto se puede abordar en parte mediante la implementación del control de versiones por parte de la PDB, lo que permitirá que las estructuras se revisen cuando se consideren necesarias mejoras y puede facilitar una comparación más sencilla de las estructuras relacionadas. Es esencial que las discrepancias en los datos subyacentes se corrijan cuando se descubran. Esto es quizás más importante que hacer una revisión de una publicación, porque las coordenadas se utilizan a menudo para varios propósitos (modelos de RM, estudios de acoplamiento, minería de datos). etc. ) por personas que raramente estudian las publicaciones originales y es menos probable que busquen de forma rutinaria posibles correcciones a una publicación.

En 2002 & # 82112003, un virus SARS-CoV potencialmente mortal con una tasa de mortalidad & # 876410% infectó a miles de personas. En 2012, se identificó el coronavirus causante del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), con una tasa de mortalidad del 43%. Más de 13 & # 8197000 artículos científicos sobre coronavirus y las enfermedades relacionadas con SARS y MERS se han publicado en el período 2002 & # 82112019. Algunos de estos hallazgos sugirieron fuertemente la posibilidad de un resurgimiento futuro de brotes aún más mortales de virus similares al SARS, sin embargo, un llamado a estudios urgentes de estos virus (Chou et al. , 2014) pasó casi desapercibido. Los estudios avanzados de vacunas contra el virus SARS-CoV se interrumpieron debido a la falta de financiación (Chen et al. , 2014). En la historia de la humanidad, la pandemia de COVID-19 es relativamente leve en comparación con la peste bubónica (Peste Negra) que mató a cien veces más personas. Puede que no tengamos tanta suerte la próxima vez.

6. Abreviaturas

ADP, parámetro de desplazamiento atómico CSGID, Centro de Genómica Estructural de Enfermedades Infecciosas crio-EM, microscopía crioelectrónica IRRMC, Recurso Integrado para la Reproducibilidad en Cristalografía Macromolecular MCSG, Centro Medio Oeste de Genómica Estructural MERS, síndrome respiratorio de Oriente Medio MR, reemplazo molecular NCS no -simetría cristalográfica NYSGRC, Consorcio de Investigación de Genómica Estructural de Nueva York PanDDA, PDB de análisis de densidad de conjunto de datos, Protein Data Bank rmsd, desviación cuadrática media RCSB, Research Collaboratory for Structural Bioinformatics SARS, síndrome respiratorio agudo severo TLS, traducción & # 8211libration & # 8211 tornillo.

Información de soporte

Notas al pie

1 El PDB solo publicará un nuevo modelo que se basa en datos originales existentes (factores de estructura) cuando se presente junto con los depositantes originales, o cuando el nuevo modelo esté respaldado por una publicación revisada por pares. Siempre preferimos hacer una deposición actualizada junto con los depositantes originales.

2 Los grupos de deposición de PanDDA (análisis de densidad de conjuntos de datos panorámicos) están relacionados con análisis cristalográficos de conjuntos de datos múltiples para la identificación de la unión de ligandos y eventos estructurales (Pearce et al. , 2017 ).

3 La designación "por publicar" es algo engañosa, porque muchas estructuras de décadas de antigüedad todavía se enumeran como tales.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a Dominik Gront y Chloe Estrada por sus valiosos comentarios y su ayuda con la preparación del manuscrito. Uno de los autores (WM) señala que también ha estado involucrado en el desarrollo de software y herramientas de gestión de datos y minería de datos, algunas de las cuales han sido comercializadas por HKL Research y se mencionan en el documento. WM es cofundador de HKL Research y miembro de la junta. Los autores no tienen otras afiliaciones relevantes o participación financiera con ninguna organización o entidad con un interés financiero o conflicto financiero con el tema o los materiales discutidos en el manuscrito, aparte de los divulgados.

Información de financiación

Este trabajo fue apoyado por la subvención R01-GM132595 del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales. DB agradece el apoyo de la Agencia Nacional Polaca de Intercambio Académico (beca No. PPN / BEK / 2018/1/00058 / U / 00001) y el Centro Nacional de Ciencias de Polonia (beca No. 2020/01/0 / NZ1 / 00134). Este trabajo fue apoyado en parte por el Programa de Investigación Intramural de los NIH, Instituto Nacional del Cáncer, Centro de Investigación del Cáncer. BR reconoce la financiación parcial a través de la subvención P & # 16032821 de la FWF (Austrian Science Foundation). JMM fue apoyado por el Centro Nacional de Ciencias de Polonia (subvención No. 2018/29 / B / ST6 / 01989).

