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¿Exactamente qué factores bioquímicos controlan la intensidad de una reacción alérgica?

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Creo que tengo una comprensión funcional de cómo se produce una reacción alérgica (hipersensibilidad de tipo I): básicamente, el alérgeno provoca la producción de anticuerpos que se adhieren a los mastocitos y basófilos. Más tarde, si el mismo alérgeno se une a esos anticuerpos, las células liberan histamina y otras sustancias químicas desagradables.

Sin embargo, está claro que el grado de reacción alérgica varía mucho de una persona a otra. Por ejemplo, si mi esposa sale todo el día durante la temporada de polen de pasto, terminará con una reacción sinusal y no mucho más. Si salgo por unos minutos, desarrollaré eso, y si me quedo más tiempo, tendré urticaria, ojos llorosos, etc.

Claramente soy más sensible a la hierba que mi esposa, pero ¿qué causa esto exactamente? ¡Puedo imaginar muchos factores posibles!

  • Tal vez tenga muchos más anticuerpos (pero ¿por qué?)
  • Tal vez absorba más alérgenos por unidad de tiempo (pero ¿por qué?)
  • Tal vez mis mastocitos requieran menos alérgenos para reaccionar (pero ¿por qué?)
  • Quizás mis mastocitos contienen más histamina por célula (pero ¿por qué?)

Así que supongo que mi pregunta es: ¿Qué impulsa la variación en las respuestas de hipersensibilidad alérgica?


La red de posibles factores que contribuyen a la variabilidad de la reacción inmune entre individuos aún no está bien investigada.

La hipersensibilidad de tipo I está mediada por anticuerpos IgE, lo que significa que los linfocitos B después del contacto inicial con el antígeno se someten a una selección oligoclonal. Solo sobrevivirán aquellos con la mayor afinidad por el antígeno. Durante este proceso (ver: reacción del centro germinal), las regiones genómicas responsables de la unión del antígeno cambian su secuencia de manera no determinista. Por lo tanto, cada individuo tiene un conjunto de anticuerpos ligeramente diferente que se dirigen al mismo antígeno.

Además, dentro del mismo antígeno (alérgeno), diferentes regiones (epítopos) pueden desencadenar la reacción inmune en diferentes individuos.

Otros factores más generales también contribuyen a los síntomas asociados con la reacción de hipersensibilidad. Por ejemplo: hormonas, infecciones, medicamentos, condición de la microflora, genética (por ejemplo, complejo mayor de histocompatibilidad) o incluso estado psicológico.

Ver también: Artículo 1 Artículo 2 Artículo 3


Fisiopatología de la rinitis alérgica y no alérgica

La rinitis alérgica y no alérgica afecta aproximadamente al 30% de la población de EE. UU. Aunque la rinitis alérgica tiene una definición clara y su fisiopatología se ha investigado a fondo, la rinitis no alérgica sigue estando mal definida y comprendida. Sin embargo, existe consenso en que la rinitis no alérgica consiste en una variedad de afecciones heterogéneas. En la rinitis alérgica, el proceso de sensibilización al alérgeno implica la participación de células presentadoras de antígeno, linfocitos T y linfocitos B y depende de la exposición ambiental al alérgeno. La sensibilización da como resultado la generación de IgE específica de alérgeno que circula en la sangre periférica y se adhiere a la superficie de todos los mastocitos y basófilos, incluidos los que se encuentran en la mucosa nasal. La exposición nasal posterior al alérgeno activa estas células y, a través de la liberación de los mediadores clásicos de la reacción alérgica, produce síntomas nasales agudos. Durante un corto período de tiempo, estos síntomas se vuelven indolentes, mientras que el infiltrado de células inmunitarias e inflamatorias, incluidos eosinófilos, basófilos, neutrófilos, linfocitos T y monocitos, caracteriza las etapas tardías de la respuesta alérgica. Paralelamente, y probablemente como resultado del desarrollo de la inflamación de la mucosa, la nariz se prepara para el alérgeno y reacciona más vigorosamente a la exposición posterior al alérgeno, pero también se vuelve hiperreactiva a los irritantes y a los cambios en las condiciones atmosféricas. En la rinitis no alérgica, se pueden haber identificado varias afecciones que son de interés para futuras investigaciones y fenotipado. Estos incluyen un grupo de pacientes con hipersensibilidad aparente de los nervios sensoriales de fibra C sin cambios inflamatorios en la mucosa nasal y un grupo con eosinofilia mucosa que pueden tener sensibilización alérgica a aeroalergenos comunes que, sin embargo, se manifiesta solo en la mucosa nasal.

