Información

¿De qué aísla la mielina, exactamente?

¿De qué aísla la mielina, exactamente?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Soy consciente del modelo de conducción saltatoria, nodos de Ranvier y todo eso, y que la mielina permite que las señales eléctricas "salten". Lo que no me importa del todo es contra lo que aísla la vaina de mielina, por qué mejora la conducción a través del axón. Si la membrana celular ya es impermeable a los iones, ¿por qué una "membrana más gruesa" mejora la conducción de la señal? Hay casi infinitos memes en Internet sobre potenciales de acción a través de axones, aunque no he visto ninguna respuesta a esto. Algunos mencionan vagamente "menos fugas", pero ¿no es la membrana celular la que lo impide para empezar?


Mielinización, remielinización y esclerosis múltiple

00: 00: 12.10 Bienvenido a este seminario de iBiology, mi nombre es Mikael Simons.
00: 00: 16.11 Y hablaré sobre mielinización, remielinización y múltiples
00: 00: 20.23 esclerosis. Entonces este seminario se divide en dos partes, comenzaré
00: 00: 27.01 y brinde una descripción general sobre la esclerosis múltiple progresiva, la mielinización,
00: 00: 30.16 y remielinización. Y Christine Stadelmann se hará cargo
00: 00: 35.09 y hablar sobre la neuropatología de la esclerosis múltiple.
00: 00: 39.21 Entonces, solo para recordarle, la esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune
00: 00: 45.13 que conduce a un ataque inflamatorio probablemente contra la vaina de mielina
00: 00: 48.12 que resulta en lesiones inflamatorias multifocales que se pueden ver
00: 00: 53.12 aquí en la resonancia magnética por estos puntos blancos. Estas lesiones hiperintensas son entonces
00: 00: 57.20 resaltado en las imágenes neuropatológicas, y puede ver aquí
00: 01: 01.21 las tres señas de identidad de M.S. La primera es la inflamación, por lo que hay
00: 01: 07.06 infiltración de células B y células T, y en particular, macrófagos.
00: 01: 12.03 El segundo sello distintivo es la desmielinización, puedes ver mielina en azul
00: 01: 15.13 y la zona completamente desmielinizada en blanco. El tercer sello
00: 01: 21.09 es pérdida axonal, por lo que en la lesión también hay daño axonal parcial
00: 01: 27.20 o lesión. Aquí se muestra el curso clínico típico de la EM, por lo que normalmente
00: 01: 34.16 comienza como una enfermedad remitente recurrente, donde los pacientes desarrollan síntomas y luego
00: 01: 39.10 se recuperan de estas recaídas al menos parcialmente, y esto es
00: 01: 44.05 repetido una y otra vez. Hasta una o dos décadas más o menos,
00: 01: 50.12 cuando la enfermedad se convierte en EM secundaria progresiva.
00: 01: 56.02 Hay dos formas extremas de esto, una es EM remitente recurrente
00: 02: 01.01 sin progresión a EM secundaria progresiva, y el otro extremo es
00: 02: 08.01 EM primaria progresiva, donde no hay recaídas y los pacientes
00: 02: 12.15 comienza inmediatamente con la fase progresiva. Entonces, en esta fase progresiva,
00: 02: 16.15 los síntomas que desarrolla el paciente son irreversibles. Ahora mientras hay buenos
00: 02: 21.10 opciones de tratamiento para la EM remitente recurrente, el tratamiento para la esclerosis múltiple progresiva secundaria
00: 02: 25.15 La EM, o EM primaria progresiva, no es posible. Asi que, por lo tanto,
00: 02: 31.02 Es importante comprender cómo se desarrolla la EM progresiva.
00: 02: 35.19 Entonces, si observa la patología, las lesiones focales agudas disminuyen
00: 02: 40.16 gradualmente con el tiempo. Sin embargo, existe una segunda patología que
00: 02: 46.19 aumenta. Esta es la patología global o difusa. Y esto consiste en
00: 02: 51.00 neurodegeneración generalizada o inflamación difusa. Ahora una pregunta clave es
00: 02: 58.19 para comprender cómo la patología focal puede convertirse en una global
00: 03: 03.12 patología difusa. Entonces, no se sabe cómo sucede esto realmente.
00: 03: 08.16 Puedo presentar aquí algunas ideas de cómo se propaga la patología.
00: 03: 13.12 Entonces, la caja blanca aquí es el cerebro, y tienes cuatro
00: 03: 19.13 lesiones dentro de este cerebro. Ahora algunas de estas lesiones pueden resolverse
00: 03: 25.04 inflamación, puede desaparecer con el tiempo, mientras que en otras lesiones, la inflamación
00: 03: 30.23 puede persistir. Y esto puede servir como el núcleo donde las células inmunes pueden
00: 03: 34.09 entrar o infiltrarse en el cerebro. Además, las células inmunitarias del
00: 03: 38.17 la periferia puede entrar al cerebro desde los bordes de las meninges hasta el cerebro.
00: 03: 42.11 Así que al final tienes una inflamación focal que se convierte en
00: 03: 48.02 una inflamación difusa que puede tener diferentes componentes, uno que es el
00: 03: 52.04 células de la periferia que han entrado en el cerebro y la otra podría ser
00: 03: 56.20 la microglía, los macrófagos residentes del cerebro, que se han activado.
00: 04: 01.24 Ahora, no sólo es probable que se extienda la inflamación, sino también el daño tisular.
00: 04: 09.19 Entonces, en las manchas verdes nuevamente hay áreas donde se forman las lesiones.
00: 04: 13.20 Donde tienes una lesión tisular focal. Algunas de estas lesiones pueden recuperarse
00: 04: 19.03 remielinización, este es el proceso donde se encuentran las nuevas vainas de mielina
00: 04: 22.23 formado de nuevo. Sin embargo, en algunas de las lesiones el daño puede persistir.
00: 04: 27.09 Ahora, debido a que las células del cerebro están muy conectadas y dependen de cada
00: 04: 32.17 otro, el daño a la vaina de mielina puede conducir a axonal secundaria
00: 04: 37.09 daño, esto nuevamente podría afectar a otras neuronas y extenderse dentro del
00: 04: 41.03 cerebro. Entonces, al final tienes una lesión tisular focal que
00: 04: 46.10 se han vuelto más difusos y generalizados. Ahora el cerebro es
00: 04: 50.19 en riesgo de propagación de enfermedades porque las células están muy conectadas,
00: 04: 56.11 y las células dependen unas de otras. Entonces todos los dendrocitos dependen de
00: 05: 00.00 neuronas, y las neuronas dependen de los oligodendrocitos.
00: 05: 05.06 Ahora, si esto está realmente probado, no se sabe, esto es solo la hipótesis.
00: 05: 10.01 sobre cómo la enfermedad focal puede convertirse en una enfermedad global. Ahora es
00: 05: 17.01 ¿La remielinización falla en la EM? Ahora esto es un cerebro aquí, teñido de azul es mielina
00: 05: 22.03 vaina, y con flechas de luz ves placas crónicamente desmielinizadas
00: 05: 27.13 en blanco, por lo que la mayoría de las placas de hecho no están remielinizadas. Pero con
00: 05: 34.00 flechas rojas, ve dos placas donde la remielinización fue exitosa y
00: 05: 39.08 puede ver esta tinción azul claro que indica placas locales