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Revisión de literatura

Un desafío inicial al que se enfrenta cualquier investigador al investigar los problemas éticos de AI + BD es que, debido a la popularidad del tema, hay que considerar una literatura vasta y de rápido crecimiento. Las cuestiones éticas de AI + BD están cubiertas por una serie de sedes académicas, incluidas algunas específicas como la Conferencia AAAI / ACM sobre IA, ética y sociedad (https://dl.acm.org/doi/proceedings/10.1145/ 3306618), iniciativa de políticas y muchos informes de investigación financiados con fondos públicos y privados (Whittlestone, Nyrup, Alexandrova, Dihal y amp Cave, 2019). Se han publicado intentos iniciales de proporcionar descripciones generales del área (Jobin, 2019 Mittelstadt, Allo, Taddeo, Wachter y amp Floridi, 2016), pero no existe una visión establecida sobre qué cuenta como una cuestión ética y por qué. En este documento, nuestro objetivo es proporcionar una visión general amplia de los problemas encontrados a través de los estudios de caso. Este artículo presenta lo que comúnmente se percibe como problemas éticos dentro de la literatura o preocupaciones que tienen impactos y repercusiones éticas. No aplicamos explícitamente un marco filosófico particular de la ética, pero aceptamos como cuestiones éticas aquellas cuestiones que encontramos en la literatura. Esta revisión se basa en la comprensión del estado actual de la literatura por parte de los autores del artículo. No es una revisión estructurada y no reclama una cobertura completa, pero comparte algunas ideas interesantes.

Para poder realizar el análisis de las cuestiones éticas en nuestros estudios de caso, buscamos categorizar las cuestiones éticas encontradas en la literatura. Hay potencialmente numerosas formas de hacerlo y nuestra sugerencia no pretende ser autoritaria. Nuestra sugerencia es ordenar las cuestiones éticas en términos de su horizonte temporal, es decir, la cantidad de tiempo que probablemente tomará poder abordarlas. El tiempo es una variable continua, pero sugerimos que es posible clasificar los problemas en tres grupos: corto, mediano y largo plazo (ver Fig. 1).

Horizonte temporal para abordar cuestiones éticas

Como sugerido por Baum (2017), es mejor reconocer que habrá problemas éticos y actividades de mitigación relacionadas que no pueden encajar exclusivamente en el corto, mediano o largo plazo.

Más que verlo como una clasificación autorizada, vemos esto como una heurística que refleja aspectos de la discusión actual. Una de las razones por las que esta categorización es útil es que el horizonte temporal de las cuestiones éticas es una variable potencialmente útil, y a menudo se acusa a las empresas de favorecer las ganancias a corto plazo sobre los beneficios a largo plazo. Del mismo modo, los problemas a corto plazo deben poder abordarse a nivel local para que funcionen las soluciones a corto plazo.

Problemas a corto plazo

Se trata de cuestiones para las que existe una suposición razonable de que pueden abordarse a corto plazo. No deseamos cuantificar qué cuenta exactamente como corto plazo, ya que cualquier definición que se presente será controvertida al analizar los límites y los períodos de transición. Por lo tanto, una mejor definición de corto plazo podría ser que se puede esperar que estos problemas se aborden con éxito en los sistemas técnicos que están actualmente en funcionamiento o en desarrollo. Muchos de los problemas que discutimos bajo el título de problemas a corto plazo están directamente relacionados con algunas de las tecnologías clave que impulsan el debate actual sobre la IA, en particular el aprendizaje automático y algunas de sus técnicas y enfoques habilitantes, como las redes neuronales y el aprendizaje por refuerzo.

