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Primer estudio genómico de la diversidad fúngica de la piel humana

Primer estudio genómico de la diversidad fúngica de la piel humana


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"Los investigadores encontraron que un solo tipo de hongo, que pertenece al género Malassezia, es predominante en la cabeza y el tronco. Las manos, que albergan una gran diversidad de bacterias, albergan relativamente pocos tipos de hongos. En contraste, los pies, incluyendo las uñas de los pies, los talones y las membranas de los dedos contienen una enorme diversidad.

"Aplicar la secuenciación del ADN a un estudio de los hongos de la piel es la progresión natural en la comprensión de la vida microbiana que coexiste en nuestros cuerpos", dijo el director científico de NHGRI, Daniel Kastner, M.D., Ph.D. "Junto con la secuenciación reciente del genoma para definir la diversidad bacteriana, este análisis de la diversidad fúngica proporciona una imagen más completa del microbioma humano".

"Las comunidades de hongos ocupan nichos complejos, incluso en el cuerpo humano", dijo Heidi Kong, M.D., coautora principal e investigadora de la rama de dermatología del Centro de Investigación del Cáncer del NCI. "Al obtener una conciencia más completa de los ecosistemas de hongos y bacterias, podemos abordar mejor las enfermedades de la piel asociadas, incluidas las afecciones de la piel que pueden estar relacionadas con los tratamientos contra el cáncer" ".

Fuente

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Malassezia globosa

Hasta la fecha, el Malassezia El género incluye 15 especies de levadura basidiomiceto unicelulares, a saber Malassezia globosa , Malassezia restricta, Malassezia furfur, Malassezia sympodialis, Malassezia slooffiae, Malassezia dermatis, Malassezia pachydermatis [150] , Malassezia equina, Malassezia caprae, Malassezia cuniculi, Malassezia nana, Malassezia obtusa, Malassezia japonica, Malassezia yamatoensis [151] y Malassezia arunalukei [152]. Los primeros seis son los hongos más comunes que constituyen la microbiota fúngica de la piel humana [153]. Rara vez, algunas especies de Malassezia puede causar IFI al producir hifas, que afectan principalmente al corazón y los pulmones en lactantes hospitalizados que reciben nutrición parenteral [154,155], y en pacientes jóvenes debido al uso inadecuado de catéteres [156]. Por el contrario, la dermatitis seborreica, la dermatitis atópica, la foliculitis, la pitiriasis versicolor y la caspa pueden ocurrir con frecuencia, con Malassezia spp. siendo el principal agente etiológico [157]. En particular, la caspa es una afección desagradable y desagradable que afecta a más del 50% de la población mundial [158]. Los factores desencadenantes son el aumento de la producción de sebo, la susceptibilidad individual (herencia) y la irritación determinada por microorganismos patógenos, como Malassezia spp. Inicialmente, la etiología de la caspa patógena se atribuyó a M. furfur, pero posteriormente surgió que M. globosa y M. restricta presentes en el cuero cabelludo son los principales responsables [159,160]. Debido a que estos hongos necesitan un entorno rico en lípidos como principal fuente de carbono para su crecimiento, el sebo es ideal para la colonización por Malassezia spp. (excepto por M. pachydermatis). Las lipasas fúngicas hipersecretadas liberan los precursores de ácidos grasos de los triglicéridos presentes en el sebo cutáneo. Por lo tanto, estos últimos se absorben, lo que promueve la síntesis desenfrenada de ácido mirístico esencial para el hongo [161,162]. En particular, se demostró que el ácido oleico es el principal producto formado con la hidrólisis de triglicéridos por M. globosa lipasas [159,160]. El ácido oleico penetra en la capa de la epidermis córnea y provoca una respuesta inflamatoria en los individuos más sensibles, lo que resulta en una propagación y dispersión aceleradas de las células muertas de la piel [157].

Los estudios de microscopía electrónica han demostrado que las células de Malessezia spp. tienen una pared celular estructuralmente gruesa y multilaminar con una invaginación característica [163,164]. El alto porcentaje de lípidos de la pared fúngica (15% -20% p / p), mayor que S. cerevisiae y C. albicans, lo hace aún más hidrófobo y responsable de la resistencia a los fármacos y del sistema inmunológico del huésped, además de ser el desencadenante de la inflamación [163-165]. Estudios recientes han demostrado que la inflamación también puede ser inducida por la producción de moléculas de adhesión a queratinocitos cutáneos humanos, quimiocinas y citocinas inflamatorias de hongos [164,166]. Además, la presencia de la proteína alergénica Mala s 1 en la pared fúngica se ha relacionado con trastornos de la piel [167].

Las terapias anticaspa disponibles consisten en incorporar ingredientes activos en champús para reducir el crecimiento de hongos mediante la inhibición de la biosíntesis de esteroles (ketoconazol u otros azoles), o interrumpiendo las actividades de la membrana (piritiona de zinc) [159,160]. Otros tratamientos menos eficaces se basan en el disulfuro de selenio, el alquitrán de hulla o el azufre [157]. Debido a la aparición de muchas cepas resistentes a los fármacos, se han buscado nuevos objetivos. Recientemente, la inhibición de las lipasas fúngicas y los β-CA presentes en estos hongos se ha propuesto como una estrategia innovadora contra la caspa, utilizando principalmente M. globosa como modelo [167,168]. En particular, se identificó en su genoma un gen que codifica el único hongo β-CA (MgCA), que demostró ser un catalizador eficaz en CO2 hidratación in vitro (kgato = 8,6 × 10 5 s −1 y kgato/ KMETRO = 6,9 × 10 7 M −1 s −1) [138,168]. La inhibición de MgCA con aniones y sulfonamidas (clínica o no) se evaluó in vitro. Se identificaron algunos compuestos eficaces y posteriormente se evaluaron in vivo. Se ilustraron los defectos de crecimiento del hongo y los efectos anticaspa relevantes, equivalentes a los del fármaco azol estándar ketoconazol [168,169]. Sin embargo, un inconveniente principal que surgió en estos estudios fue que los pocos compuestos de sulfonamida activos daban problemas de permeabilidad a través de las membranas biológicas y pueden dar lugar a reacciones alérgicas en algunos pacientes [168,170,171]. Por lo tanto, la búsqueda de alternativas sin sulfonamida para la inhibición de MgCA surgió como un desafío que no fue fácil de abordar, pero fue de considerable interés en el campo cosmético [168,169].

Por lo tanto, recientemente se examinó una gran biblioteca de CAI humanos, pertenecientes a diferentes quimiotipos, en busca de inhibición de MgCA para identificar agentes más adecuados. En detalle, se han encontrado candidatos potenciales anticaspa entre MTC y DTC, fenoles, polifenoles, benzoxaboroles y N-nitrosulfonamidas [114,116,117,172-176]. Los MTC y los DTC mostraron una eficacia inhibidora de MgCA en el rango de micromolar alto nanomolar-bajo (KIs en el rango de 0.38-18.9 μM), pero no fueron selectivos para la isoforma fúngica sobre los ubicuos CA I y II humanos fuera del objetivo [172,173]. Asimismo, los 6- (tio) ureido benzoxaboroles, así como el derivado no sustituido, inhiben el MgCA en el rango micromolar medio (KIs = 22,5–98,5 μM) con una relación de selectividad para MgCA sobre hCA I y II comparable con los DTC y MTC [114]. Un panel de fenoles disponibles comercialmente, sustituidos de forma diversa en el anillo aromático, mostró mejores resultados en términos de selectividad, con varios de estos compuestos mostrando una acción inhibidora preferencial contra la isoenzima fúngica (KIs = 0,6–44,9 μM) sobre los que no están en el objetivo [174]. Debido a que el 1,2,4-bencenotriol resultó ser el inhibidor fenólico de MgCA más selectivo, la selección se extendió a un conjunto de polifenoles naturales (KIs = 0,9-9,1 µM), cuya selectividad aumenta aún más para la enzima fúngica sobre hCA I y II [175]. Las N-nitrosulfonamidas son otra clase de compuestos dotados de actividad inhibidora contra MgCA (KIs = 0,22–8,09 µM) y algunos de estos derivados también muestran selectividad por la isoenzima fúngica [176]. La producción de sales de plata permitió obtener compuestos de doble acción, considerando también la acción antimicrobiana de la plata [117]. Debido a que la estructura cristalográfica de MgCA aún no se ha resuelto, recientemente se propuso un modelo construido por homología para arrojar luz sobre el modo de unión de los diversos quimiotipos antes mencionados dentro del sitio activo de la enzima (fig. 19.10A-C). La estructura cristalina de Can2 de C. neoformans (PDB 2W3N) se utilizó como plantilla [172].