La rinitis es un término que describe la presencia aguda o crónica intermitente o persistente de uno o más síntomas nasales que incluyen secreción nasal, picazón, estornudos y congestión nasal debido a la congestión nasal. Estos síntomas también pueden reflejar las respuestas naturales de la nariz a estímulos exógenos o endógenos diarios y, ocasionalmente, pueden ser experimentados por todos. En el ámbito clínico, la presencia de rinitis se hace evidente por el hecho de que las personas que presentan síntomas molestos buscan atención médica. En la investigación epidemiológica, sin embargo, existe cierta dificultad para distinguir a las personas con rinitis de las personas normales, y se reconoce que los límites entre la salud y la enfermedad son difusos.

Aunque el término "rinitis" implica inflamación de las membranas mucosas nasales, algunos trastornos de rinitis no están asociados con la inflamación. Estos incluyen algunas formas de rinitis no alérgica inducida por irritantes, así como algunas formas de rinitis de etiología desconocida. Para estas condiciones, el término "rinopatía" puede ser más apropiado.

La clasificación de la rinitis puede basarse en la etiología y / o el patrón temporal de los síntomas. Desafortunadamente, no existe una clasificación de la rinitis ampliamente aceptada y científicamente válida, principalmente debido al mal fenotipado de aquellas formas que no entran en las categorías alérgica e infecciosa. En la Tabla 1 se muestra una clasificación común.

TABLA 1. CLASIFICACIÓN DE LA RINITIS

Rinosinusitis crónica con o sin pólipos, dos afecciones posiblemente distintas que no se han incluido en esta clasificación son los estados inflamatorios hipertróficos que afectan a los senos paranasales y la mucosa nasal que pueden afectar a individuos alérgicos o no alérgicos (1).

Tradicionalmente, la rinitis alérgica se ha clasificado como estacional o perenne según los patrones temporales de los síntomas. Las directrices elaboradas por el grupo de trabajo internacional ARIA (Rinitis alérgica y su impacto en el asma) han reclasificado la rinitis alérgica en función de la gravedad y la duración de los síntomas, lo que ayuda en la clasificación de la rinitis cuando los patrones temporales no son claros o no lo son a nivel mundial. aplicable, y permite la armonización con la clasificación del asma. Sobre la base de ARIA, los pacientes con rinitis se clasifican en una de cuatro categorías: (1) leve intermitente, (2) leve persistente, (3) intermitente moderado / severo, y (4) moderada / severa persistente (2).

Los síntomas nasales representan funciones defensivas y homeostáticas exageradas de la mucosa nasal. La mucosa nasal está revestida por epitelio ciliado escamoso pseudoestratificado intercalado con células caliciformes y glándulas serosas, mucosas y seromucosas capaces de producir grandes cantidades de moco que atrapa partículas grandes en el aire inhalado (incluidos los agentes infecciosos) y contribuye a la humidificación del aire inhalado (3, 4). La producción excesiva de moco genera rinorrea (secreción nasal) o, si se produce drenaje hacia la nasofaringe, goteo posnasal. Un sistema prominente de lechos capilares subepiteliales, vasos de capacitancia (sinusoides venosos) y anastomosis arteriovenosas permite que grandes cantidades de sangre se acumulen en la submucosa nasal y la ingieran rápidamente (5, 6). Esto proporciona una amplia superficie para el intercambio de calor y agua y apoya las funciones homeostáticas de la nariz (acondicionamiento del aire inhalado) (7). Sin embargo, la acumulación excesiva de sangre provoca un aumento significativo de la resistencia de las vías respiratorias nasales y se percibe como "congestión" nasal, "obstrucción" o "congestión nasal".