00: 05: 45.06 donde ha tenido lugar la remielinización. Entonces, si cuantificas esto
00: 05: 48.21 sobre diferentes pacientes y cerebros, entonces el número es alrededor de eso
00: 05: 54.24 El 20% de las lesiones pueden recuperarse y remielinizarse, mientras que el 80% no lo logra
00: 06: 00.08 entonces. Entonces, de hecho, hay un fracaso de remielinización, al menos en gran parte.
00: 06: 05.04 Ahora, esta falla de remielinización podría contribuir a la propagación de
00: 06: 10.20 daño axonal. Así que empezaré ahora dándoles algunos antecedentes sobre
00: 06: 16.17 mielinización. Sobre los oligodendrocitos y sobre la vaina de mielina
00: 06: 21.01 función y estructura, el desarrollo de mielina, antes de discutir
00: 06: 24.23 cómo la mielina apoya a los axones. Y luego hablando de remielinización en la EM.
00: 06: 28.22 Este es el primer dibujo de un oligodendrocito por Hortega. Y tu puedes
00: 06: 35.15 vea en este dibujo el cuerpo de la célula y luego estos muchos, muchos diferentes
00: 06: 39.10 procesos finos. Entonces cada uno de estos finos procesos termina en un
00: 06: 42.19 vaina de mielina. Y alrededor de 50 o más vainas de mielina están formadas por una
00: 06: 49.00 oligodendrocitos en un cerebro humano. Entonces, el daño a una de estas células
00: 06: 53.12 por supuesto, grandes consecuencias, porque pierdes muchas mielinas diferentes
00: 06: 58.07 vainas en diferentes axones. Así es como se ve la mielina en un
00: 07: 03.08 Imagen de microscopía electrónica. Para que pueda ver en una sección transversal este
00: 07: 07.18 capas diferentes están muy estrechamente conectadas, casi no hay
00: 07: 11.15 citoplasma en el medio. Y solo en los bordes de los segmentos de mielina,
00: 07: 16.04 la mielina pierde esta estructura compuesta, se forman bucles paralelos y
00: 07: 21.13 ambos están fuertemente unidos a los axones. Estas áreas entre la mielina
00: 07: 26.03 los segmentos se denominan nodos de ranvier. Se muestran aquí, por lo que son
00: 07: 30.12 donde los canales de sodio están agrupados, donde los potenciales de acción están
00: 07: 33.21 generado. Y este potencial de acción salta de un nodo a otro.
00: 07: 38.08 Y esta es la base de la conducción nerviosa saltatoria, que acelera
00: 07: 41.20 transmisión nerviosa por un factor de 100, en comparación con amielínica
00: 07: 46.14 axones. También ahorra energía porque la neurona no necesita
00: 07: 53.12 hacen el potencial de acción, solo en los nodos de Ranvier.
00: 07: 58.02 Una segunda función importante de la mielina ha sido establecida por
00: 08: 03.20 Klaus Nave y Jeff Rothstein son el soporte metabólico de los axones.
00: 08: 07.06 Entonces, el oligodendrocito produce productos glucolíticos como el lactato
00: 08: 11.23 y piruvato, y estos productos pueden luego difundirse a través del
00: 08: 15.20 oligodendrocitos, a través de la vaina de mielina, hacia el axón.
00: 08: 18.21 Entonces, decir que los oligodendrocitos alimentan los axones con productos energéticos.
00: 08: 24.06 Otra función importante es la modulación de las redes neuronales por la mielina.
00: 08: 31.04 Así que hay evidencia de que algunas tareas que se han aprendido se asocian con
00: 08: 36.21 formando una nueva vaina de mielina. Por ejemplo, mostrado por estudios de resonancia magnética, tocar el piano
00: 08: 42.09 puede conducir a cambios en la sustancia blanca y posiblemente correlacionar
00: 08: 47.16 con vaina de mielina. Entonces la mielina también es importante para cambiar el comportamiento
00: 08: 53.01 al funcionamiento de las redes neuronales. Ahora hablaré sobre cómo se forma la mielina.
00: 09: 00.21 Empezaré con un desarrollo normal antes de ir a la EM. Entonces ves aquí
00: 09: 05.06 en estas imágenes, el azul es la mancha de mielina y puedes ver cómo comienza en un área
00: 09: 11.22 y luego se propaga dentro del cerebro. Así que la fase más intensa de
00: 09: 15.17 producir mielina es en el primer año del ser humano, y luego continúa por
00: 09: 19.20 varios años más hasta que grandes áreas del cerebro se hayan llenado de mielina. Más tarde
00: 09: 24.19 etapas sería la parte frontal, que es la corteza frontal, cuanto más
00: 09: 27.24 áreas complejas son mielinizadas lo último. Entonces la mielinización es un paso múltiple
00: 09: 34.11 proceso, y lo dividiré en cuatro partes diferentes. Entonces la primera parte es la
00: 09: 40.11 especificación de células precursoras de oligodendrocitos. Esto ahora es una médula espinal
00: 09: 44.20 sección transversal de un mouse, y las áreas azules son las áreas donde se encuentran las OPC
00: 09: 50.14 nacidos, se especifican. Y se distribuyen dentro de la médula espinal y el área roja es
00: 09: 57.03 la segunda ola de OPC que se forman en un área más dorsal.
00: 10: 01.24 Eso también se distribuye dentro del área espinal. El mismo principio es válido para el cerebro,
00: 10: 07.04 donde tiene diferentes centros donde se especifican las OPC y
00: 10: 10.17 distribuidos dentro del cerebro. Así es como se ve en el cerebro
00: 10: 18.07 entonces en blanco tienes las OPC, nacen en estas zonas cerca
00: 10: 22.13 a los ventrículos. Y estas células luego migran al cerebro,
00: 10: 27.12 proliferan y se asientan en la distancia uniformemente espaciada
00: 10: 33.22 el uno al otro. Al final hay una densa red de OPC que son
00: 10: 38.02 mantenido hasta la edad adulta. Ahora la tercera fase es la diferenciación de algunos de estos
00: 10: 45.01 células precursoras. Esto ocurre en diferentes pasos, por lo que primero tiene el
00: 10: 48.18 célula precursora, luego la célula pre-mielinizante que todavía tenemos dificultad
00: 10: 52.09 para reconocer, pero luego un oligodendrocito mielinizante maduro. Y hay muchos
00: 10: 57.11 factores que pueden regular este proceso de diferenciación. No entraré en detalles,
00: 11: 01.18 solo menciono que son factores intrínsecos y extrínsecos. Entonces el intrínseco
00: 11: 05.06 factores son factores de transcripción que deben activarse en un
00: 11: 10.11, y los factores extrínsecos provienen del medio ambiente, de otros
00: 11: 15.14 celdas. Por ejemplo, la señalización Wnt debe estar apagada o eléctrica
00: 11: 20.03 La actividad de los axones promueve el proceso de diferenciación. El último
00: 11: 26.03 proceso es la generación de la vaina de mielina. Entonces cuando las celdas
00: 11: 30.03 se han diferenciado, envían el proceso. Y este proceso
00: 11: 33.15 tiene que reconocer ahora los axones para ser mielinizados, el reconocimiento
00: 11: 37.09 moléculas de proceso no se han identificado hasta ahora. Una vez que su
00: 11: 42.00 se establece el apego de reconocimiento, luego esta membrana
00: 11: 46.11 se mueve alrededor del axón de una manera particular. Cómo se mueve, lo haré