Figura 19.10. In silico predijo modos de unión de (A) un DTC, (B) un benzoxaborol y (C) un polifenol dentro del sitio activo de MgCA. Los enlaces de hidrógeno, las interacciones π – π y π-catión se representan como líneas discontinuas amarillas, azules y verdes, respectivamente.


ANÁLISIS DE MICROBIOMAS HUMANOS DE HONGOS DE LA PIEL Y OTROS SITIOS DEL CUERPO

El cuerpo humano alberga una gran cantidad de microorganismos, muchos de los cuales son residentes comensales no patógenos, incluidas bacterias, arqueas, virus y hongos. Estos microbios asociados con los humanos son esenciales para establecer y mantener la salud y la enfermedad humanas. Gracias a los avances significativos en las tecnologías de secuenciación de próxima generación, se ha caracterizado el microbioma de varios sitios del cuerpo, incluida la piel (Grice y Segre 2011 Cui et al. 2013 Huffnagle y Noverr 2013). La mayoría de estos estudios han adoptado una visión bacteriocéntrica, destacando solo la diversidad de especies bacterianas (Parfrey et al. 2011).

En la piel humana, la diversidad microbiana no se limita a las bacterias. Los hongos, virus y ácaros también contribuyen al microbioma de la piel humana. El primer análisis de secuenciación a gran escala caracterizó la diversidad de hongos (& # x0201cmycobiome & # x0201d) en la piel de 10 voluntarios adultos sanos (HV) (Findley et al. 2013). Se tomaron muestras de un total de 14 sitios de la piel que representan una variedad de características fisiológicas & # x02014secas, húmedas y aceitosas & # x02014 mediante el método del hisopo. Findley y col. utilizó un enfoque tanto dependiente del cultivo como independiente del cultivo para recolectar microbiota en cada sitio del cuerpo. Se secuenciaron y utilizaron dos marcadores moleculares para hongos, el gen de rRNA 18S y la región del espaciador interno transcrito 1 (ITS1), así como el gen de rRNA 16S para bacterias, para clasificar estas comunidades (Khot et al. 2009). La tecnología de secuenciación de próxima generación utilizada en este estudio dio como resultado más de cinco millones de secuencias, mientras que aproximadamente 140 aislamientos se recuperaron del método de cultivo (Findley et al. 2013).

El análisis de secuencia reveló que Malassezia es el hongo más abundante en muchos sitios de la piel humana, como se mostró anteriormente para el cuero cabelludo (Gemmer et al. 2002). Estos autores cultivaron tres de los Malassezia especies: M. globosa, M. restricta, y M. sympodialis. La secuenciación descubrió ocho Malassezia especies que residen en la piel, así como una no clasificada Malassezia spp. La oreja y la frente albergaban principalmente M. restricta, mientras que los sitios restantes eran una mezcla de M. globosa y M. sympodialis.

En contraste con la amplia diversidad bacteriana encontrada en todos los sitios de piel humana probados (Grice et al. 2009), la diversidad de hongos en la piel depende más del sitio. Los sitios en la espalda y la cabeza son los más estables con la menor diversidad, mientras que los sitios proximales del brazo muestran una diversidad intermedia. Los sitios de las patas no son muy estables, cambian con el tiempo y son los más diversos, con al menos 40 géneros colonizando cada sitio (Findley et al. 2013). El análisis longitudinal de seis de los 10 HV reveló que la microbiota de los pies cambia con el tiempo, lo cual es de esperar, porque el muestreo se produjo durante el verano, cuando los pies están expuestos con frecuencia al medio ambiente. En conjunto, estos datos sugieren que Malassezia las especies abundan en la piel humana, los pies son muy diversos y la topografía de los hongos difiere de la de las bacterias en que las características fisiológicas de la piel no definen las comunidades de hongos, sino que la ubicación del sitio del cuerpo es importante.

Los estudios que exploran los dermatofitos son de interés para los dermatólogos, porque las infecciones por hongos en los pies son un problema de salud. Un estudio explora la enfermedad del pie en deportistas de fútbol utilizando un enfoque dependiente de la cultura (Purim et al. 2005). Los principales géneros observados en esta población de atletas fueron principalmente los dermatofitos, Trichophyton rubrum (40%), y Trichophyton mentagrophytes (36,4%), mientras que Candida y otros hongos constituyeron el 24% restante. Findley y col. (2013) también observó Trichophyton como el único dermatofito en el estudio de investigación de hongos y solo en los pies de los HV. Géneros como Microsporum y Epidermophyton no fueron observados.

Malassezia históricamente se han descrito como encontrados en la piel de animales de sangre caliente. Desde el advenimiento de los métodos basados ​​en el ADN para caracterizar las comunidades microbianas, existen varios informes de Malassezia o Malassezia-como organismos. Las muestras incluyen tripas de escarabajo (Zhang et al. 2003), nematodos (Renker et al. 2003), esponjas (Gao et al. 2008), coral (Modificar et al. 2012) y muestras en el aire (Pitkaranta et al. 2008). . Una mejor comprensión de Malassezia La adaptación a la piel de los mamíferos puede surgir de comparaciones con Malassezia-como organismos de otras fuentes biológicas.


Códigos de adhesión

Adhesiones

GenBank / EMBL / DDBJ

Archivo de lectura de secuencia

Depósitos de datos

Los datos de la secuencia de este estudio se han enviado a GenBank / EMBL / DDBJ con los números de acceso KC669797 – KC675175, y al archivo de lectura de secuencia, y se puede acceder a ellos a través del número de identificación de BioProject 46333. Los metadatos del paciente y de la muestra se han depositado en la base de datos de acceso controlado de genotipos y fenotipos (dbGaP) bajo estudio phs000266.v1.p1.


Los microorganismos tienen preferencias topográficas y ambientales.

