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S2018_Lecture14_Reading - Biología

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Oxidación de piruvato y ciclo de TCA

Descripción general del metabolismo del piruvato y el ciclo de TCA

En condiciones apropiadas, el piruvato se puede oxidar más. Una de las reacciones de oxidación más estudiadas que involucran piruvato es una reacción de dos partes que involucra NAD+ y una molécula llamada coenzima A, a menudo abreviada simplemente como "CoA". Esta reacción oxida el piruvato, conduce a la pérdida de un carbono por descarboxilación y crea una nueva molécula llamada acetil-CoA. La acetil-CoA resultante puede ingresar a varias vías para la biosíntesis de moléculas más grandes o puede dirigirse a otra vía del metabolismo central llamada ciclo del ácido cítrico, a veces también llamado ciclo de Krebs o ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). Aquí, los dos carbonos restantes en el grupo acetilo pueden oxidarse más o servir de nuevo como precursores para la construcción de varias otras moléculas. Discutimos estos escenarios a continuación.

Los diferentes destinos del piruvato y otros productos finales de la glucólisis.

El módulo de glucólisis terminó con los productos finales de la glucólisis: 2 moléculas de piruvato, 2 ATP y 2 moléculas de NADH. Este módulo y el módulo sobre fermentación exploran qué puede hacer la célula con el piruvato, ATP y NADH que se generaron.

Los destinos de ATP y NADH

En general, el ATP puede usarse o acoplarse a una variedad de funciones celulares que incluyen biosíntesis, transporte, replicación, etc. Veremos muchos ejemplos de este tipo a lo largo del curso.

Sin embargo, qué hacer con el NADH depende de las condiciones en las que la célula está creciendo. En algunos casos, la celda optará por reciclar rápidamente NADH de nuevo a NAD+. Esto ocurre a través de un proceso llamado fermentación en el que los electrones tomados inicialmente de los derivados de la glucosa se devuelven a más productos posteriores a través de otra transferencia de rojo / buey (que se describe con más detalle en el módulo sobre fermentación). Alternativamente, NADH se puede reciclar nuevamente en NAD+ donando electrones a algo conocido como cadena de transporte de electrones (esto se trata en el módulo sobre respiración y transporte de electrones).

El destino del piruvato celular

  • El piruvato se puede utilizar como aceptor terminal de electrones (directa o indirectamente) en reacciones de fermentación, y se analiza en el módulo de fermentación.
  • El piruvato podría secretarse de la célula como producto de desecho.
  • El piruvato podría oxidarse aún más para extraer más energía libre de este combustible.
  • El piruvato puede servir como un valioso compuesto intermedio que une algunas de las vías metabólicas centrales del procesamiento del carbono.

La mayor oxidación del piruvato.

En bacterias y arqueas que respiran, el piruvato se oxida aún más en el citoplasma. En las células eucariotas que respiran aeróbicamente, las moléculas de piruvato producidas al final de la glucólisis se transportan a las mitocondrias, que son lugares de respiración celular y albergan cadenas de transporte de electrones que consumen oxígeno (ETC en el módulo sobre respiración y transporte de electrones). Los organismos de los tres dominios de la vida comparten mecanismos similares para oxidar aún más el piruvato a CO2. El primer piruvato se descarboxila y se une covalentemente a coenzima A a través de tioéster enlace para formar la molécula conocida como acetil-CoA. Si bien la acetil-CoA puede alimentar muchas otras vías bioquímicas, ahora consideramos su papel en la alimentación de la vía circular conocida como Ciclo del ácido tricarboxílico, también conocido como el Ciclo de TCA, los Ciclo del ácido cítrico o la Ciclo de Krebs. Este proceso se detalla a continuación.