Muchas de las ventajas prometidas por BD + AI implican el uso de datos personales, datos que pueden usarse para identificar a las personas. Esto incluye datos de salud, datos de clientes, datos ANPR (reconocimiento automático de matrículas), datos bancarios e incluso datos sobre la tierra, el ganado y las cosechas de los agricultores. Problemas que rodean intimidad y control de datos son ampliamente discutidas y reconocidas como preocupaciones éticas importantes que deben abordarse (Boyd & amp Crawford, 2012 Tene & amp Polonetsky, 2012, 2013 Mittelstadt, Allo, Taddeo, Wachter y amp Floridi, 2016 Jain, Gyanchandani y amp Khare, 2016 Mai, 2016 Macnish, 2018). La preocupación en torno a la privacidad se puede atribuir a una combinación de un nivel general de conciencia sobre los problemas de privacidad y el Reglamento General de Protección de Datos (GDPR) recientemente introducido. Estrechamente alineados con los problemas de privacidad están los relacionados con transparencia de procesos que tratan con datos, que a menudo se pueden clasificar como opacidad interna, externa y deliberada (Burrell, 2016 Lepri, Staiano, Sangokoya, Letouzé y Oliver, 2017 Mittelstadt, Allo, Taddeo, Wachter y Floridi, 2016).

los Directrices para una IA confiable La nota a pie de página 4 fue publicada en 2018 por el Grupo de expertos de alto nivel en inteligencia artificial (nota a pie de página 5 de AI HLEG) y aborda la necesidad de robustez técnica y seguridad, incluida la precisión, reproducibilidad y confiabilidad. Fiabilidad está además vinculado a los requisitos de diversidad, equidad e impacto social porque aborda la ausencia de prejuicios desde un punto de vista técnico. El concepto de confiabilidad, cuando se trata de BD + AI, se refiere a la capacidad de verificar la estabilidad o consistencia de un conjunto de resultados (Bush, 2012 Ferraggine, Doorn, & amp Rivera, 2009 Meeker y Hong, 2014).

Si una tecnología no es confiable, propensa a errores y no es apta para su propósito, pueden surgir problemas éticos adversos como resultado de las decisiones tomadas por la tecnología. La precisión de las recomendaciones hechas por BD + AI es una consecuencia directa del grado de confiabilidad de la tecnología (Barolli, Takizawa, Xhafa, & amp Enokido, 2019). Sesgo y discriminación en algoritmos pueden ser introducidos consciente o inconscientemente por aquellos que emplean BD + AI o debido a algoritmos que reflejan sesgos preexistentes (Baroccas y Selbst, 2016). Se han documentado ejemplos de sesgo que a menudo reflejan "un desequilibrio en las categorías socioeconómicas o de otra clase", es decir, un determinado grupo o grupos no se muestrean tanto como otros o en absoluto "(Panch et al., 2019). tienen el potencial de afectar los niveles de desigualdad y discriminación, y si los sesgos no se corrigen, estos sistemas pueden reproducir los patrones de discriminación existentes y heredar los prejuicios de los tomadores de decisiones anteriores (Barocas & amp Selbst, 2016, p. 674). Un ejemplo de prejuicios heredados está documentado en los Estados Unidos, donde los ciudadanos afroamericanos, la mayoría de las veces, han recibido sentencias de prisión más largas que los caucásicos por el mismo delito.

Problemas a mediano plazo

Los problemas a mediano plazo no están claramente vinculados a una tecnología en particular, pero generalmente surgen de la integración de técnicas de inteligencia artificial, incluido el aprendizaje automático, en sistemas y contextos socio-técnicos más amplios. Por lo tanto, están relacionados con la forma en que la vida en las sociedades modernas se ve afectada por las nuevas tecnologías. Estos pueden basarse en los problemas específicos enumerados anteriormente, pero tienen su principal impacto en el nivel social. El uso de BD + AI puede permitir que el comportamiento de las personas sea sometido a escrutinio y vigilancia, dando lugar a infracciones en privacidad, libertad, autonomía y autodeterminación (Wolf, 2015). También existe la posibilidad de que el mayor uso de métodos algorítmicos para la toma de decisiones sociales pueda crear un tipo de gobernanza tecnocrática (Couldry & amp Powell, 2014 Janssen & amp Kuk, 2016), lo que podría infringir los procesos de toma de decisiones de las personas (Kuriakose & amp Iyer, 2018). Por ejemplo, debido a los altos niveles de recuperación de datos públicos, BD + AI puede dañar las personas libertad de expresión, asociación y circulación, a través del miedo a la vigilancia y los efectos escalofriantes (Latonero, 2018).