Generalmente, la microbiota de la piel exhibe una gran variedad de bacterias grampositivas residentes como Staphylococcus, Cutibacterium (anteriormente conocido como Propionibacterium) y Corynebacterium especies mientras que las bacterias Gram-negativas están subrepresentadas y más bien se consideran microorganismos transitorios. Los hongos más abundantes en la piel humana pertenecen al género Malassezia, que predomina en la mayoría de las zonas corporales, además de los pies donde se encuentra una mayor diversidad fúngica 30-33. La evidencia emergente sugiere que la piel humana de aspecto saludable también alberga virus residentes o transitorios. Por ejemplo, se han identificado papilomavirus humanos cutáneos beta y gamma en la piel de la mayoría de las personas 34-36. La heterogeneidad de la superficie cutánea depende de las características fisiológicas (pH, temperatura, contenido de sebo y humedad (ligada a la presencia de sudor y glándulas sebáceas distribuidas por la piel)), topografía (superficie rugosa o lisa de los corneocitos) así como de factores ambientales exógenos, como la exposición a los rayos UV, la temperatura y la humedad, y se refleja en una colonización microbiana diferencial 30. En general, Cutibacterium se encuentra prosperando en áreas sebáceas como la frente, mientras que las regiones húmedas como el ombligo o la axila han sido colonizadas preferentemente por Corynebacterium y Estafilococo. Las áreas secas como el antebrazo volar se caracterizan por la más amplia diversidad de microorganismos, en lugar de 37-40. Además, la composición exacta de la comunidad microbiana de la piel varía de un individuo a otro y, curiosamente, permanece bastante estable a lo largo del tiempo 41. Más específicamente, incluso en un área pequeña como la cara, se encontraron y mapearon vastas diferencias espaciales y étnicas en la conductancia de la piel y la pérdida de agua transepidérmica (TEWL), lo que sugiere un hábitat diverso y, por lo tanto, una colonización microbiana diferencial 42. Bouslimani y sus colaboradores 43 crearon mapas topográficos en 3D para visualizar con alta resolución espacial tanto la composición química como microbiana de la superficie de la piel humana. Curiosamente, el estudio mostró que la composición molecular de la piel varía en todo el cuerpo y difiere entre los individuos incluso en mayor medida que la composición de la comunidad microbiana. Estas diversidades intraindividuales e interindividuales en la microbiota / composición química representan un gran desafío para los enfoques del cuidado de la piel. Es necesario tener en cuenta la heterogeneidad microbiana, ya que existe una conciencia cada vez mayor sobre el impacto que los productos cosméticos tienen en el ecosistema de la piel 44. Evidencias recientes resultantes de un estudio informado por Nakatsuji y colaboradores 1 sugieren que las bacterias no están restringidas a la superficie de la piel, sino que se han detectado metabolitos bacterianos, antígenos específicos de bacterias, así como ADN y ARN ribosómico bacteriano en capas más profundas de la epidermis e incluso en la dermis y el tejido adiposo dérmico, áreas que tradicionalmente se pensaba que carecían de una comunidad microbiana en ausencia de lesión cutánea. El estudio no proporcionó directamente ninguna evidencia de que las bacterias vivas prosperen y habiten en la dermis, ya que los enfoques utilizados no pudieron discriminar entre células vivas o muertas. Sin embargo, aunque aún debe determinarse la ruta de entrada, se supone que las bacterias vivas podrían estar presentes en los compartimentos subepidérmicos, ya que el ARN bacteriano se elimina rápidamente después de la muerte celular y, por lo tanto, no se esperaría una señal de hibridación de ARNr 16S fuerte 45. Sin embargo, aunque el estudio necesita más apoyo de más investigaciones, representa una evidencia temprana de que podría ocurrir una interacción física entre los comensales, las células dérmicas y el sistema inmunológico del huésped.


Información del autor

Estos autores contribuyeron igualmente: Laura-Isobel McCall, Chris Callewaert, Qiyun Zhu.

Afiliaciones

Departamento de Química y Bioquímica, Universidad de Oklahoma, Norman, OK, EE. UU.

Departamento de Microbiología y Biología Vegetal, Universidad de Oklahoma, Norman, OK, EE. UU.

Departamento de Pediatría, Universidad de California San Diego, La Jolla, CA, EE. UU.

Chris Callewaert, Qiyun Zhu, Se Jin Song, Pieter C. Dorrestein y Rob Knight

Centro de Ecología y Tecnología Microbiana, Universidad de Gante, Gante, Bélgica

Centro para la Innovación del Microbioma, Universidad de California San Diego, La Jolla, CA, EE. UU.

Se Jin Song, Pieter C. Dorrestein y Rob Knight

Facultad de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas Skaggs, Universidad de California San Diego, La Jolla, CA, EE. UU.

Amina Bouslimani, Madeleine Ernst y Pieter C. Dorrestein

Centro colaborativo de innovación en espectrometría de masas, Universidad de California San Diego, La Jolla, CA, EE. UU.

Amina Bouslimani, Madeleine Ernst y Pieter C. Dorrestein

División de Investigación en Biología Marina, Instituto Scripps de Oceanografía, Universidad de California San Diego, La Jolla, CA, EE. UU.

Departamento de Bioquímica, Universidad de Puerto Rico, San Juan, Puerto Rico, EE. UU.

Escuela de Arquitectura, Universidad de Puerto Rico, San Juan, Puerto Rico, EE. UU.

Centro de Ciencias Ambientales, Universidad Federal de Amazonas, Manaus, Brasil

Departamento de Ingeniería Civil, Arquitectónica y Ambiental, Universidad de Texas en Austin, Austin, TX, EE. UU.

Departamento de Biología, Universidad de Puerto Rico, San Juan, Puerto Rico, EE. UU.

Departamento de Ciencias Ambientales, Universidad de Puerto Rico, San Juan, Puerto Rico, EE. UU.

Facultad de Salud y Servicios Humanos, Oficina de Integridad de la Investigación, Universidad de Concordia, Portland, Oregón, EE. UU.

Universidad Nacional de la Amazonia Peruana, Iquitos, Perú

Centro de Biotecnología y Medicina Avanzadas, Universidad de Rutgers, Piskataway, Nueva Jersey, EE. UU.

Centro de Ciencias Naturales y Humanidades, Universidad Federal de ABC, Santo André, Brasil

Departamento de Ingeniería y Ciencias de la Computación, Universidad de California San Diego, La Jolla, CA, EE. UU.

Departamento de Bioingeniería, Universidad de California San Diego, La Jolla, CA, EE. UU.

Departamento de Bioquímica y Microbiología, Universidad de Rutgers, New Brunswick, Nueva Jersey, EE. UU.

Departamento de Antropología, Universidad de Rutgers, New Brunswick, Nueva Jersey, EE. UU.

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Contribuciones

M.G.D.-B., P.C.D. y R.K. concibió y diseñó el estudio. M.G.D.-B., J.F.R.-C., H.S.P., J.H., R.R., O.H.B., M.J.B., L.C.P., A.N. y H.C. recogió las muestras y los metadatos. A.B. datos de LC-MS adquiridos. L.-I.M. dirigió el análisis de datos LC-MS. C.C. Lideró el análisis de taxonomía y metadatos. Q.Z. dirigió los datos de ADN y el análisis multi-ómico. J.J.M. realizado qPCR. S.J.S., M.E., H.C., A.N., A.B. y J.J.M. proporcionó contribuciones adicionales al análisis de datos. L.-I.M., C.C., Q.Z. y M.G.D.-B. escribió el manuscrito con contribuciones de R.K. y P.C.D. Todos los autores revisaron el manuscrito final.