00: 11: 51.05 mostrar en este video. Entonces en verde tienes el axón, a la izquierda
00:11: 56.02 En la esquina tienes un oligodendrocito que enviará el proceso.
00: 12: 00.03 Y ves cómo este proceso ahora se adhiere al axón y envuelve
00: 12: 05.17 a su alrededor y luego, al mismo tiempo, hay una extensión a través de las capas
00: 12: 10.19 adentro. Entonces, la capa interna es la que realmente se mueve
00: 12: 13.17 el axón. Ahora en la lesión de esclerosis múltiple, estos diferentes pasos
00: 12: 19.10 se recapitulan, o algunos de estos pasos. Entonces ves en lesión aguda
00:12: 24.08 aquí, la mielina ha sido eliminada, ahora solo se ven los axones en verde.
00:12: 28.04 Y las células precursoras de oligodendrocitos ahora se reclutan en el
00: 12: 33.06 lesión, que indica exactamente como durante el desarrollo, no es completamente
00: 12: 37.20 conocido. Pero probablemente también señales de microglía y macrófagos.
00: 12: 41.21 contribuirá. Una vez que se han asentado en la lesión, el segundo paso es la
00: 12: 49.00 diferenciación de estas células. Entonces ahora se volverán más complejos
00: 12: 52.02 y enviar diferentes procesos que se unirán a los axones
00: 12: 55.21 y envuelva la membrana alrededor del axón. Ahora no todas las lesiones
00: 13: 02.04 tienen éxito en remielinizar. Y de hecho, solo la minoría.
00: 13: 06.22 La mayoría de las lesiones se ven así. Donde tiene la lesión, se ha eliminado la mielina,
00: 13: 11.10 tiene algunas células precursoras de oligodendrocitos en los alrededores de la
00: 13: 15.13 lesión, no han entrado en la lesión, en su lugar tienes
00: 13: 19.00 ahora astrocitos que han formado una cicatriz. También hay extracelular
00: 13: 23.09 componentes de la matriz que se han depositado dentro de la lesión.
00: 13: 27.15 Ahora sería importante dentro de los pacientes individuales ver qué
00: 13: 33.17 las lesiones pueden remielinizar y qué lesiones permanecen como crónicas
00: 13: 38.15 lesiones que no pueden remielinizar. Entonces la resonancia magnética sería lo ideal
00: 13: 44.09 mediciones, pero desafortunadamente, no hay una secuencia específica donde podamos
00:13: 48.04 reconocen la mielina. Pero se han logrado avances con 7 estudios de resonancia magnética Tesla.
00: 13: 53.01 Y les mostraré un estudio realizado por Daniel Reich, donde ellos
00:13: 58.13 observó a diferentes pacientes y observó estas lesiones durante más de
00: 14: 03.08 un año. Y miró la evolución de las lesiones. Por simplicidad,
00:14: 06.10 Les mostraré dibujos animados de esto y no las resonancias magnéticas reales.
00: 14: 10.23 Entonces, la fila superior, que ve en rojo, son las células inmunes que
00: 14: 15.12 se han formado en esta lesión aguda. Ahora algunas de estas células inmunes
00: 14: 20.06 se resolverá y habrá un borde que se puede ver en las resonancias magnéticas,
00: 14: 24.23 un borde paramagnético de células inmunes en los bordes. Ahora si este borde
00: 14: 29.19 persiste y se correlaciona con una mala recuperación, por lo que sin remielinización.
00:14: 35.07 Así que esto se mostró en una autopsia donde una de estas lesiones fue
00: 14: 41.14 básicamente analizado. Y puedes ver en azul la mancha de mielina de nuevo,
00: 14: 45.09 y se puede ver la lesión completamente desmielinizada, y en los bordes
00: 14: 49.05 es este borde inflamatorio. Y si te enfocas en estas células, ves macrófagos
00: 14: 53.21 cargado de hierro. Así que esto es un indicio de una mala recuperación de un
00: 15: 00.06 lesión. No todas las lesiones se desarrollan así, por lo que también hubo lesiones que fueron
00: 15: 06.00 capaz de recuperarse mediante criterios de resonancia magnética. Nuevamente, el rojo es la inflamación, y ves esto
00: 15: 12.11 anillo paramagnético, pero ahora este anillo no persiste. El transitorio
00: 15: 18.16 anillo. Y esto se correlaciona con una mejor recuperación. Si ahora traza estos diferentes
00: 15: 25.22 tipos de lesiones para diferentes pacientes, entonces surge un patrón interesante.
00: 15: 30.15 Así que los pacientes jóvenes, o aquellos con un borde paramagnético transitorio,
00: 15: 35.00 así que tenga una buena recuperación, y los pacientes mayores son los que tienen
00: 15: 39.21 mala recuperación. Ahora bien, ¿por qué falla la remielinización en la EM?
00: 15: 48.05 Entonces una hipótesis en el campo es que hay un bloque de diferenciación
00: 15: 51.21 en la lesión. Entonces, los OPC se reclutan de alguna manera en los bordes de la lesión,
00: 15: 55.15 pero faltan señales que instruyan a las células a diferenciarse
00: 16: 02.04 en oligodendrocitos mielinizantes. Así que se han hecho esfuerzos para
00: 16: 06.13 identificar compuestos que pueden promover la diferenciación de células T y diferentes
00: 16: 12.03 se han realizado pantallas de alto rendimiento, y algunas de estas
00: 16: 15.21 medicamentos están entrando ahora en los primeros ensayos clínicos. Con la esperanza, por supuesto, de que
00:16: 20.22 tendremos algunas terapias de remielinización en el futuro.
00: 16: 25.00 Entonces, ¿por qué es importante la remielinización? Mencioné que remielinización
00: 16: 31.00 es probablemente importante para preservar el axón a largo plazo.
00: 16: 35.07 Entonces la estructura del axón, pero también para proporcionar el axón
00: 16: 39.01 con metabolitos para estructura y soporte. No solo perdida de
00:16: 44.24 la mielina podría ser un problema, pero también la disfunción de la mielina. Así que aquí tienes un
00: 16: 49.03 vaina mielinizada, y si te enfocas en esta vaina de mielina, hay
00: 16: 53.00 áreas donde hay algo de citoplasma. Y estas áreas citoplasmáticas son
00: 16: 56.12 importante para el metabolismo de la vaina de mielina y también para obtener
00: 17: 00.12 metabolitos a través de la vaina de mielina al axón probablemente. Y nosotros
00: 17: 04.19 saber que esta función del canal citoplásmico está asociada con
00: 17: 09.04 degeneración del axón de inicio tardío. Si esto ocurre en la EM se desconoce, pero
00: 17: 14.10 esta es una segunda posibilidad de que la disfunción de la mielina también puede conducir
00: 17: 18.07 al daño axonal. Al final quiero resumir los puntos principales,
00: 17: 22.21 así que en la EM, EM progresiva, hay una patología focal que ha sido
00:17: 27.23 se extendió a una patología más global. Sabemos que remielinización
00: 17: 33.04 es insuficiente en la EM, por lo que la mayoría de las lesiones no están remielinizadas.
00: 17: 38.01 La remielinización es un proceso que recapitula muchos de los pasos
00: 17: 42.15 que ocurren en el desarrollo, y la remielinización es importante
00:17: 47.05 probablemente para preservar la supervivencia a largo plazo de los axones.
00:17: 52.17 Y terminaré aquí, muchas gracias por su atención.