Las corporaciones tienen la responsabilidad ante el usuario final de garantizar cumplimiento, responsabilidad y transparencia de su BD + AI (Mittelstadt, Allo, Taddeo, Wachter y Floridi, 2016). Sin embargo, cuando la fuente de un problema es difícil de rastrear, debido a problemas de opacidad, se vuelve un desafío identificar quién es responsable de las decisiones tomadas por BD + AI. Vale la pena señalar que una encuesta a gran escala en Australia en 2020 indicó que el 57,9% de los usuarios finales no confía en absoluto en que la mayoría de las empresas tomen las medidas adecuadas para proteger los datos de los usuarios. La importancia de comprender y emplear la responsabilidad es un tema abordado en muchos estudios (Chatfield et al., 2017 Fothergill et al., 2019 Jirotka et al., 2017 Pellé & amp Reber, 2015). La confianza y el control sobre BD + AI como un problema se reitera en un informe reciente de ICO que demuestra que la mayoría de los ciudadanos del Reino Unido no confían en las organizaciones con sus datos (ICO, 2017).

Justicia es una preocupación central en BD + AI (Johnson, 2014, 2018). Como punto de partida, la justicia consiste en dar a cada uno lo que le corresponde o tratar a las personas de manera equitativa (De George, p. 101). Una preocupación clave es que los beneficios serán cosechados por individuos y organizaciones poderosos, mientras que la carga recae predominantemente sobre los miembros más pobres de la sociedad (Taylor, 2017). BD + AI también puede reflejar la intencionalidad humana, desplegando patrones de poder y autoridad (Portmess & amp Tower, 2015, p. 1). El conocimiento que ofrece BD + AI suele estar en manos de unas pocas corporaciones poderosas (Wheeler, 2016). Los desequilibrios de poder aumentan porque las empresas y los gobiernos pueden implementar BD + AI para vigilancia, invasiones de privacidad y manipulación, a través de esfuerzos de marketing personalizados y estrategias de control social (Lepri, Staiano, Sangokoya, Letouzé y Oliver, 2017, p. 11). Desempeñan un papel en el ascenso de la datificación, especialmente cuando grupos específicos (como instituciones corporativas, académicas y estatales) tienen un mayor acceso sin restricciones a grandes conjuntos de datos (van Dijck, 2014, p. 203).

Discriminación, en el uso de BD + AI, puede ocurrir cuando las personas se perfilan según sus elecciones y comportamiento en línea, pero también su género, etnia y pertenencia a grupos específicos (Calders, Kamiran, & amp Pechenizkiy, 2009 Cohen et al., 2014 y Danna & amp Gandy, 2002). La toma de decisiones algorítmica basada en datos puede conducir a una discriminación que luego es adoptada por los tomadores de decisiones y los que están en el poder (Lepri, Staiano, Sangokoya, Letouzé y Oliver, 2017, p. 4). Los prejuicios y la discriminación pueden contribuir a desigualdad. Algunos grupos que ya están en desventaja pueden enfrentar peores desigualdades, especialmente si los que pertenecen a grupos históricamente marginados tienen menos acceso y representación (Barocas & amp Selbst, 2016, p. 685 Schradie, 2017). Los sesgos que aumentan la desigualdad se pueden reproducir en BD + AI, como el uso de vigilancia predictiva para apuntar a vecindarios de minorías mayoritariamente étnicas o grupos históricamente marginados (O'Neil, 2016).

BD + AI ofrece un gran potencial para aumentar las ganancias, reducir las cargas físicas del personal y emplear prácticas innovadoras de sostenibilidad (Badri, Boudreau-Trudel y amp Souissi, 2018). Ofrecen el potencial de generar mejoras en la innovación, la ciencia y el conocimiento, lo que permite a las organizaciones progresar, expandirse y beneficiarse económicamente de su desarrollo y aplicación (Crawford et al., 2014). BD + AI se anuncia como monumental para el crecimiento económico y el desarrollo de una amplia diversidad de industrias en todo el mundo (Einav & amp Levin, 2014). Los beneficios económicos acumulados por BD + AI pueden ser el factor más importante para su uso, pero BD + AI también tiene el potencial de causar daño económico a los ciudadanos y las empresas o crear otros problemas éticos adversos (Newman, 2013).