Autores correspondientes


Abstracto

La piel es el órgano más grande del cuerpo humano y proporciona la primera línea de defensa contra el ataque ambiental y la invasión de patógenos. Alberga múltiples comunidades microbianas comensales en diferentes sitios del cuerpo, que desempeñan un papel importante en la detección del medio ambiente, la protección contra la colonización y la infección de patógenos y la orientación del sistema inmunológico del huésped en respuesta a invasiones extrañas. El microbioma de la piel varía en gran medida entre individuos y lugares del cuerpo, con varios miembros comensales centrales comúnmente compartidos entre individuos en un estado saludable. Estos comensales microbianos son esenciales para la salud de la piel y pueden potencialmente conducir a enfermedades cuando su abundancia y actividades cambian debido a alteraciones en el medio ambiente o en el huésped. Si bien los avances recientes en las tecnologías de secuenciación han permitido una gran cantidad de estudios para caracterizar la composición taxonómica del microbioma de la piel en varios sitios del cuerpo y bajo diferentes condiciones fisiológicas, tenemos un conocimiento limitado de la composición y la dinámica del microbioma a nivel de cepa, lo cual es altamente importante para muchas enfermedades relacionadas con microbios. Los estudios funcionales de las comunidades microbianas de la piel y las interacciones entre los miembros de la comunidad y con el anfitrión son actualmente escasos, lo que justifica futuras investigaciones. En esta revisión, resumimos los hallazgos recientes sobre el microbioma de la piel, destacando las funciones de los principales comensales, incluidas las bacterias, los hongos y los bacteriófagos, en la modulación de las funciones de la piel en la salud y la enfermedad. También se incluyen estudios funcionales de la microbiota cutánea a niveles metatranscriptómico y proteómico para ilustrar las interacciones entre la microbiota y la piel del huésped.

Abreviaturas

Introducción

La piel es el órgano más grande del cuerpo humano y juega un papel importante en la fisiología humana. Organizada como un conjunto de células en capas altamente estructuradas que incluyen la epidermis, la dermis y las regiones subcutáneas, la piel actúa como la barrera física que protege los órganos internos de los cambios ambientales y la invasión de patógenos (Madison, 2003).

La piel también alberga cientos de microorganismos, incluidas bacterias, eucariotas y virus. Inmediatamente después del nacimiento, diversas comunidades microbianas colonizan la piel en diferentes sitios con nichos fisiológicos e inmunológicos únicos. Los microorganismos residentes secuestran nutrientes de las secreciones de la piel y forman un sistema ecológico dinámico con la piel del huésped a través de complejas interacciones dentro de las comunidades microbianas y con el huésped. La composición, dinámica y función de la microbiota cutánea tienen un impacto significativo en la salud y función de la piel.

Los microorganismos de la piel se han reconocido principalmente por su papel en diversas enfermedades de la piel, y el énfasis en la implicación médica se ha puesto en cómo eliminar los organismos patógenos. La investigación realizada en los últimos años a través de estudios de microbiomas ha revelado que los microorganismos de la piel son una parte esencial del sistema simbiótico huésped-microbiota, lo que sugiere que los comensales de la piel juegan un papel importante en el mantenimiento de la salud de la piel y su función adecuada (Sanford & Gallo, 2013). Esta nueva visión exige un reconocimiento que cambie el paradigma de las funciones de los microorganismos de la piel en la salud de la piel y nuevas estrategias de tratamiento para las enfermedades de la piel asociadas a microorganismos.

Composición taxonómica del microbioma de la piel humana.

Si bien la composición taxonómica del microbioma de la piel se ha caracterizado bien a nivel de género o, a veces, de especie, su composición y dinámica a nivel de cepa aún se comprenden poco. Dos estudios han demostrado que dos de las especies de bacterias cutáneas más abundantes, Propionibacterium acnes y Staphylococcus epidermidis, exhiben diversidad de nivel de cepa entre individuos, estado de la piel y el sitio de la piel muestreado (Fitz-Gibbon et al. 2013 Oh et al. 2014). Fitz-Gibbon et al. identificaron diferencias de nivel de cepa en la microbiota de la piel entre pacientes con acné e individuos sanos. Cierto P. acnes Las cepas estaban altamente asociadas con el acné, mientras que algunas otras cepas se enriquecieron con una piel sana (Fitz-Gibbon et al. 2013). Comparación del genoma basada en los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) observados en un gran número de secuenciados P. acnes Las cepas revelaron que las cepas aisladas de los mismos individuos a menudo estaban más estrechamente relacionadas entre sí que con las cepas aisladas de diferentes individuos, lo que sugiere la individualidad de la microbiota cutánea a nivel de cepa (Tomida et al. 2013). De manera consistente, el análisis de secuenciación de escopeta metagenómica de Oh et al. reveló que P. acnes los tipos y abundancias de cepas fueron impulsados ​​principalmente por la individualidad en oposición al sitio del cuerpo. S. epidermidis las cepas, por otro lado, exhibieron menos especificidades individuales. En cambio, las cepas se correlacionaron con los sitios del cuerpo de donde se recolectaron (Oh et al. 2014 ).

A diferencia de las composiciones bacterianas y fúngicas, solo unos pocos estudios han descrito los habitantes restantes de la piel, como los componentes virales y parasitarios. El análisis de secuenciación de escopeta metagenómica y los estudios basados ​​en cultivos han comenzado a revelar la composición y función de la comunidad viral de la piel. Se identificaron virus eucariotas de ADN bicatenario (dsDNA), incluidos herpesvirus, papilomavirus, poliomavirus, circovirus, adenovirus, anellovirus y parovirus, en la microbiota de la piel sana (Foulongne et al. 2012 Ma et al. 2014 Wylie et al. 2014). Además, los virus procarióticos de las principales bacterias de la piel, en particular P. acnes y S. epidermidis fagos, se encontraron en múltiples sitios de la piel (Oh et al. 2014 Liu et al. 2015). Estos estudios iniciales sugieren la existencia de un viroma complejo y dinámico en la piel humana.

El análisis microscópico de muestras de piel ha revelado la presencia de ácaros parásitos en la piel humana (Crosti et al. 1983 Kligman y Christensen, 2011). Sin embargo, la investigación adicional de las comunidades virales y parasitarias de la piel se ha visto obstaculizada hasta ahora en parte debido a la escasa abundancia de estos organismos. Los métodos de cultivo limitados, la falta de bases de datos de referencia genómica y las pocas herramientas moleculares para enriquecer e identificar estos organismos también plantean desafíos en el estudio de estas comunidades en la piel. Los desarrollos futuros en métodos moleculares y tecnologías de secuenciación mejorarán nuestra comprensión del papel de los microorganismos cutáneos menos abundantes y sus interacciones con otros en la comunidad y con el huésped en la configuración de la función de la piel humana.

Factores que influyen en la composición del microbioma cutáneo.

La composición del microbioma de la piel humana está influenciada por múltiples factores. Similar a las comunidades microbianas en otros sitios del cuerpo, la variación individual es el factor principal que diferencia el microbioma de la piel entre las poblaciones (Gao et al. 2007 Costello et al. 2009). Se ha sugerido que la edad, el sexo y las prácticas de higiene contribuyen a la variación individual de la composición microbiana de la piel (Larson, 2001 Fierer et al. Canción 2008 et al. 2013 ).

El sitio espacial es otro factor que afecta la composición del microbioma de la piel. La piel está compuesta por una serie de regiones compartimentadas con distintas propiedades fisiológicas como el pH, la temperatura, la humedad, el nivel de sudoración y el contenido de lípidos. Cada sitio representa un nicho ecológico que favorece el crecimiento de su propia colección única de microorganismos. Las comunidades microbianas en sitios secos, húmedos y ricos en lípidos son muy diferentes (Fig. 1). Las comunidades microbianas cutáneas más diversas se encuentran en las zonas de piel seca y expuesta, como el antebrazo y la palma (Gao et al. 2007 Costello et al. Grice 2009 et al. 2009). La microbiota cutánea de la axila (axila) húmeda y rica en sudor está dominada por aeróbicos Corynebacterium y Estafilococo especies, que prefieren condiciones de mayor temperatura y humedad (Costello et al. 2009 Grice et al. 2009). Las áreas ricas en lípidos de la piel, como las zonas sebáceas de la cara y la parte superior del tronco, exhiben la menor diversidad microbiana, colonizadas principalmente por microorganismos lipófilos, incluidos Propionibacterium y Malassezia especies, así como el ácaro demodex, Demodex folliculorum (Costello et al. Grice 2009 et al. 2009 Kligman y Christensen, 2011 Fitz-Gibbon et al. 2013). En un intento de trasplantar la comunidad microbiana de la piel de diferentes sitios topográficos, Costello et al. encontraron que durante un período de 8 horas, las comunidades bacterianas de la frente y el antebrazo inoculadas en el antebrazo y la frente, respectivamente, se desviaron de la composición original y se volvieron más similares a la comunidad del sitio inoculado. Esto sugiere que las propiedades fisiológicas del sitio de la piel son un fuerte impulsor en la definición de la composición de la comunidad microbiana (Costello et al. 2009 ).