Conversión de piruvato en acetil-CoA

En una reacción de varios pasos catalizada por la enzima piruvato deshidrogenasa, el piruvato es oxidado por NAD+, descarboxilada y unida covalentemente a una molécula de coenzima A a través de un enlace tioéster. La liberación de dióxido de carbono es importante aquí, esta reacción a menudo resulta en una pérdida de masa de la célulacomo el CO2 se difundirá o se transportará fuera de la celda y se convertirá en un producto de desecho. Además, una molécula de NAD+ se reduce a NADH durante este proceso por molécula de piruvato oxidada. Recuerda: hay dos moléculas de piruvato producidas al final de la glucólisis por cada molécula de glucosa metabolizada; por lo tanto, si ambas moléculas de piruvato se oxidan a acetyo-CoA, dos de los seis carbonos originales se convertirán en desechos.

Discusión sugerida

Ya hemos discutido la formación de un enlace tioéster en otra unidad y conferencia. ¿Dónde fue esto específicamente? ¿Cuál fue el significado energético de este vínculo? ¿Cuáles son las similitudes y diferencias entre este ejemplo (formación de tioéster con CoA) y el ejemplo anterior de esta química?

Figura 1. Al entrar en la matriz mitocondrial, un complejo multienzimático convierte el piruvato en acetil CoA. En el proceso, se libera dióxido de carbono y se forma una molécula de NADH.

Discusión sugerida

Describa el flujo y la transferencia de energía en esta reacción utilizando un buen vocabulario (por ejemplo, reducido, oxidado, rojo / buey, endergónico, exergónico, tioéster, etc., etc.). Puede editar por pares: alguien puede iniciar una descripción, otra persona puede mejorarla, otra persona puede mejorarla más, etc.

En presencia de un adecuado aceptor terminal de electrones, el acetil CoA entrega (intercambia un enlace) su grupo acetilo a una molécula de cuatro carbonos, oxaloacetato, para formar citrato (designado como el primer compuesto del ciclo). Este ciclo recibe diferentes nombres: el ciclo del ácido cítrico (para el primer intermedio formado: ácido cítrico o citrato), el Ciclo de TCA (dado que el ácido cítrico o citrato e isocitrato son ácidos tricarboxílicos), y la ciclo de Krebs, después de Hans Krebs, quien identificó por primera vez los pasos en el camino en la década de 1930 en los músculos de vuelo de las palomas.

El ciclo del ácido tricarboxcílico (TCA)

En bacterias y arqueas, las reacciones en el ciclo de TCA ocurren típicamente en el citosol. En eucariotas, el ciclo de TCA tiene lugar en la matriz de las mitocondrias. Casi todas (pero no todas) las enzimas del ciclo del TCA son solubles en agua (no en la membrana), con la única excepción de la enzima succinato deshidrogenasa, que está incrustada en la membrana interna de la mitocondria (en eucariotas). A diferencia de la glucólisis, el ciclo de TCA es un ciclo cerrado: la última parte de la vía regenera el compuesto utilizado en el primer paso. Los ocho pasos del ciclo son una serie de reacciones de rojo / buey, deshidratación, hidratación y descarboxilación que producen dos moléculas de dióxido de carbono, una de ATP y formas reducidas de NADH y FADH.2.

Figura 2. En el ciclo del TCA, el grupo acetilo del acetil CoA se une a una molécula de oxalacetato de cuatro carbonos para formar una molécula de citrato de seis carbonos. A través de una serie de pasos, el citrato se oxida, liberando dos moléculas de dióxido de carbono por cada grupo acetilo introducido en el ciclo. En el proceso, tres NAD+ las moléculas se reducen a NADH, un FAD+ molécula se reduce a FADH2y se produce un ATP o GTP (según el tipo de célula) (mediante fosforilación a nivel de sustrato). Debido a que el producto final del ciclo de TCA también es el primer reactivo, el ciclo se ejecuta de forma continua en presencia de suficientes reactivos.

Atribución: “Yikrazuul” / Wikimedia Commons (modificado)

Nota

Hacemos referencia explícita a eucariotas, bacterias y arqueas cuando hablamos de la ubicación del ciclo de TCA porque muchos estudiantes principiantes de biología tienden a asociar exclusivamente el ciclo de TCA con las mitocondrias. Sí, el ciclo de TCA ocurre en las mitocondrias de las células eucariotas. Sin embargo, esta vía no es exclusiva de los eucariotas; ¡Ocurre también en bacterias y arqueas!