Las glándulas seromucosas nasales y los vasos sanguíneos están altamente regulados por la inervación parasimpática y adrenérgica derivada del vidiano (rama del nervio facial) y otros nervios (8). La estimulación parasimpática a través de acetilcolina y posiblemente a través del péptido intestinal vasoactivo da como resultado la producción de moco. La estimulación del nervio adrenérgico a través de la noradrenalina y posiblemente a través del neuropéptido Y tiene un efecto descongestionante principalmente nasal al contraer los vasos sanguíneos, reducir el flujo sanguíneo y vaciar los sinusoides venosos (9, 10). Por tanto, la congestión vascular es en gran parte el resultado de una reducción del tono simpático. El control parasimpático y simpático del aparato glandular nasal y la vasculatura está influenciado por estímulos extrínsecos y posiblemente intrínsecos que dan como resultado la activación de los nervios sensoriales y la generación de reflejos neurales centrales. Las fibras nerviosas sensoriales nasales son irrigadas predominantemente por los nervios olfatorio y trigémino. Estas fibras son en su mayoría fibras C no mielinizadas y fibras Aδ mielinizadas y pueden detectar estímulos químicos y físicos nocivos (11). Además de la generación de reflejos centrales autónomos, los nervios sensoriales nasales son el sitio de inicio de la sensación de prurito nasal y de estornudos, síntomas típicos de la rinitis alérgica. También se cree que la activación de las fibras C induce reflejos axónicos (activación antidrómica de las fibras colaterales), que dan como resultado la liberación de una plétora de neuropéptidos sensoriales en la mucosa nasal (p. Ej., La sustancia P de taquiquininas y neuroquinina) con contribución a las respuestas tisulares. , incluida la fuga de plasma (12).

La capacidad de respuesta nasal se refiere a las respuestas funcionales (no inmunológicas) normales de la mucosa nasal a estímulos físicos o químicos endógenos o exógenos. Un ejemplo de capacidad de respuesta nasal es cómo la nariz maneja el aire frío. El aire frío induce una pérdida significativa de agua, especialmente en condiciones de hiperventilación. Para preservar la homeostasis y evitar la sequedad y el daño de la mucosa, el agua se repone constantemente mediante transferencia pasiva a través de los espacios paracelulares del epitelio de las vías respiratorias nasales. Este proceso no se percibe como anormal ya que se produce una rinorrea mínima (13).

El término hiperreactividad nasal describe el estado de respuesta exagerada a uno o más estímulos endógenos o exógenos. Esto puede surgir debido a alteraciones en la capacidad de respuesta normal como resultado de factores patológicos, o quizás genéticos, que afectan a uno o más elementos estructurales o funcionales de la mucosa nasal. La inflamación de la mucosa nasal representa tal factor patológico. El ejemplo de la respuesta nasal al aire frío se puede usar nuevamente para yuxtaponer la respuesta normal y la hiperreactividad: algunas personas se quejan de síntomas excesivos cuando están expuestas a condiciones climáticas frías y ventosas, pueden ser personas con rinitis alérgica perenne en quienes la inflamación alérgica ha regulado al alza el aparato neurosensorial (14) o personas con algún defecto que altere los mecanismos homeostáticos de la pérdida de agua en las mucosas (15). En el primer caso, la pérdida de agua por la respiración de aire frío, incluso si solo produce una leve sequedad de la mucosa, conduce a la activación de los nervios sensoriales y a la inducción de secreciones glandulares y rinorrea a través de un mecanismo reflejo. En el último caso, la hipertonicidad de la mucosa se desarrolla rápidamente, lo que lleva a la activación neurosensorial y, posiblemente, a la activación de los mastocitos con liberación de mediadores. En el primer caso, el estímulo no es excesivo, pero el órgano terminal lo percibe como tal; en el último caso, el estímulo se vuelve excesivo debido a una homeostasis inadecuada. En ambos casos se generan respuestas exageradas asociadas a síntomas nasales (Figura 1).

Figura 1. Diagrama esquemático de hiperreactividad en comparación con la capacidad de respuesta nasal normal. Capacidad de respuesta normal (izquierda) consiste en respuestas defensivas u homeostáticas a un estímulo o intensidad normal y puede o no producir síntomas nasales leves. La hiperreactividad se manifiesta como una respuesta excesiva a un estímulo de intensidad normal, que es secundaria a alteraciones en la función de los órganos terminales nasales, o como respuesta a un estímulo de intensidad normal que, debido a una función homeostática defectuosa, se convierte en una excesiva estímulo (p. ej., aire frío que causa hipertonicidad ver texto para más detalles).