Sin embargo, algunos en la literatura ven el codesarrollo del empleo y la automatización como una perspectiva algo ingenua (Zuboff, 2015). Las empresas de BD + AI pueden beneficiarse de una economía de automatización `` post-laboral '', que puede tener un impacto negativo en el mercado laboral (Bossman, 2016), reemplazando hasta el 47% de todos los empleos de EE. UU. En los próximos 20 años (Frey & amp Osborne , 2017). Las profesiones con mayor riesgo de afectando el empleo correlacionado con tres de nuestros estudios de caso: agricultura, apoyo administrativo y el sector de seguros (Frey & amp Osborne, 2017).

Problemas a largo plazo

Los problemas a largo plazo son los relacionados con aspectos fundamentales de la naturaleza de la realidad, la sociedad o la humanidad. Por ejemplo, que la IA desarrollará capacidades que superan con creces a los seres humanos (Kurzweil, 2006). En este punto, a veces llamado el "singularidadLas máquinas alcanzan la inteligencia humana, se espera que sean capaces de mejorarse a sí mismas y, por lo tanto, superar la inteligencia humana y convertirse en superinteligente (Bostrom, 2016). Si esto sucediera, entonces podría tener consecuencias distópicas para la humanidad, como se describe a menudo en la ciencia ficción. Además, es lógico que los superinteligentes, o incluso simplemente las máquinas normalmente inteligentes, puedan adquirir un estatus moral.

Debe quedar claro que estas expectativas no son compartidas universalmente. Se refieren a lo que a menudo se denomina "inteligencia artificial general" (AGI), un conjunto de tecnologías que emulan las capacidades de razonamiento humano de manera más amplia. Nota al pie 6

Además, si podemos adquirir nuevas capacidades, p. Ej. mediante el uso de implantes técnicos para mejorar la naturaleza humana. El ser resultante podría llamarse transhumano, el siguiente paso de la evolución o el desarrollo humano. Nuevamente, es importante subrayar que se trata de una idea controvertida (Livingstone, 2015) pero que tiene cada vez más tracción en el discurso público y en los relatos de divulgación científica (Harari, 2017).

Elegimos esta distinción de tres grupos de cuestiones para comprender cómo se pueden contextualizar las estrategias de mitigación dentro de las organizaciones. Admitimos que esta es una lectura de la literatura y que muchas otras son posibles. En esta descripción de la literatura intentamos darle sentido al discurso actual para permitirnos comprender nuestros hallazgos empíricos que se introducen en las siguientes secciones.


Estudio de caso cuatro: esta es una tarea semanal

Estudio de caso cuatro En la hoja de trabajo del estudio de caso cuatro, la Dra. Daniela Yeung es una psicóloga de la salud que está realizando un estudio financiado por el gobierno federal sobre parejas en las que la pareja masculina ha estado en la cárcel por violencia de pareja íntima (IPV). El Dr. Yeung ha estado estudiando a 25 parejas durante un año, y una de las parejas es Aiden, que tiene 35 años y ha sido liberado de la cárcel luego de encarnarse por IPV contra su esposa, Maya. Aiden y Maya han visto al Dr. Yeung durante ocho sesiones y están comenzando a sentir el apoyo social del Dr. cuando comparten sus sentimientos. Durante estas sesiones, Aiden tiene un problema con la bebida, y durante los momentos en que bebe, tiende a desmayarse. Durante estos apagones, se sabe que llamó a su esposa y la amenazó. No ha habido informes de que Aiden haya cumplido con las amenazas a su esposa. El Dr. Yeung recibe un mensaje para Aiden informando que ahora él sabe lo que es y que ella no puede ayudarlo. Continúa diciendo que la botella es su salvadora, y terminará con un poco esta noche. El Dr. Yeung notó que durante el mensaje, el habla de Aiden es arrastrada. El Dr. Yeung intentó llamar tanto a Aiden como a su esposa Maya sin respuesta. Después de dos horas, el Dr. Yeung no ha tenido noticias ni de Aiden ni de Maya y está considerando llamar a la autoridad para hacer un chequeo de Aiden y su esposa. ¿Por qué es este un dilema ético? ¿Qué principios éticos de la APA ayudan a enmarcar la naturaleza del dilema? El dilema ético del Dr. Yeung aquí es que ella no es la terapeuta de Aiden y Maya y solo los está viendo para realizar una investigación sobre su relación debido a la violencia de la pareja íntima. Ella está obligada a no dañar a sus clientes, y esto requiere que se comunique con la policía. Si existe la creencia de que Aiden se va a hacer daño a sí mismo oa