Pasos en el ciclo de TCA

Paso 1:

El primer paso del ciclo es una reacción de condensación que involucra al grupo acetilo de dos carbonos de acetil-CoA con una molécula de oxaloacetato de cuatro carbonos. Los productos de esta reacción son la molécula de citrato de seis carbonos y la coenzima libre A. Este paso se considera irreversible porque es muy exergónico. Además, la velocidad de esta reacción se controla mediante la retroalimentación negativa del ATP. Si los niveles de ATP aumentan, la velocidad de esta reacción disminuye. Si hay escasez de ATP, la tasa aumenta. Si aún no lo ha hecho, la razón se hará evidente en breve.

Paso 2:

En el segundo paso, el citrato pierde una molécula de agua y gana otra a medida que el citrato se convierte en su isómero, isocitrato.

Paso 3:

En el paso tres, el isocitrato es oxidado por NAD+ y descarboxilado. ¡Lleve un registro de los carbones! Este carbono ahora es más que probable que abandone la célula como desecho y ya no esté disponible para construir nuevas biomoléculas. Por tanto, la oxidación del isocitrato produce una molécula de cinco carbonos, α-cetoglutarato, una molécula de CO2 y NADH. Este paso también está regulado por la retroalimentación negativa de ATP y NADH, y a través de la retroalimentación positiva de ADP.

Paso 4:

El paso 4 es catalizado por la enzima succinato deshidrogenasa. Aquí, el α-cetoglutarato se oxida aún más por NAD+. Esta oxidación conduce nuevamente a una descarboxilación y, por lo tanto, a la pérdida de otro carbono como desecho. Hasta ahora, dos carbonos han entrado en el ciclo de acetil-CoA y dos se han ido como CO2. En esta etapa, no hay ganancia neta de carbonos asimilados de las moléculas de glucosa que se oxidan a esta etapa del metabolismo. Sin embargo, a diferencia del paso anterior, la succinato deshidrogenasa, como la piruvato deshidrogenasa antes, acopla la energía libre del rojo exergónico / ox y la reacción de descarboxilación para impulsar la formación de un enlace tioéster entre el sustrato coenzima A y el succinato (lo que queda después de la descarboxilación). La succinato deshidrogenasa está regulada por la inhibición por retroalimentación de ATP, succinil-CoA y NADH.

Discusión sugerida

Hemos visto varios pasos en esta y otras vías que están reguladas por mecanismos de retroalimentación alostérica. ¿Hay algo en común acerca de estos pasos en el ciclo de TCA? ¿Por qué podrían ser estos buenos pasos para regular?

Discusión sugerida

¡El enlace tioéster ha reaparecido! Utilice los términos que hemos estado aprendiendo (por ejemplo, reducción, oxidación, acoplamiento, exergónico, endergónico, etc.) para describir la formación de este enlace y por debajo de su hidrólisis.

Paso 5:

En el paso cinco, se produce un evento de fosforilación a nivel de sustrato. Aquí un fosfato inorgánico (PI) se agrega a GDP o ADP para formar GTP (un equivalente de ATP para nuestros propósitos) o ATP. La energía que impulsa este evento de fosforilación a nivel de sustrato proviene de la hidrólisis de la molécula de CoA a partir de succinil-CoA para formar succinato. ¿Por qué se produce GTP o ATP? En las células animales existen dos isoenzimas (diferentes formas de una enzima que realiza la misma reacción), para este paso, dependiendo del tipo de tejido animal en el que se encuentren esas células. Una isoenzima se encuentra en tejidos que utilizan grandes cantidades de ATP, como el corazón y el músculo esquelético. Esta isoenzima produce ATP. La segunda isoenzima de la enzima se encuentra en tejidos que tienen una gran cantidad de vías anabólicas, como el hígado. Esta isoenzima produce GTP. GTP es energéticamente equivalente a ATP; sin embargo, su uso está más restringido. En particular, el proceso de síntesis de proteínas utiliza principalmente GTP. La mayoría de los sistemas bacterianos producen GTP en esta reacción.