Abierta al contacto continuo con el entorno, la microbiota de la piel está influenciada por factores ambientales. Se ha sugerido que de humano a humano (Hamburger, 1947 Pittet et al. Prado de 1999 et al. Canción 2013 et al. 2013), de humano a mascota (Song et al. 2013), e incluso de humano a objeto (Lax et al. 2014 Madera et al. 2015) los contactos dan forma a la composición de la comunidad microbiana de la piel. Canción et al. demostró que las comunidades bacterianas de la piel se pueden compartir entre los miembros de la familia que cohabitan, mientras que la posesión de una mascota también podría conducir a la transferencia de microorganismos de la piel entre humanos y animales (Song et al. 2013). Análisis de diversidad de P. acnes Los fagos en la piel revelaron que las mismas cepas de fagos se compartían entre individuos relacionados, lo que sugiere que la transmisión del fago o del huésped bacteriano asociado al fago puede ocurrir entre individuos (Liu et al. 2015 ).

La transferencia de microorganismos entre humanos y superficies también se ha demostrado en varios entornos diferentes, incluidos el teclado de la computadora, el teléfono móvil, el hogar, el aula, el baño y las salas del hospital (Hambraeus, 1973 Fierer et al. 2010 Flores et al. 2011 Laxo et al. 2014 prado et al. 2014a, b). Estos estudios indican reservas microbianas comunes que existen en la población, lo cual es importante para los problemas relacionados con la transmisión de patógenos, la atención médica y las prácticas de higiene (Pittet et al. 1999 Flores et al. 2011 prado et al. 2014b), y también sugieren una posible aplicación de firmas de microbiomas individuales en la ciencia forense (Fierer et al. 2010 ).

Además de las diferencias individuales, la variación topográfica y las influencias ambientales, el estado de salud del huésped y la condición de la piel también pueden afectar la composición de la microbiota. Los cambios en las comunidades de hongos y bacterias de la piel se han relacionado con una serie de enfermedades y afecciones de la piel, incluida la psoriasis (Gao et al. 2008 Alekseyenko et al. 2013 Statnikov et al. 2013), dermatitis atópica (Dekio et al. 2007 Zhang et al. 2011 Kong et al. 2012), acné (Fitz-Gibbon et al. 2013), caspa (Clavaud et al. 2013) y piel dañada o herida (Robson, 1997 Price et al. 2009 Gontcharova et al. 2010 Misic et al. 2014). El ácaro parásito Demodex folliculorum, así como su propia microbiota asociada, se ha implicado en la rosácea (Bonnar et al. 1993 Murillo et al. 2014 ).

A pesar de las variaciones en el microbioma de la piel debido a múltiples factores contribuyentes, las comunidades microbianas de la piel de individuos sanos parecen relativamente estables durante al menos varios meses (Costello et al. 2009 Grice et al. 2009). La naturaleza estable del microbioma de la piel humana y la persistencia de los microorganismos centrales de la piel sugieren funciones importantes de la microbiota comensal en la salud de la piel.

Jugadores clave de la microbiota cutánea comensal

Los estudios taxonómicos han identificado una serie de actores clave en la microbiota de la piel sana. Los microorganismos cutáneos residentes a menudo se consideran comensales o mutualistas; sin embargo, con cambios en el estado de la piel, incluida la lesión o la introducción de dispositivos médicos como implantes o catéteres, algunos de los microorganismos residentes pueden comportarse como patógenos oportunistas. Hasta la fecha, los miembros dominantes y más estudiados de la microbiota de la piel sana incluyen Estafilococo, Propionibacterium, Estreptococo, Corynebacterium y Malassezia. Los cambios en la abundancia de estos organismos a menudo están relacionados con estados de enfermedad (Paulino et al. 2006 Gao et al. 2008 Kong et al. 2012 Alekseyenko et al. 2013 Clavaud et al. 2013 Fitz-Gibbon et al. 2013) (Tabla 1). Los estudios también han implicado a los fagos como moduladores potenciales de la comunidad bacteriana de la piel (Soothill, 1994 Vieira et al. 2012 Mendes et al. 2013 Liu et al. 2015 Pincus et al. 2015). Aunque se cree que estos microorganismos de la piel son residentes beneficiosos de la microbiota de la piel sana, todavía no se comprenden completamente sus funciones para proteger contra la acción de especies patógenas y para mantener la salud de la piel. Below we discuss the roles of the most representative skin commensals, S. epidermidis, P. acnes, and eukaryotic microorganisms Malassezia species, as well as phages, in skin health.

Microorganism Function in skin health Disease association Referencias
Staphylococcus epidermidis Producing antimicrobial peptides and bacteriocins Hospital-acquired, open wound, skin burns and medical device infections Wisplinghoff et al. 2004 Fontana et al. 2006 Li et al. 2007 Bastos et al. 2009 Rogers et al. 2009 Cogen et al. 2010 Lai et al. 2010 Coates et al. 2014
Promoting host immune responses via TLR signalling
Propionibacterium acnes Metabolizing sebum and producing SCFAs Acne, SAPHO syndrome, sarcoidosis, sciatica, endophthalmitis, prostate cancer Ushijima et al. 1984 Schaeverbeke et al. 1998 Eishi et al. 2002 Cohen et al. 2005 Schmid-Wendtner & Korting, 2006 Javey et al. 2010 Fitz-Gibbon et al. 2013 Rollason et al. 2013 Shu et al. 2013
Maintaining acidic skin pH
Producing bacteriocins
Promoting commensal growth
Corynebacterium spp. Commensal organisms Atopic dermatitis Kong et al. 2012 Oh et al. 2012
Estreptococo spp. Commensal organisms Atopic dermatitis Oh et al. 2012
Malassezia spp. Producing antimicrobials, such as azelaic acid Dandruff, atopic dermatitis, folliculitis, psoriasis Nazzaro-Porro & Passi, 1978 Leeming et al. 1986 Brasch & Christophers, 1993 Xu et al. 2007 Gaitanis et al. 2012
Bacteriófago Specific lytic activities against bacterial species and strains Soothill, 1994 Vieira et al. 2012 Mendes et al. 2013 Liu et al. 2015 Pincus et al. 2015
Modulating skin bacterial populations