esto, sin embargo, dependiendo del estado en el que resida, depende de a quién debe informarlo. En algunos estados, los psicólogos solo están obligados a informar de la situación a las fuerzas del orden y a nadie más. Algunos afirman que es aceptable informar a la persona que está siendo amenazada. En este caso, el Código Estándar 3.04a, Evitar daños, “Los psicólogos toman medidas razonables para evitar dañar a los participantes de la investigación y minimizar el daño donde es previsible e inevitable” (APA, 2017 p. 6 párr. 4). Si bien la Dra. Yeung es solo una psicóloga investigadora, no debería afectar su decisión ética de informar sobre la amenaza. Ella todavía es una psicóloga que todavía le hace un informe obligatorio. ¿Qué importancia tienen los estándares éticos de la APA 2.01a byc 2.04 3.04 3.06 4.01 4.02 y 10.10a en este caso? ¿Qué otras normas podrían aplicarse? Los estándares éticos 2.01a, b, cy 2.04 son relevantes para este caso debido a que la Dra. Yeung es psicóloga de la salud y está realizando una investigación sobre la violencia de pareja íntima, que es para lo que ha estudiado y capacitado. Según la APA, (2017) afirma que 3. “(a) Los psicólogos toman medidas razonables para evitar dañar a sus clientes / pacientes, estudiantes, supervisados, participantes de la investigación, clientes organizacionales y otras personas con las que trabajan, y para minimizar el daño donde sea necesario. es previsible e inevitable ”(pág. 6 párr. 4). El Código de Ética 4.01 y 4.02 también son relevantes para este caso, ya que la ley requiere que el Dr. Yeung mantenga la confidencialidad a menos que así lo requiera el deber de proteger la estatua. También está obligada a informar sobre los límites de su confidencialidad en lo que respecta al requisito de la ley. Según lo declarado por Fisher (2017) “Según el Estándar 4.02a, los psicólogos deben discutir con las personas y organizaciones con las que trabajan las obligaciones de informar y otros límites a la confidencialidad de la información que puedan anticiparse razonablemente” (p. 179). 10.10a también es relevante para este caso porque el Dr. Yeung puede terminar el servicio debido al daño potencial que le está causando a Aiden. Otros estándares éticos que son relevantes para este caso son 10.

y 10.02. 10.01 es otro consentimiento informado para la terapia y la importancia de asegurarse de que el cliente esté al tanto de toda la información válida. 10.02 es relevante debido al hecho de que el Dr. Yeung está trabajando con Aiden y su esposa Maya. Cuando se trabaja con parejas de acuerdo con 10.02, es importante que el psicólogo aclare quién es el cliente y la relación con los demás en la terapia. En este caso, 10..02a también sería relevante debido al hecho de que si algo le sucede a Maya, el Dr. Yeung muchos deben testificar contra Aiden.

¿Cuáles son las alternativas éticas del Dr. Yeung para resolver este dilema? ¿Qué alternativa refleja mejor el principio aspiracional y el estándar exigible del Código de Ética, así como los estándares legales y las obligaciones del Dr. Yeung con las partes interesadas?

La alternativa del Dr. Yeung para la resolución de este dilema es aplicar el Código Estándar 3.09 y 4.05. Podría buscar el consejo de alguien con más conocimientos para este tipo de situación. Al usar el código de ética 4.05, ella tiene el mandato de proporcionar información según lo establecido por la ley, que sería su obligación para con sus partes interesadas.