Figura 2. La biología de la sensibilización alérgica y de la reacción alérgica en la mucosa nasal que conduce a la generación de síntomas y alteraciones funcionales como la hiperreactividad nasal. Ver texto para más detalles. Ach / VIP = acetilcolina / péptido intestinal vasoactivo CGRP = péptido relacionado con el gen de calcitonina ECP = proteína catiónica de eosinófilos EPO = peroxidasa de eosinófilos FcεR1 = receptor Fc de alta afinidad para IgE GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos ICAM-1 = intercelular molécula de adhesión-1 LFA-1 = antígeno asociado a la función de los linfocitos-1 MBP = proteína básica principal MCP-1, -3, -4 = proteína quimiotáctica de monocitos-1, -3, -4, respectivamente MHC = complejo principal de histocompatibilidad MIP- 1α = proteína inflamatoria de macrófagos 1α NKA = neuroquinina A PAF = factor activador de plaquetas RANTES = regulado en la activación, células T normales expresadas y secretadas sLT = sulfidoleucotrienos TARC = timo y quimiocina regulada por activación TGF-β = factor de crecimiento transformante-β Th1, Th2 = células T auxiliares tipo 1 y tipo 2, respectivamente TNF-α = factor de necrosis tumoral-α Treg = TxA de células T reguladoras2 = tromboxano A2 VCAM-1 = molécula de adhesión de células vasculares-1 VLA-4 = antígeno-4 muy tardío.

La hiperreactividad no es una entidad fisiopatológica única. En teoría, todos los elementos funcionales de la mucosa nasal relacionados con la generación de uno o más síntomas pueden volverse hiperreactivos. Por lo tanto, para probar la hiperreactividad con el uso de un estímulo provocador, uno debe ser consciente de las características de este estímulo. Por ejemplo, la metacolina solo puede generar secreciones nasales en la nariz y, por lo tanto, una respuesta secretora exagerada a la metacolina refleja una hiperreactividad glandular. Por otro lado, la histamina tiene múltiples acciones que incluyen la estimulación de los nervios sensoriales nasales que conducen a estornudos, picazón y activación glandular refleja, así como efectos directos sobre la vasculatura que conducen a una mayor resistencia nasal (16).

La rinitis alérgica es la forma más común y un prototipo de enfermedad mediada por IgE. El sello distintivo de la rinitis alérgica es una reacción de hipersensibilidad de tipo 1 mediada por IgE a un alérgeno inhalado incitante. El resultado de esta reacción es una cascada de eventos inmunológicos y bioquímicos que conducen a la expresión clínica de la enfermedad (Figura 2). La predisposición genética y los factores ambientales, incluida la exposición a alérgenos y, quizás, la exposición a adyuvantes ambientales o supresores de la respuesta inmunitaria, probablemente ejercen una influencia importante en el desarrollo de la rinitis alérgica.

Los alérgenos implicados en la rinitis alérgica se encuentran en su gran mayoría en proteínas que se derivan de partículas transportadas por el aire, incluidos pólenes, partículas fecales de ácaros del polvo, residuos de cucarachas y caspa de animales. Después de la inhalación de partículas alergénicas, los alérgenos se eluyen en el moco nasal y posteriormente se difunden en los tejidos nasales.

El proceso de sensibilización se inicia en los tejidos nasales cuando las células presentadoras de antígeno (APC), que son principalmente células dendríticas, engullen a los alérgenos, los descomponen en péptidos alergénicos (antigénicos) y migran a los ganglios linfáticos, donde presentan estos péptidos a los no tratados previamente (nunca). expuestos al antígeno) pero linfocitos T CD4 + específicos de epítopo (células T) (17, 18). La activación de linfocitos CD4 + requiere la interacción de receptores específicos de linfocitos T en la superficie de linfocitos T con complejos de alergeno péptido-MHC clase II en las APC y la unión de receptores coestimuladores de la familia CD28 en linfocitos T por miembros de la familia B7 de moléculas coestimuladoras (CD80 y CD86) en APC (19). Las células T colaboradoras ingenuas se conocen como células Th0, porque producen un patrón de citocinas que abarca los fenotipos Th1 y Th2. Si se les da el estímulo adecuado, las células T colaboradoras ingenuas pueden diferenciarse en el subconjunto Th1 o Th2 sesgado. En el caso de la alergia, el subconjunto Th2 juega un papel central (20). En el desarrollo de las células Th2, la IL-4 es un estímulo necesario.