Definición de la vaina de mielina

La vaina de mielina es una manga que está compuesta de lípidos y proteínas (una membrana plasmática) que se envuelve alrededor de fibras llamadas axones. Ubicada dentro del sistema nervioso central, que es responsable de transportar mensajes eléctricos hacia y desde su cerebro y otras partes de su cuerpo, la función de la vaina de mielina es proteger estas fibras y mejorar su desempeño.

¿Qué es un axón?

Los axones transportan señales nerviosas a glándulas, músculos y otras células nerviosas desde su cuerpo neuronal principal. Pueden variar drásticamente en longitud (de 1 milímetro a 1 metro), y cuando se agrupan, establecen una red de nervios que crean una vía para que varios impulsos nerviosos eléctricos viajen alrededor de su cuerpo.

Es por eso que la vaina de mielina funciona para aislarlos y protegerlos, por lo que la transmisión de impulsos eléctricos se mejora en todo el cuerpo. Esencialmente, actúa como la cubierta aislante que encontrará alrededor de los cables eléctricos de su hogar.

Al igual que estos cables eléctricos, si la mielina se daña, las transmisiones se ralentizan, un proceso que se observa en una serie de afecciones neurológicas, como la EM.


Descripción general del sistema nervioso

El sistema nervioso tiene dos partes distintas: el sistema nervioso central (el cerebro y la médula espinal) y el sistema nervioso periférico (los nervios fuera del cerebro y la médula espinal).

La unidad básica del sistema nervioso es la célula nerviosa (neurona). Las células nerviosas constan de un cuerpo celular grande y dos tipos de fibras nerviosas:

Axón: Una fibra nerviosa larga y delgada que se proyecta desde una célula nerviosa y puede enviar mensajes como impulsos eléctricos a otras células nerviosas y músculos.

Dendritas: Ramas de células nerviosas que reciben impulsos eléctricos.

Normalmente, los nervios transmiten impulsos eléctricamente en una dirección: desde el axón emisor de impulsos de una célula nerviosa (también llamado neurona) hasta las dendritas receptoras de impulsos de la siguiente célula nerviosa. En los puntos de contacto entre las células nerviosas (sinapsis), el axón secreta pequeñas cantidades de mensajeros químicos (neurotransmisores). Los neurotransmisores activan los receptores en las próximas dendritas de las células nerviosas para producir una nueva corriente eléctrica. Los diferentes tipos de nervios utilizan diferentes neurotransmisores para transmitir impulsos a través de las sinapsis. Algunos de los impulsos estimulan la siguiente célula nerviosa, mientras que otros la inhiben.

El cerebro y la médula espinal también contienen células de apoyo llamadas células gliales. Estas células son diferentes de las células nerviosas y no producen impulsos eléctricos. Hay varios tipos, incluidos los siguientes:

Astrocitos: Estas células proporcionan nutrientes a las células nerviosas y controlan la composición química de los fluidos alrededor de las células nerviosas, lo que les permite prosperar. Pueden regular los neurotransmisores y el entorno químico externo alrededor de las células nerviosas para influir en la frecuencia con la que las células nerviosas envían impulsos y, por lo tanto, regular la actividad de los grupos de células nerviosas.

Células ependimarias: Estas células se forman a lo largo de áreas abiertas en el cerebro y la médula espinal para crear y liberar líquido cefalorraquídeo, que baña las células del sistema nervioso.

Células progenitoras de la glía: Estas células pueden producir nuevos astrocitos y oligodendrocitos para reemplazar los destruidos por lesiones o trastornos. Las células progenitoras de la glía están presentes en todo el cerebro de los adultos.