¿Qué pasos debe tomar la Dra. Yeung para implementar éticamente su decisión y monitorear sus efectos? Una de las cosas más importantes que puede hacer el Dr. Yeung es seguir el código de ética 3.04 que es no causar daño. Necesita asegurarse de que sus límites de confidencialidad de la investigación sean los que exige la ley. Si cree que uno de sus participantes se va a hacer daño a sí mismo oa otros, tiene el mandato de denunciarlo. En el caso de Aiden, ella podría derivarlo a consejería individual con alguien que esté más calificado para manejar el abuso de sustancias y los comportamientos violentos.


OBSERVACIONES FINALES

En las secciones anteriores, el comité ha esbozado lo que significa la salud de la población en términos de comprender no solo los riesgos de diversas exposiciones a las personas, sino también la importancia de incorporar conceptos relacionados con la distribución del riesgo en las poblaciones. Este capítulo ha esbozado una forma de comprender cómo las condiciones sociales, ambientales y biológicas moldean la salud de la población. Las intervenciones basadas en la población, como las políticas de control del tabaco, muestran que es posible implementar estrategias rentables que beneficien a la sociedad en su conjunto y mejoren la salud de muchos segmentos de la población. Las mejoras en la salud de la población deberán centrar la atención tanto en la mejora general de la salud de la nación como en la reducción de las disparidades en la salud, según lo recomendado por Gente sana 2010. Para lograr este objetivo, la nación deberá desarrollar estrategias innovadoras de intervención para un amplio conjunto de determinantes de la salud. Muchos de los determinantes de la salud forman parte del amplio contexto económico y social y, por lo tanto, están fuera del control directo de los administradores de las organizaciones de atención de la salud del sector público y privado. La acción sobre estas estrategias a nivel nacional requerirá una alineación de las políticas públicas en los sectores de agricultura, comercio, educación y tesorería del gobierno, entre otros, para promover la salud. Esto incluye proporcionar recursos para apoyar la investigación basada en la población necesaria para ampliar nuestra comprensión de la etiología social de la enfermedad y la discapacidad. Los esfuerzos para frenar el consumo de tabaco tienen una historia de 50 años desde la aparición del primer informe del cirujano general. Ahora hay un alto nivel de consenso y voluntad política para actuar. Los sistemas de salud pública eficaces deben ser vehículos para acelerar esos esfuerzos para salvar miles de vidas que de otro modo se perderían. El papel especial de la infraestructura de salud pública gubernamental es defender y educar a otros acerca de la evidencia para apoyar tales acciones políticas y asegurar que el sistema de salud pública & # x02014 la diversa gama de individuos y organizaciones que deben actuar juntos por la salud a nivel comunitario & # x02014 está comprometido y equipado para la implementación de un conjunto coordinado de estrategias para alcanzar los niveles más altos de salud para la nación. Los siguientes capítulos de este informe exploran el papel potencial de cada componente del sistema de salud pública en el logro de este objetivo.

La garantía es una de las tres funciones básicas de salud pública establecidas por el informe de la OIM de 1988 El futuro de la salud pública. El papel especial de la infraestructura de salud pública gubernamental en esta misión será el de administrador, facilitador y patrocinador en lugar de actor en cada situación, porque asegurar una nación saludable no se puede lograr a través de un solo plan de acción o mediante los esfuerzos de una sola. agencia gubernamental o sector de la economía. En cambio, requerirá un conjunto coordinado de estrategias que deben implementar todos los estadounidenses, como individuos, familias y miembros de la comunidad, empresas, trabajadores y ciudadanos. Con cada sector de la sociedad asumiendo una parte de la responsabilidad de mejorar la salud de la nación, se vuelve cada vez más posible lograr el verdadero potencial de la nación para una población con excelente salud y la menor cantidad de disparidades posibles.

Los capítulos que siguen analizan varios socios dentro de un sistema de salud pública redefinido que tiene como columna vertebral la infraestructura de salud pública gubernamental, pero que incluye los recursos, perspectivas y acciones de otras partes interesadas que son socios en el sistema de salud pública. Cada uno de estos socios puede aumentar la relevancia de sus contribuciones a la salud de la población al considerar los múltiples determinantes de la salud, especialmente aquellos que contribuyen a la desigualdad de oportunidades para la buena salud.


Ver el vídeo: Daños a la salud por alimentos contaminados (Agosto 2022).