Staphylococcus epidermidis

La bacteria Gram-positiva S. epidermidis is a dominant skin resident found at multiple body sites. Multi-locus sequence typing (MLST) of S. epidermidis has revealed a high level of strain diversity, with nearly 600 sequence types currently identified (http://sepidermidis.mlst.net). Unlike its coagulase-positive relative Staphylococcus aureus, coagulase-negative S. epidermidis is widely accepted as a beneficial skin microorganism of low pathogenicity. Análisis genómico de S. epidermidis has revealed a reduced virulence potential of this species compared to other staphylococci (Zhang et al. 2003). The roles of commensal S. epidermidis in skin health are twofold. Firstly, S. epidermidis produces and secretes a number of antimicrobial peptides (AMPs), such as phenol soluble modulins (PSMs) and bacteriocins, which can directly prevent the colonization of skin pathogens including Group A Estreptococo (GAS), S. aureus and even other S. epidermidis strains (Fontana et al. 2006 Bastos et al. 2009 Cogen et al. 2010 ) (Fig. 1). Secondly, S. epidermidis functions as a bacterial primer on the skin, regulating and promoting host inflammatory responses via Toll-like receptor (TLR) signalling. Wanke et al. showed that when co-colonized with pathogenic S. aureus, commensal S. epidermidis not only upregulated AMP expression but also abolished the inhibition of NF-κB signalling asserted by S. aureus, leading to amplified host immunity in response to pathogen invasion (Wanke et al. 2011 ). S. epidermidis can enhance host immune responses in defence against other bacterial pathogens in addition to S. aureus, such as GAS, as well as against viral infections, such as vaccinia virus and human papillomavirus (HPV), while maintaining its own colonization on the skin (Li et al. 2007 Lai et al. 2010). Despite being typically considered a commensal organism, S. epidermidis can act as an opportunistic pathogen, with biofilm formation as a pathogenic mechanism (Cogen et al. 2010). The ubiquitous nature of S. epidermidis on the human skin and its ability to form biofilms have resulted in a high incidence of S. epidermidis in hospital-acquired infections, medical device failure and even bacteraemia (Wisplinghoff et al. 2004 Rogers et al. 2009 ).

Propionibacterium acnes

Gram-positive lipophilic P. acnes is a dominant skin resident species, particularly at sebaceous sites, such as the face, neck and upper trunk. Otro Propionibacterium species, including Propionibacterium granulosum, Propionibacterium avidum y Propionibacterium humerusii, have also been identified on the human skin, but at a much lower prevalence and abundance than P. acnes. Propionibacteria are believed to play a beneficial role in maintaining skin health via their ability to metabolize triglycerides in sebum to short chain fatty acids (SCFAs). SCFAs exhibit antimicrobial properties and contribute to the acidic skin pH, thus preventing the colonization of pathogenic skin species including S. aureus (Ushijima et al. 1984 Shu et al. 2013 ) (Fig. 1). In addition to the production of SCFAs, some Propionibacterium species are capable of producing bacteriocins (Faye et al. 2011 ). P. acnes bacteriocins have been shown to inhibit the growth of some P. acnes strains as well as other bacteria (Fujimura & Nakamura, 1978 ). Consistent with their role in skin health, studies have revealed reduced relative abundance of Propionibacteria in skin diseases including psoriasis (Gao et al. 2008 ) and atopic dermatitis (Kong et al. 2012). Históricamente, P. acnes has been implicated in the pathogenesis of the common skin disease, acne, mostly due to a high frequency of isolation of the species from acne lesions (Marples et al. 1973 Gehse et al. 1983 ). Yet this association remains a topic of much debate due, in part, to the dominance of the species on healthy, non-acneic skin. Analysis of the first P. acnes genome highlighted the virulence potential of this organism (Brüggemann et al. 2004). Sequencing and comparative genome analysis of large collections of P. acnes strains isolated from acne patients and healthy individuals have since revealed significant phylogenetic diversity within this species (McDowell et al. 2005 , 2008 Kilian et al. 2012 Fitz-Gibbon et al. 2013 Tomida et al. 2013 ). Certain lineages of strains have been associated with disease while others are associated with health (Lomholt & Kilian, 2010 McDowell et al. 2011 Fitz-Gibbon et al. 2013 Kasimatis et al. 2013 ). While a causal relationship is yet to be determined, it has been increasingly recognized that communities of microorganisms colonize the skin. Mere presence or absence of disease-associated strains may not be sufficient in determining the clinical outcome of disease or health. The presence and activities of other strains and species in the community may also contribute to skin health and disease and need to be considered when defining disease association.

Malassezia species

Recent metagenomic analyses have revealed that bacteria represent the main fraction of the skin microbiota however, the skin also harbor eukaryotic species. Metagenomic shotgun sequencing and ITS-based analysis of the fungal community from healthy skin have revealed low fungal diversity at most core body sites, with Malassezia species being the predominant colonizers (Paulino et al. 2006 , 2008 Findley et al. 2013 Oh et al. 2014 ). Malassezia are lipophilic yeasts that colonize sebaceous areas of the skin and degrade sebum. Malassezia, in particular M. restricta y M. globosa, are generally recognized as commensal fungi, due to their prevalence on healthy skin (Ashbee & Evans, 2002 ). Genome analysis of M. restricta y M. globosa has revealed an abundance of lipases and phospholipases that are believed to aid in fatty acid metabolism (Dawson, 2007 Xu et al. 2007 ). One of the by-products from fatty acid metabolism by Malassezia species is azelaic acid (Nazzaro-Porro & Passi, 1978 ), which exhibits antimicrobial properties against skin bacteria and fungi (Leeming et al. 1986 Brasch & Christophers, 1993 ). Similar to other skin commensal microorganisms, Malassezia species have also been linked to a number of skin diseases. M. sympodialis has been implicated in atopic dermatitis, whereby it contributes to skin inflammation via the release of allergens (Selander et al. 2006 ). M. restricta has been controversially associated with dandruff, an inflammatory scalp disorder (Gaitanis et al. 2012). Despite associations with skin inflammatory conditions, the prevalence of Malassezia species on healthy skin suggests that these species are commensals and may become harmful when unfavorable conditions are presented. Further understanding of the functions of these fungal species will provide important insight in skin health and disease.

Bacteriófagos

Phages are prokaryotic viruses that infect bacterial hosts, and are a dominant part of the skin virome. They are commonly found at multiple skin sites, naturally co-occurring with their preferred bacterial hosts. Metagenomic shotgun sequencing analysis suggested that Propionibacterium y Estafilococo phages are the most abundant skin phages, while other phages, such as Estreptococo y Corynebacterium phages, are also present but at lower relative abundances (Oh et al. 2014). Using culture-based approaches and genome analysis of skin samples, Liu et al. revealed an increased frequency of P. acnes phages isolated from healthy individuals compared to acne patients, and suggested that phages may play a role in modulating the skin bacterial populations (Liu et al. 2015). Despite being used for over a century in Eastern European countries to treat bacteria-associated diseases (Sulakvelidze et al. 2001 ), the interest in phage therapy to modulate bacterial communities in health and disease has recently generated substantial interest (Nobrega et al. 2015). Skin pathogens, such as S. aureus y Pseudomonas aeruginosa, can colonize the open wound upon skin injury, and subsequently cause skin infections that can be difficult to manage and treat (Church et al. 2006). Phage therapy, demonstrated in vitro y ex vivo, was found to be an efficient and promising treatment strategy to clear skin infections caused by P. aeruginosa (Soothill, 1994 Vieira et al. 2012 Pincus et al. 2015). With the emergence of many drug-resistant pathogens and the increased failure rate in common skin antibiotics and antimicrobials, phage therapy presents a promising approach to treat bacterial infection and to maintain a healthy state of the skin microbial community.