Microglía: Estas células ayudan a proteger el cerebro contra lesiones y ayudan a eliminar los desechos de las células muertas. Estas células pueden moverse por el sistema nervioso y multiplicarse para proteger el cerebro durante una lesión.

Oligodendrocitos: Estas células forman una capa alrededor de los axones de las células nerviosas y producen una membrana especializada llamada mielina, una sustancia grasa que aísla los axones nerviosos y acelera la conducción de impulsos a lo largo de las fibras nerviosas.

Células de Schwann también son células gliales. Sin embargo, estas células se encuentran en el sistema nervioso periférico y no en el cerebro y la médula espinal. Estas células son similares a los oligodendrocitos y producen mielina para aislar los axones del sistema nervioso periférico.

El cerebro y la médula espinal constan de gris y materia blanca.

materia gris consta de cuerpos de células nerviosas, dendritas y axones, células gliales y capilares (los vasos sanguíneos más pequeños del cuerpo).

materia blanca contiene relativamente muy pocas neuronas y se compone principalmente de axones que están envueltos con muchas capas de mielina y de los oligodendrocitos que producen la mielina. La mielina es lo que hace que la materia blanca sea blanca. (La capa de mielina alrededor del axón acelera la conducción de los impulsos nerviosos; consulte Nervios).

Las células nerviosas aumentan o disminuyen habitualmente la cantidad de conexiones que tienen con otras células nerviosas. Este proceso puede explicar en parte cómo las personas aprenden, se adaptan y forman recuerdos. Pero el cerebro y la médula espinal rara vez producen nuevas células nerviosas. Una excepción es el hipocampo, un área del cerebro involucrada en la formación de la memoria.

El sistema nervioso es un sistema de comunicación extraordinariamente complejo que puede enviar y recibir cantidades voluminosas de información simultáneamente. Sin embargo, el sistema es vulnerable a enfermedades y lesiones, como en los siguientes ejemplos:

Los oligodendrocitos pueden inflamarse y perderse, causando esclerosis múltiple.

Las bacterias o los virus pueden infectar el cerebro o la médula espinal y causar encefalitis o meningitis.

Un bloqueo en el suministro de sangre al cerebro puede causar un derrame cerebral.

Las lesiones o los tumores pueden causar daño estructural al cerebro o la médula espinal.


La mielina aprovecha las transiciones de fase para impulsar su ensamblaje

Mielinización. Crédito: www.anatomybox.com

La capacidad de construir vainas complejas de mielina alrededor de los axones es una de las mayores invenciones de los vertebrados desde la mandíbula articulada.

Según una teoría, a medida que los placodermos (el primer pez con mandíbulas articuladas) comenzaron a evolucionar hacia criaturas de tamaño formidable, no se recurrió a la estrategia habitual para aumentar la velocidad de los impulsos nerviosos, es decir, utilizar axones más gordos. En cambio, las demandas de velocidad en las vías críticas, como su sistema oculomotor ahora 10 veces más largo, se cumplieron desarrollando estructuras de mielina elaboradas que envuelven los axones para aislarlos. Pero, ¿cómo se forman estas estructuras cristalinas compactas y de dónde deriva la energía para hacerlo? Algunas de las primeras pistas para responder a estas preguntas provienen de investigadores de Göttingen, Alemania, que han propuesto que el ensamblaje de la membrana de mielina está impulsado por una transición de fase de la proteína básica de mielina (MBP) en una red de proteínas cohesivas. Su último trabajo, recién publicado en Biología PLoS, sugiere que a medida que las membranas de mielina se cierran, las proteínas distintas de la MBP se extruyen mediante interacciones hidrófobas específicas similares a las estructuras de láminas beta observadas en el ensamblaje amiloide.

La mielina contiene aproximadamente un 80% de lípidos en peso seco y la MBP constituye gran parte de la masa restante. Los investigadores rastrearon la difusión de MBP marcada ópticamente en células mielinizantes cultivadas, para investigar su ensamblaje. Más allá de una concentración crítica, se encontró que la MBP se polimeriza rápidamente en una red que actúa para exprimir la mayoría de las otras proteínas. La formación de estos grandes complejos oligoméricos actúa luego para unir las superficies opuestas de la membrana citoplasmática. Los investigadores encontraron que esta transición era reversible con manipulaciones del pH.

Los investigadores también pudieron demostrar que la capacidad inherente para inducir transiciones de fase dependía de interacciones hidrofóbicas mediadas por residuos de fenilalanina en posiciones específicas de aminoácidos en MBP. La conversión de estos residuos en serinas mediante manipulaciones genéticas abolió las transiciones de una manera similar a la observada en el ensamblaje de la hoja beta amiloide.

Este tipo de estudios son una desviación refrescante de los estudios más típicos del tipo "quién ata a quién", que continúan dominando gran parte de la biología celular. Los autores señalan que, si bien ahora existe una gran cantidad de conocimiento sobre la interacción molecular específica dentro de los complejos macromoleculares, las reglas que impulsan la segregación en colectivos aún no se han definido. Recientemente se han observado tipos de transiciones de fase similares a las descritas aquí para otras proteínas solubles dentro del citosol. Por ejemplo, se han encontrado estos tipos de transiciones para dominios de repetición de FG cohesivos en complejos de poros nucleares, biogénesis de gránulos P de la línea germinal y en el ensamblaje de otros complejos de señalización del citocortex.

Descartar la complejidad de la mielinización como mera aceleración de la conducción a través del aislamiento y la disminución de la capacitancia es ignorar pistas importantes sobre cómo está organizado el cerebro y cómo progresa a través de cambios estructurales. Los neurocientíficos generalmente se detienen un poco para inspeccionar algunos de los incidentes geométricos más básicos de la mielinización, como por ejemplo, la dirección de la envoltura de mielina. Al descender por un axón, ¿los segmentos sucesivos de mielina tienden a envolverse en la misma dirección? Si lo hacen, ¿es descabellado sugerir que un factor que contribuye al proceso actualmente inexplicable de envoltura de mielina (que parece progresar en la envoltura más interna), sería postular que los axones podrían ejercer un torque minúsculo, tal vez mediado por el citoesqueleto y la membrana? -agregados mientras disparan?