Paso 6:

El paso seis es otra reacción rojo / buey en la que el succinato es oxidado por FAD+ en fumarato. Dos átomos de hidrógeno se transfieren a FAD+, produciendo FADH2. La diferencia en el potencial de reducción entre el fumarato / succinato y el NAD+/ Las semirreacciones de NADH son insuficientes para producir NAD+ un reactivo adecuado para oxidar succinato con NAD+ en condiciones celulares. Sin embargo, la diferencia en el potencial de reducción con el FAD+/ FADH2 la media reacción es adecuada para oxidar el succinato y reducir el FAD+. A diferencia de NAD+, MODA+ permanece unido a la enzima y transfiere electrones a la cadena de transporte de electrones directamente. Este proceso es posible gracias a la localización de la enzima que cataliza este paso dentro de la membrana interna de la mitocondria o la membrana plasmática (dependiendo de si el organismo en cuestión es eucariota o no).

Paso 7:

Se agrega agua al fumarato durante el paso siete y se produce malato. El último paso en el ciclo del ácido cítrico regenera el oxalacetato oxidando el malato con NAD.+. En el proceso se produce otra molécula de NADH.

Resumen

Tenga en cuenta que este proceso (oxidación de piruvato a Acetil-CoA seguida de un "giro" del ciclo de TCA) oxida completamente 1 molécula de piruvato, un ácido orgánico de 3 carbonos, a 3 moléculas de CO2. En total 4 moléculas de NADH, 1 molécula de FADH2, y también se produce 1 molécula de GTP (o ATP). Para los organismos que respiran, este es un modo importante de extracción de energía, ya que cada molécula de NADH y FAD2 puede alimentarse directamente en la cadena de transporte de electrones y, como veremos pronto, las reacciones rojo / ox subsiguientes que son impulsadas por este proceso impulsarán indirectamente la síntesis de ATP. La discusión hasta ahora sugiere que el ciclo de TCA es principalmente una vía de extracción de energía; evolucionó para extraer o convertir la mayor cantidad de energía potencial de las moléculas orgánicas en una forma que las células puedan usar, ATP (o el equivalente) o una membrana energizada. Sin embargo, - y no nos olvidemos - el otro resultado importante de la evolución de esta vía es la capacidad de producir varias moléculas precursoras o sustrato necesarias para diversas reacciones catabólicas (esta vía proporciona algunos de los componentes básicos para formar moléculas más grandes). Como discutiremos a continuación, existe un fuerte vínculo entre el metabolismo del carbono y el metabolismo energético.

Ejercicio

Historias de TCA Energy

Trabaja en la construcción de algunas historias de energía tú mismo

Hay algunas reacciones interesantes que involucran grandes transferencias de energía y reordenamientos de materia. Elija algunos. Vuelva a escribir una reacción en sus notas y practique la construcción de una historia de energía. Ahora tiene las herramientas para discutir la redistribución de energía en el contexto de ideas amplias y términos como exergónico y endergónico. También tiene la capacidad de comenzar a discutir el mecanismo (cómo ocurren estas reacciones) invocando catalizadores de enzimas. Consulte a su instructor y / o asistente técnico y consulte con sus compañeros de clase para realizar una autoevaluación sobre cómo le está yendo.