Beyond the taxonomy and metagenome of the skin microbiota

Despite the existence of many microorganisms on the human skin, the limited microbial biomass available from skin samples has hindered the study of the functional role of the skin microbiota as a whole. To date, only a few published studies have characterized the skin microbiome at the metagenomic level (Human Microbiome Project Consortium et al. 2012 Mathieu et al. 2013 Oh et al. 2014). Metatranscriptomic, metaproteomic, and metabolomic analyses of the skin communities are not quite on a par with the success shared by the microbiome studies at other body sites such as the gut and oral cavity. Continued advances in molecular methods and next-generation sequencing technologies have allowed ‘omic'-based analysis of the skin microbiota from limited biological materials, and as a result, researchers have begun to expand their focus from taxonomic characterization to the functional determination of the skin microbiota and how they interact with the host. To understand the role of the skin microbiota in health and disease beyond the metagenomic level, recently Kang et al. performed the first skin metatranscriptomic analysis and revealed significant differences in the transcriptional activities of the skin microbiota between healthy individuals and acne patients (Kang et al. 2015). A host–bacteria interaction mechanism via metabolites was discovered from the study, providing one molecular explanation for acne pathogenesis. In the presence of externally available vitamin B12, P. acnes was shown to repress its own vitamin B12 biosynthesis and shunt the metabolic flow towards the production of porphyrins, a group of bacterial metabolites inducing inflammation in host tissues and leading to acne development (Kang et al. 2015). This suggests that the skin microbiota constantly senses the host metabolite level, reacts to its changes, and in turn plays a role in skin health or disease.

Bek-Thomsen et al. performed a proteomic analysis of the host and bacterial proteins identified from the skin follicles of acne patients and healthy individuals (Bek-Thomsen et al. 2014). Surface adhesion proteins, namely dermatan sulfate binding proteins and Christie-Atkins-Munch-Petersen (CAMP) factors (CAMP1 and CAMP2), which have both been previously linked to the virulence property of P. acnes (Valanne et al. 2005 McDowell et al. 2011 , 2013 Nakatsuji et al. 2011 ), were found more frequently in healthy skin than in acne-affected skin (Bek-Thomsen et al. 2014). While these data are seemingly contradictory to the association of these factors with diseased states, further investigations of the functions of these bacterial proteins are needed to fully understand the roles of the skin microorganisms in health and disease, and to determine whether these secreted molecules are essential to the microorganisms and/or are virulent to the host.

Proteomic analysis of the Malassezia secretome has also revealed the functional potential of the skin fungal community. Of the 14 lipases and 9 phospholipases encoded in the M. globosa genome, 13 and 6, respectively, are believed to be secreted (Xu et al. 2007 ). The clustering of the genes on the chromosome and the secretion of multiple gene products are thought to aid in host specificity and imply an efficient mechanism for nutrient biosynthesis in these microorganisms. Their full health benefit to the human skin yet remains to be elucidated.

The role of the skin microbiota in shaping skin functions

The functions of the human skin include insulation, sensation, thermoregulation, absorption and synthesis. Additionally, the skin plays a central role in immune defence, preventing infection and host damage. Keratinocytes, the cells that coat the outer skin layers, constantly monitor the skin surface to recognize foreign or pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), and in their presence, initiate an innate immune response via TLRs and Nod-like receptors, resulting in the production and secretion of cytokines, chemokines and AMPs (Heath & Carbone, 2013 ).

The skin microbiota plays an important role in shaping host immunity and aiding in the stimulation of host immune responses to defend against the colonization of pathogenic microorganisms. Naik et al. compared germ-free mice with mice raised under specific pathogen-free (SPF) conditions to understand how the skin commensal microorganisms modulate host immunity (Naik et al. 2012). Compared to SPF mice, who exhibited diverse immune signalling, germ-free mice had weakened skin immune responses, producing significantly lower levels of microbial-derived signalling molecules, interferon-γ (IFN-γ) and interleukin-17A (IL-17A). Colonization of germ-free mice by commensal S. epidermidis restored IL-17A production on the skin (Naik et al. 2012). When exposed to the protozoan parasite Leishmania mayor, germ-free mice had impaired immune responses, which were rescued by colonization with S. epidermidis on the skin. This further supports a role for commensal skin bacteria in promoting host immunity (Naik et al. 2012 ).

In addition, microbial colonization of wounded sites can result in the release of microbial molecules that further damage the skin tissue, promoting chronic inflammation and delaying the healing process (Eming et al. 2007 ). Wound infection with the skin pathogen S. aureus has been shown to cause impaired healing due to the production of extracellular adherence protein (Eap). Eap is an anti-inflammatory molecule that interferes with normal skin repair by reducing neutrophil and macrophage recruitment, and thus reducing inflammation, an important process in tissue repair (Athanasopoulos et al. 2006 ).

More recently, studies have revealed that wound healing is accelerated in the absence of the skin microbiota (Canesso et al. 2014). Skin wound healing was scarless in germ-free mice, with reduced infiltration of neutrophils and inflammation, compared to conventionally raised mice (Canesso et al. 2014 ).

While evidence points towards the microbiota as a cause of delayed wound healing, the ability of commensal microbes to produce AMPs and bacteriocins to prevent pathogen colonization is central to reducing wound infection by pathogens. Recent advances in understanding the role of the microbiota in wound healing through mouse models (Grice et al. 2010 Canesso et al. 2014 Zhang et al. 2015 ) has opened up new avenues to further investigate the role of commensals in skin healing, and thus providing insight on host–microbial interactions in this essential skin process.

Exploiting microorganisms to enhance skin function in health

With the many health benefits conferred by commensal microorganisms, research has turned towards exploiting the properties of commensal skin microorganisms, such as those with potential probiotic properties, to manipulate the skin microbiota and enhance skin health. Examples include the topical application of the commensal skin bacterium Janthinobacterium lividum to treat athlete's foot, a common fungal skin infection, via the control of bacterial–fungal interactions (Ramsey et al. 2015). Ramsey et al. revealed that growth of the fungal species Trichophyton rubrum was inhibited by J. lividum. los in vitro and amphibian animal models used in the study warrant additional research to investigate the use of J. lividum as a probiotic treatment in humans (Ramsey et al. 2015 ).

Commensal skin microorganisms can be exploited to correct dysbiosis in the skin microbiota in diseases. S. epidermidis has been suggested as a probiotic in treating acne (Wang et al. 2014). Tiempo S. epidermidis y P. acnes naturally co-exist on the skin, Wang et al. found that commensal S. epidermidis can inhibit the overgrowth of P. acnes, which has been linked to acne. On the other hand, the health-association of certain P. acnes strains implies that supplementation with health-associated strains may help to treat acne and to maintain skin health (Fitz-Gibbon et al. 2013 ). While typical acne treatments include antibiotic administration, the extensive use of antibiotics has led to the emergence of antibiotic-resistant strains and thus increased rate of treatment failure (Ross et al. 2003). Exploiting probiotic and prebiotic therapeutics will ultimately reduce the prevalence of antibiotic resistance in the population and potentially result in better treatment outcomes.

Additionally, non-pathogenic microorganisms that are not usually part of the normal skin microbiota have been investigated for their potential applications in enhancing immune responses. Vitreoscilla filiformis, a Gram-negative bacterium recognized by keratinocytes, can stimulate antioxidant and antimicrobial defence mechanisms via TLR-2 signalling (Mahe et al. 2013 Volz et al. 2014). Application of topical V. filiformis to lesional skin significantly improved the skin condition in atopic dermatitis patients by inducing high levels of the anti-inflammatory cytokine IL-10 (Guéniche et al. 2008 Volz et al. 2014 ).