¿Prefieren todos los "brazos" de un oligodendrocito determinado envolver en la misma orientación? La libertad artística sobre esta cuestión aún no ha sido confirmada por estudios científicos. Cuando los procesos de mielinización se extienden por primera vez, son impulsados ​​por el citoesqueleto. En el cuerpo celular, sabemos que existen polaridades preferidas, tal vez instruidas en el centro, y que son críticas para organizar la estructura de la célula. ¿En qué punto, si es que hay alguno, estas influencias direccionales se vuelven isotrópicas y, por implicación, qué poder o sesgos sobre la estructura del axón en la materia blanca podrían poseer los oligodendrocitos?

Desde un punto de vista evolutivo, queda mucho por descubrir sobre los orígenes de los oligodendrocitos en el sistema nervioso central y las células de Schwann en el periférico. Sin lugar a dudas, comparten orígenes de linaje celular, programas de desarrollo y conjuntos de herramientas de proteínas, sin embargo, todavía carecemos de una comprensión de las compensaciones involucradas en la mielinización unicelular de las células de Schwann frente al enfoque de múltiples brazos de los oligodendrocitos.

A menudo, en biología, como también ha sido el caso aquí, aparece un estudio de eliminación de un solo gen y arroja agua fría sobre un mecanismo de acción cuidadosamente construido para una determinada proteína. De hecho, la MBP no puede ser toda la historia de la mielinización porque los ratones knockout todavía pueden mielinizar, al menos hasta cierto punto. La gracia salvadora aquí es que, por lo general, los mecanismos redundantes y complementarios se revelan en forma de isoformas diferentes, o genes desconocidos que se activan para tomar el relevo en el animal mutante. A menudo, estas copias de seguridad actúan de forma muy similar a como funcionaba la vía original. Otras veces, como se ve en las innumerables formas en que los embriones en desarrollo pueden coordinar eventos críticos, se emplea una física completamente diferente.

La cuestión de dónde surge la energía para la mielinización aún permanece. Se ha demostrado que las fuerzas entrópicas desempeñan un papel en muchas áreas de la biología, en particular ciertos tipos de cambios de fase, y también pueden tener utilidad aquí. Se ha trabajado mucho sobre las transiciones de temperatura y la fluidez de los lípidos de mielina, al igual que sobre la transferencia exosómica de componentes entre los axones y sus mielinizadores. La combinación de trabajo e ideas en estas diferentes áreas será de gran valor para comprender la historia más amplia de la mielina y su función en el cerebro.


Los síntomas de la esclerosis múltiple.

El primer síntoma de la esclerosis múltiple suele ser visión borrosa o doble.

Otros síntomas comunes incluyen:

  • No todas las personas con esclerosis múltiple experimentarán todos estos síntomas. La mayoría de las personas solo tienen algunos de ellos. músculos débiles, rígidos o rígidos
  • espasmos musculares dolorosos
  • dificultad para caminar
  • hormigueo o entumecimiento en los brazos, piernas, tronco o cara
  • dificultad para mantener el equilibrio
  • problemas con el pensamiento y la memoria
  • problemas para hablar
  • mareo
  • fatiga mental o física
  • temblor
  • depresión
  • reír o llorar inapropiadamente, sin relación con el estado de ánimo
  • problemas para controlar la vejiga o las deposiciones
  • disfuncion erectil.

Información de soporte

Datos S1. Valores numéricos que se utilizaron para generar gráficos de todas las figuras y figuras complementarias en formato Excel (xlsx).

S1 Fig. Imagen de vida útil de fluorescencia de dos fotones del sensor de ATP ATeam1.03 YEMK en los nervios ópticos.

(A) Intensidad de la señal del sensor de ATP, codificada por colores como se muestra en el recuadro. Barra de escala: 50 μm. (B) Relación F / C del sensor de ATP, que es indicativa de la concentración de ATP, codificada por colores como se muestra en el recuadro. Barra de escala: 50 μm. (C) Vida útil de la fluorescencia del sensor de ATP en un Plp wt / y (izquierda) y a Plp nervio óptico nulo / y (derecho), codificado por colores como se muestra en el recuadro. Barra de escala: 50 μm. La imagen en el círculo muestra una ampliación del área rodeada, destacando las diferencias en la vida útil de la fluorescencia en las inflamaciones axonales.

S2 Fig. Calibración del sensor ATP ATeam1.03 YEMK en celdas HEK293.

HEK293 cells were patch-clamped using intracellular pipette solutions with different concentrations of ATP and imaged using 2-photon FLIM and the same imaging conditions as described for the optic nerves. A clear and direct dependency of fluorescence lifetime on ATP concentration was observed. norte = 5, 3, 4, 2, 3, 2, and 2 cells from low to high concentration of ATP. Shown is the mean ± SEM. Data underlying this figure can be found in S1 Data.

S3 Fig. Phasor analysis of the fluorescence lifetime.

(A) Phasor analysis showing an increase in the fluorescence lifetime in the Plp null/y axons as indicated by a left shift along the gramo (mcosɸ) axis. (B) Phasor analysis indicating the maximum shift along the gramo (mcosɸ) axis of the fluorescence decay in the axons during MB+GD. The phasor analysis was performed on the same set of optic nerves as in Fig 2.

S4 Fig. Technical controls for ATP imaging.

(A and B) To address the contribution of tissue autofluorescence (autofl.) to the signal of the ATP sensor in confocal microscopy, wild-type nerves lacking ATP sensor expression (norte = 4 optic nerves) were imaged using the same imaging conditions used for imaging the ATP sensor in optic nerves of ThyAT mice. The signal is much lower for all 3 imaging channels (A normalized to the mean basal fluorescence signal in each channel observed in optic nerves expressing the ATP sensor) and is unchanged during MB+GD (B, normalized to the fluorescence prior to MB+GD). (C) Imaging of wild-type nerves (norte = 3) using FLIM and the same settings used for imaging the ATP sensor did not result in any signal, thereby excluding a contribution of tissue autofluorescence to the fluorescence lifetime measurements of the ATP sensor. The inset shows the instrument response function (IRF). (D and E) To study the pH dependency of the fluorescence lifetime of the ATP sensor, HEK293 cells were permeabilized for protons using nigericin and gramicidin and incubated in solutions with different pH. The intracellular pH is shifted accordingly, as monitored by the pH-sensitive dye SNARF-5F (D data normalized to the SNARF-5F signal at pH 7.4 norte = 4 and 3 experiments with a total of 399 and 299 cells for pH 6.8 and pH 8.0, respectively). When the intracellular pH of HEK293 cells expressing the ATP-binding-deficient version of the ATP sensor, AT1.03 R122K/R126K , was modulated accordingly, the fluorescence lifetime of the ATP sensor was slightly affected (E norte = 6 experiments corresponding to the mean of 27 to 42 cells per experiment ***p < 0.001, ANOVA repeated measurements, Tukey’s post hoc test). (F) During MB+GD the signal in the YFP channel remains almost invariable and shows no difference between control (Ctrl) and Plp null/y mice. norte = 7 and 4 optic nerves from norte = 7 and 4 mice for Ctrl and Plp null/y mice, respectively. p > 0.05, Student t prueba. Data underlying this figure can be found in S1 Data.