Conexiones a Carbon Flow

Una hipótesis que hemos comenzado a explorar en esta lectura y en clase es la idea de que el "metabolismo central" evolucionó como un medio para generar precursores de carbono para reacciones catabólicas. Nuestra hipótesis también establece que a medida que las células evolucionaron, estas reacciones se vincularon en vías: la glucólisis y el ciclo de TCA, como un medio para maximizar su efectividad para la célula. Podemos postular que un beneficio secundario La evolución de esta vía metabólica fue la generación de NADH a partir de la oxidación completa de la glucosa; vimos el comienzo de esta idea cuando hablamos de la fermentación. Ya hemos discutido cómo la glucólisis no solo proporciona ATP a partir de la fosforilación a nivel de sustrato, sino que también produce una red de 2 moléculas de NADH y 6 precursores esenciales: glucosa-6-P, fructosa-6-P, 3-fosfoglicerato, fosfoenolpiruvato y, por supuesto, , piruvato. Si bien la célula puede usar ATP directamente como fuente de energía, el NADH presenta un problema y debe reciclarse nuevamente en NAD+, para mantener el camino en equilibrio. Como vemos en detalle en el módulo de fermentación, la forma más antigua en que las células lidian con este problema es usar reacciones de fermentación para regenerar NAD.+.

Durante el proceso de oxidación del piruvato a través del ciclo del TCA se forman 4 precursores esenciales adicionales: acetil-CoA, α-cetoglutarato, oxaloacetato y succinil-CoA. Tres moléculas de CO2 se pierden y esto representa una pérdida neta de masa para la célula. Sin embargo, estos precursores son sustratos para una variedad de reacciones catabólicas que incluyen la producción de aminoácidos, ácidos grasos y varios cofactores, como el hemo. Esto significa que la velocidad de las reacciones a través del ciclo de TCA será sensible a las concentraciones de cada intermedio metabólico (más sobre termodinámica en clase). Un intermedio metabólico es un compuesto que se produce mediante una reacción (un producto) y luego actúa como sustrato para la siguiente reacción. Esto también significa que los intermediarios metabólicos, en particular los 4 precursores esenciales, pueden eliminarse en cualquier momento para reacciones catabólicas, si hay una demanda, cambiando la termodinámica del ciclo.

No todas las células tienen un ciclo de TCA funcional

Dado que todas las células requieren la capacidad de producir estas moléculas precursoras, se podría esperar que todos los organismos tuvieran un ciclo de TCA completamente funcional. De hecho, las células de muchos organismos NO tienen todas las enzimas requeridas para formar un ciclo completo; sin embargo, todas las células TIENEN la capacidad de producir los 4 precursores del ciclo del TCA señalados en el párrafo anterior. ¿Cómo pueden las células producir precursores y no tener un ciclo completo? Recuerde que la mayoría de estas reacciones son libremente reversibles, por lo tanto, si NAD+ se requiere para la oxidación de piruvato o acetil-CoA, entonces las reacciones inversas requerirían NADH. Este proceso a menudo se conoce como ciclo reductivo de TCA. Para impulsar estas reacciones a la inversa (con respecto a la dirección discutida anteriormente) se requiere energía, en este caso transportada por ATP y NADH. Si obtiene ATP y NADH conduciendo un camino en una dirección, es lógico pensar que conducirlo en reversa requerirá ATP y NADH como "entradas". Por lo tanto, los organismos que no tienen un ciclo completo aún pueden producir los 4 precursores metabólicos clave mediante el uso de energía y electrones extraídos previamente (ATP y NADH) para impulsar algunos pasos clave en reversa.

Discusión sugerida

¿Por qué es posible que algunos organismos no hayan desarrollado un ciclo de TCA completamente oxidativo? Recuerde, las células necesitan mantener un equilibrio en el NAD.+ a la relación NADH, así como las relaciones [ATP] / [AMP] / [ADP].

Enlaces adicionales

Aquí hay algunos enlaces adicionales a videos y páginas que pueden resultarle útiles.

Enlaces de Chemwiki

  • Ciclo de Chemwiki TCA: enlace hacia abajo hasta que se realicen correcciones de contenido clave en el recurso

Enlaces de Khan Academy

  • Ciclo de Khan Academy TCA: enlace hacia abajo hasta que se realicen correcciones de contenido clave en el recurso


Ver el vídeo: The Tarot and the Occult Lecture 14 Reading the Tarot Part 2 (Agosto 2022).