Conclusión

An increasing number of studies have shown that the human microbiome exhibits a high level of individuality (Schloss et al. 2014 ), and at the strain level it can be used as ‘individual fingerprints’ (Schloissnig et al. 2013 ). While we have gathered ample knowledge of the taxonomic composition of the skin microbiome at the phylum, genus and sometimes species level, our current understanding at the strain level is limited. A few studies have highlighted associations of specific strains of skin bacteria with disease pathogenesis, such as the increased prevalence of specific P. acnes lineages on acneic skin compared to healthy skin (Fitz-Gibbon et al. 2013 ), and the increased prevalence of multi-drug-resistant S. epidermidis strains isolated from prosthetic joint infections (Hellmark et al. 2013 ). Therefore, strain-level differentiation is important in defining the role of the resident microorganisms in skin health and disease. Recently, new methods have been developed to infer the strain-level composition of a microbial community from metagenomic shotgun sequencing data, such as PathoScope and ConStrains (Francis et al. 2013 Luo et al. 2015). Improved methods for strain-level identification and analysis will enable future studies to reveal the population structure and dynamics of the skin microbiome at the strain level and the complex interactions between strains, species, bacterial prey and viral predators, microbiota and human host. Strain-level understanding of the microbiome will provide unprecedented insight into the role of the skin microbiota in health and disease.

The core skin microbiota consists of a number of key commensals, including species from Estafilococo, Propionibacterium, Estreptococo y Corynebacterium, as well as fungi and viruses, which are dominant and prevalent among healthy individuals. Despite the health benefits that these key players confer, a number of studies have implicated a role for these same species in diseases, mainly due to frequent detection and isolation of these species at diseased sites (Marples et al. 1973 Gehse et al. 1983 O'Gara & Humphreys, 2001 Ramage et al. 2003 Jahns et al. 2012). With the dominance and prevalence of these organisms on the healthy skin, one must question if these skin microorganisms are truly representative of a diseased state, or if they are nothing more than normal constituents of the resident skin microbiota, innocent bystanders in skin disease and guilty by association. A key issue in determining a role for the skin microbiota in disease pathogenesis is to establish whether alterations in the healthy skin microbiota are a cause or consequence of the diseased state. Additionally, sample contamination due to the ubiquitous nature of skin microorganisms presents another challenge when defining a pathogenic role for skin commensals found outside their normal environment.

Factors influencing the role of commensal microorganisms in skin health and disease include changes in the environmental niche that they colonize or the host status. While these organisms are typically considered commensal, when they find residence outside of their preferred environmental niche or when opportunistic conditions are presented, they can often pose a pathogenic threat. Such examples include the cases of P. acnes y S. epidermidis found in medical device and implant infections (Tunney et al. 1998 Sampedro et al. 2009 ), and the high incidence of infection from common skin species, such as Malassezia, in immuno-compromised patients (Tragiannidis et al. 2010). The microbial properties that allow these commensal microorganisms to benefit the host, for example biofilm formation or host-adhesion mechanisms, are often the traits linking them with virulence in diseased states (O'Gara & Humphreys, 2001 Ramage et al. 2003 Jahns et al. 2012). Understanding their environmental niche and molecular mechanism in host interactions will provide significant insight in treating commensal-associated infections and diseases.

Advances in modern technologies have allowed researchers to expand from the studies of individual microorganisms in human health and disease to investigations of the role of the microbial community as a whole in human physiology. Given the multitude and complexity of the microbiota residing on the human skin, investigating the molecular interactions between microbe and microbe and between microbe and host, in addition to taxonomic characterizations, will advance our knowledge of the role of the commensal skin microbiota in health and disease. Future functional studies of the skin microbiota at the metatranscriptomic, metaproteomic and metabolic levels are vital to our understanding of disease mechanisms involved with the microbiota and potential future manipulations of the microbiota in disease therapeutics and skin health maintenance.


DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC POTENTIAL OF THE MICROBIOME IN SKIN DISEASE

It is clear that the microbiome plays a broad, intricate, and complicated role in both human skin health and disease. In light of the many translational opportunities to use these findings in the clinic, a great amount of research has been devoted to clinical applications of microbiome research (Table 1). Probiotics, live microorganisms or microorganism components that confer health benefits, have long been administered therapeutically and prophylactically to the gastrointestinal tract, even before their mechanism was known. Effective and safe probiotics for use on the skin is an area of active investigation with great promise (Muizzuddin et al. 2012 Lew and Liong 2013 Shu et al. 2013). For those skin diseases that may be influenced by the gut microbiota, there is evidence that probiotic intervention may provide benefit. The efficacy of probiotics in treating AD remains somewhat controversial, but evidence suggests that administration of some Lactobacillus rhamnosus strains to mothers before and after birth reduces the occurrence and frequency of infantile AD (Kalliomaki et al. 2001 Wickens et al. 2008, 2012 Dotterud et al. 2010).

Therapeutic approaches based on the microbiome

Another microbiome-related approach to treating disease may be the use of prebiotics, which consist of substrates that promote the growth and/or metabolic activity of beneficial indigenous microbiota. Current prebiotics are primarily associated with ingestion and consequent manipulation of the gut microbiome. Different types of gut prebiotics such as galacto- and long-chain fructo-oligosaccharides show promise in treating infants with AD (Moro et al. 2006 Arslanoglu et al. 2008). But imaginable prebiotic approaches such as treating the skin with substrates to alter the environmental conditions and thus promote or discourage the growth of certain microbiota may offer promise for the treatment of skin disorders whose pathogenesis is clearly linked to a microbial cause.

Genetic engineering of microorganisms as vectors for delivery of therapeutic genes is another area of active investigation. The potential utility of such approaches was shown by a study in which E. coli was engineered to express a quorum-sensing peptide that is naturally expressed by Vibrio cholera and inhibits V. cholera virulence (Duan and March 2010). Administration of the genetically engineered microbe to the gut of infant mice before challenge with V. cholera significantly increased survival while decreasing cholera toxin binding to the intestines. Bacteriophage can also be engineered and administered for therapeutic benefit. For example, bacteriophage have been used to deliver gene constructs to reverse antibiotic resistance in bacteria populations (Edgar et al. 2012). This approach provides the first steps toward applying evolutionary pressure against antibiotic resistance, while reversing the pressure toward antibiotic resistance from decades of antibiotic use. Of particular concern to the skin is multidrug resistance in skin-associated opportunistic pathogens, such as S. epidermidis, S. aureus, y Pseudomonas aeruginosa (Branski et al. 2009 Otto 2009). Bacteriophages have also been engineered to degrade bacterial biofilms (Lu and Collins 2007), a significant therapeutic challenge because antibiotics are often not able to physically access the bacteria comprising the biofilm, and are therefore not effective in treating them.

An in-depth understanding of the human skin microbiota may also have important implications in informing synthetic biology therapeutics. For example, comparative genomic analysis of P. acnes bacteriophage genomes led to the discovery of a highly conserved gene-encoding endolysin, an enzyme with broad lytic potential for P. acnes hosts (Marinelli et al. 2012). The utility of endolysin as an antibacterial has been shown in other phage–host systems, and bacterial resistance to the recombinant protein was not observed even after repeated exposure (Fischetti 2008).


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Key points and conclusions

The skin microbiome is composed of a variety of organisms, including bacteria, archaea, fungi, and even small arthropods, which interact with each other and could be implicated in the host health status.

The skin microbiome composition depends on many factors. These factors form an intricate network that novel sequencing technologies allow us to better understand. However, standardization of studies is required to reach strong conclusions on which innovation process could be best.

Optimized evaluation tools, such as 3D skin models, offer ways to study the impact of modulation factors on the composition of the skin microbiota as well as its implications for the skin response.

Presently, understanding the skin microbiome is at a turning point. The beneficial and protective role of bacterial communities in close relationship with their host is understood to be clinically manipulated (illustrated by “transplantation-like” technology) or to be an important industrial concern through the investigation of microbial-derivated products with bioactive activities.


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