S5 Fig. Different types of analysis reveal the same mean fluorescence lifetime.

Both the analysis used for calculation of the coefficient of variation of the fluorescence lifetime across pixels in an individual axon [Ax (single)] and across axons in an individual nerve [Ax (nerve)] reveal the same mean fluorescence lifetime as the analysis of the whole optic nerve [ON (whole) same data as in Fig 2D], suggesting that the subsampling of manually segmented axons provides a representative set of axons 88 and 79 axons from norte = 9 and 8 nerves each from norte = 5 and 4 animals each were analyzed for control and Plp null/y nerves, respectively. n.s.: p > 0.05, ANOVA, Tukey’s post hoc test. Data underlying this figure can be found in S1 Data.

S6 Fig. Analysis of ATP levels in Plp null/wt mice.

En Plp null/wt mice each oligodendrocyte inactivates either the wild-type or the mutant allele of the X-chromosomal Plp gene, leading to a mosaic expression of PLP. (A) The fluorescence lifetime of the ATP sensor in axons of optic nerves from Plp null/wt mice (i.e., heterozygous for Plp) is intermediate between that of control and Plp null/y (i.e., Plp knockout) mice, indicative of an intermediate mean basal concentration of ATP. Data of control (Ctrl) and Plp null/y mice are the same as in Fig 2D and are shown here for better comparison only. norte = 7 optic nerves from norte = 4 mice for Plp null/wt mice. **p < 0.01, ***p < 0.001 ANOVA, Tukey’s post hoc test. (B) The coefficient of variation (CV) of the ATP sensor signal also provides evidence of an intermediate phenotype of Plp null/wt mice 136 and 229 stretches of axons (each 20–25 μm long) from 3 and 6 optic nerves were included in this analysis for Ctrl and Plp null/wt mice, respectively. Data for Plp null/y mice are the same as in Fig 2F and are shown here for better comparison only. *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001 ANOVA on ranks, Dunn’s post hoc test. Data underlying this figure can be found in S1 Data.

S1 Movie. Movie showing the 3D reconstruction of a cytoplasmic channel in a Plp null/y optic nerve.

The 3D dataset was acquired with a focused ion beam scanning electron microscope. MIB and IMOD were used to reconstruct different parts of an axon manually. Abaxonal myelin (blue), inner myelin with cytoplasmic channels (yellow), axon (light blue), and organelle-like structures in between the myelin sheaths (purple) are shown. Scale bar: 500 nm.

S1 Raw images. Annotated raw images of the Western blots shown in Fig 6.

Original, uncropped, and minimally adjusted images of the Western blot data shown in Fig 6.


Nervous System and Behavioral Toxicology

M. Aschner , A.D. Toews , in Comprehensive Toxicology , 2010

13.11.1.3 Composition

Myelin of the CNS is about 70% lipid and the composition of myelin of the PNS is even more biased, with almost 80% of it as lipid. This is in contrast to most plasma membranes, which have a 50% or greater content of protein. The high proportion of lipid makes myelin preferentially vulnerable to toxicants that are hydrophobic in nature and can accumulate in the myelin sheath. The lipid composition of myelin of the CNS and PNS is similar qualitatively, although there are some quantitative differences. In each case, major lipids include cholesterol, cerebroside (galactosylceramide, a sphingolipid found in high concentrations only in the myelin sheath), and various phospholipids. The phospholipid composition is unusual in that most of the ethanolamine phosphatides are present as plasmalogens (glycerophospholipids in which the hydrocarbon moiety at the first carbon has a vinyl–ether linkage rather than the more generally found ester bond).

Although there are minor differences in lipid composition between CNS and PNS myelin, they are not as dramatic as the differences in the composition of structural proteins. In the CNS, an unusual and highly hydrophobic protein called proteolipid protein predominates, with myelin basic protein (MBP) next in quantitative significance. The latter protein exists in several forms as a result of alternative splicing of a common mRNA precursor. MBP has long been of interest because it is antigenic and can be made the target of an experimentally induced autoimmune disorder known as experimental allergic encephalomyelitis. This highly antigenic protein is partially hidden from the immune surveillance system and, if immune cells become sensitized to it by injection of the antigen, in the presence of nonspecific adjuvant, they may attack myelin. Thus, it is possible that this antigen plays a role in natural autoimmune disorders immune reaction to MBP may even exist as a complication of traumatic or toxicant-induced disorders in which the blood–brain barrier is breached and myelin is exposed to the immune system. Research ( van der Veen et al. 1986 ) suggests that myelin proteolipid protein may also be used to induce experimental allergic encephalomyelitis.

Peripheral myelin contains some of the same proteins as does myelin of the CNS. Proteolipid protein, however, is absent. Instead, the major protein present is P0 protein, which, surprisingly, has little in common with proteolipid protein in terms of its physical properties. These, and other myelin proteins, have been cloned and cDNA sequences are available. There is also some gene structure information for a number of them. A number of human and animal diseases are the result of mutations in some of these myelin protein genes. There is a suggestion that neurotoxicity of methylmercury is related to the properties of a myelin-specific protein ( Ozaki et al. 1993 ).

Although the structural proteins of myelin account for the majority of the protein, there are a large number of proteins that, even though intrinsic to myelin, do not appear to have primarily structural roles. Some of these, such as myelin-associated glycoprotein (usually referred to as MAG), may have a role in recognition between Schwann cells and axons. Another important component is 2′,3′-cyclic nucleotide phosphodiesterase, so called because of its activity against an artificial substrate (a nonphysiological activity since naturally occurring cyclic nucleotides are of 3′,5′ structure). Studies suggest this protein may play a role in the cytoskeletal network supporting myelin ( De Angelis and Braun 1994 ) and, indeed, some cytoskeletal proteins (e.g., tubulin Gozes and Richter-Landsberg 1978 ) are present in myelin. Importantly, myelin also contains enzymes that function in lipid metabolism ( Ledeen 1992 ). Of special interest with respect to mechanisms of neurotoxicity is the presence of carbonic anhydrase, which is postulated to have a role in ion transport, at the periaxolemmal domain ( Sapirstein et al. 1993 ).


Megaloblastic Anemia

Neuropsychiatric Manifestation

Impaired myelin synthesis due to lower succinyl-CoA production in a Cbl deficiency state is the presumptive theory behind subacute combined degeneration of posterior and lateral spinal column. Defective myelin formation will affect long neurons carrying sensory signals from legs more than shorter ones in arms, resulting in a symmetrical loss of sensory functions mostly in the lower extremity. Paresthesia and ataxia with loss of position and vibration sense are the hallmarks of this syndrome. More severe cases of Cbl deficiency can end up with spasticity, clonus, and urinary incontinency. In addition, psychosis, memory loss, and dementia can develop. Interestingly, the neuropsychiatric manifestation can occur in the absence of MGA. Importantly, in cases of malnutrition with combined deficiency of vitamin B12 and folate, replacement of folate alone can normalize RBC indices, thereby allowing progression of neurological defects by masking underlying Cbl deficiency. For that reason, checking vitamin B12 level is required before administering folate supplementation for a patient with MGA.


Neural activity promotes brain plasticity through myelin growth, researchers find

The brain is a wonderfully flexible and adaptive learning tool. For decades, researchers have known that this flexibility, called plasticity, comes from selective strengthening of well-used synapses — the connections between nerve cells.

Now, researchers at the Stanford University School of Medicine have demonstrated that brain plasticity also comes from another mechanism: activity-dependent changes in the cells that insulate neural fibers and make them more efficient. These cells form a specialized type of insulation called myelin.

“The findings illustrate a form of neural plasticity based in myelin, and future work on the molecular mechanisms responsible may ultimately shed light on a broad range of neurological and psychiatric diseases,” said Monje.

“Myelin plasticity is a fascinating concept that may help to explain how the brain adapts in response to experience or training,” said Michelle Monje, MD, PhD, assistant professor of neurology and neurological sciences.

The researchers’ findings are described in a paper published online April 10 in Science Express.

“The findings illustrate a form of neural plasticity based in myelin, and future work on the molecular mechanisms responsible may ultimately shed light on a broad range of neurological and psychiatric diseases,” said Monje, senior author of the paper. The lead authors of the study are Stanford postdoctoral scholar Erin Gibson, PhD, and graduate student David Purger.

Sending neural impulses quickly down a long nerve fiber requires insulation with myelin, which is formed by a cell called an oligodendrocyte that wraps itself around a neuron. Even small changes in the structure of this insulating sheath, such as changes in its thickness, can dramatically affect the speed of neural-impulse conduction. Demyelinating disorders, such as multiple sclerosis, attack these cells and degrade nerve transmission, especially over long distances.

Myelin-insulated nerve fibers make up the “white matter” of the brain, the vast tracts that connect one information-processing area of the brain to another. “If you think of the brain’s infrastructure as a city, the white matter is like the roads, highways and freeways that connect one place to another,” Monje said.

In the study, Monje and her colleagues showed that nerve activity prompts oligodendrocyte precursor cell proliferation and differentiation into myelin-forming oligodendrocytes. Neuronal activity also causes an increase in the thickness of the myelin sheaths within the active neural circuit, making signal transmission along the neural fiber more efficient. It’s much like a system for improving traffic flow along roadways that are heavily used, Monje said. And as with a transportation system, improving the routes that are most productive makes the whole system more efficient.

In recent years, researchers have seen clues that nerve cell activity could promote the growth of myelin insulation. There have been studies that showed a correlation between experience and myelin dynamics, and studies of isolated cells in a dish suggesting a relationship between neuronal activity and myelination. But there has been no way to show that neuronal activity directly causes myelin changes in an intact brain. “You can’t really implant an electrode in the brain to answer this question because the resulting injury changes the behavior of the cells,” Monje said.

The solution was a relatively new and radical technique called optogenetics. Scientists insert genes for a light-sensitive ion channel into a specific group of neurons. Those neurons can be made to fire when exposed to particular wavelengths of light. In the study, Monje and her colleagues used mice with light-sensitive ion channels in an area of their brains that controls movement. The scientists could then turn on and off certain movement behaviors in the mice by turning on and off the light. Because the light diffuses from a source placed at the surface of the brain down to the neurons being studied, there was no need to insert a probe directly next to the neurons, which would have created an injury.

By directly stimulating the neurons with light, the researchers were able to show it was the activation of the neurons that prompted the myelin-forming cells to respond.

Further research could reveal exactly how activity promotes oligodendrocyte-precursor-cell proliferation and maturation, as well as dynamic changes in myelin. Such a molecular understanding could help researchers develop therapeutic strategies that promote myelin repair in diseases in which myelin is degraded, such as multiple sclerosis, the leukodystrophies and spinal cord injury.

“Conversely, when growth of these cells is dysregulated, how does that contribute to disease?” Monje said. One particular area of interest for her is a childhood brain cancer called diffuse intrinsic pontine glioma. The cancer, which usually strikes children between 5 and 9 years old and is inevitably fatal, occurs when the brain myelination that normally takes place as kids become more physically coordinated goes awry, and the brain cells grow out of control.

Other Stanford co-authors of the paper are Hannes Vogel, MD, professor of pathology and of pediatrics Ben Barres, MD, PhD, professor and chair of neurobiology, as well as professor of developmental biology and of neurology and neurological sciences postdoctoral scholar Bradley Zuchero, PhD graduate students Christopher Mount, Grant Lin, Lauren Wood and Gregor Bieri and undergraduate students Andrea Goldstein, Sarah Miller and Ingrid Inema.

This research was funded by the National Institutes of Health (K08NS070926 and R01EY10257) the California Institute for Regenerative Medicine Alex’s Lemonade Stand Foundation the McKenna Claire Foundation The Cure Starts Now the Lyla Nsouli Foundation the Dylan Jewett, Connor Johnson, Zoey Ganesh, Dylan Frick, Abigail Jensen, Wayland Villars and Jennifer Kranz Memorial Funds the Ludwig Foundation the Stanford Medical Scientist Training Program the Stanford Institute for Neuro-Innovation and Translational Neurosciences the Lucile Packard Foundation for Children’s Health Stanford’s Clinical and Translational Science Award (UL1RR025744) the Howard Hughes Medical Institute Fellowship of the Life Sciences Research Foundation the Bezos Family Foundation the Child Health Research Institute at Stanford and the Anne T. and Robert M. Bass Endowed Faculty Scholarship.