Las células dendríticas (DC) forman una red que se localiza dentro del epitelio y la submucosa de toda la mucosa respiratoria, incluida la mucosa nasal (21). El número tanto de CD como de células T en la superficie del epitelio nasal aumenta en la rinitis. Por ejemplo, en esta enfermedad se ha encontrado un mayor número de CD CD1a + y CD11c + en el epitelio y la lámina propia de la mucosa nasal agrupados con linfocitos T CD4 + y eosinófilos (18). Además de presentar el antígeno, las CD pueden polarizar las células T vírgenes en células Th1 o Th2 de acuerdo con su propio fenotipo y con las señales recibidas de los antígenos procesados ​​y del microambiente tisular durante la presentación del antígeno. Por ejemplo, las CD plasmocitoides maduradas por la participación del ligando de IL-3 y CD40 promueven a las células T hacia un fenotipo Th2, mientras que las células que maduran a través del contacto con un virus promueven un fenotipo Th1 (22). Otras señales que afectan a las CD y su influencia en la polarización Th2 de las células T incluyen prostaglandina E2 y linfopoyetina del estroma tímico liberada de las células epiteliales, que cambian la maduración de las CD mieloides en CD promotoras de Th2 y conducen a la expresión del ligando OX40 y el ligando coestimulador inducible en las CD (23).

Un subtipo distinto de células T, las llamadas células T reguladoras (Tregs), suprimen las respuestas inmunitarias (tanto Th2 como Th1) a través de la secreción de citocinas inhibidoras y moléculas de superficie celular que incluyen IL-10 y factor de crecimiento transformante-β, T citotóxico. -antígeno de linfocitos-4 (CTLA-4) y muerte programada-1 (PD-1). Las Treg también pueden inhibir las células T efectoras a través de un mecanismo de contacto directo célula-célula para inducir la apoptosis. Además, las Tregs dialogan con las APC para suprimir la activación de las células T. Las Treg se clasifican en naturales o adaptativas (inducible, Tr1). Los primeros se caracterizan por la expresión de altos niveles de CD25 en su superficie y por el factor de transcripción forkhead box P3 (FoxP3) (24).

Tanto los individuos no alérgicos como los alérgicos conservan células T efectoras productoras de IL-4 específicas de alérgeno, células Tr1 productoras de IL-10 y Treg CD25 +, pero en diferentes proporciones. Por lo tanto, el equilibrio entre Th2 y ciertas poblaciones de Treg puede decidir si se desarrollará una alergia clínica (25, 26). Existe evidencia de que las células T reguladoras CD25 + son defectuosas en pacientes con rinitis alérgica. Por ejemplo, las células CD4 + CD25 + de sangre periférica tienen una capacidad reducida para suprimir la proliferación de células T durante la temporada de polen en pacientes con rinitis alérgica inducida por abedul (27), y la expresión del gen FoxP3 se reduce en las secreciones nasales de pacientes con rinitis alérgica ( 28).

La IgE, como todas las inmunoglobulinas, es sintetizada por linfocitos B (células B) bajo la regulación de citocinas derivadas de linfocitos Th2. Se requieren dos señales. IL-4 o IL-13 proporciona la primera señal esencial que impulsa a las células B a la producción de IgE al inducir la transcripción del gen de la línea ε-germinal. En el caso de las células B de memoria que expresan IgE, estas citocinas inducen la expansión clonal. La segunda señal es una interacción coestimuladora entre el ligando CD40 en la superficie de la célula T y CD40 en la superficie de la célula B. Esta señal promueve la activación de las células B y el cambio de recombinación para la producción de IgE (29).

Una vez producidos por las células B, los anticuerpos IgE se unen al tetramérico (αβγ2) receptores de alta afinidad (FcεRI) en la superficie de mastocitos y basófilos, haciéndolos “sensibilizados” (30). La IgE también puede unirse a triméricos (αγ2) FcεRI en la superficie de varias células, incluidas las células dendríticas (31), así como en los receptores de IgE de baja afinidad (CD23, FcεRII) que están presentes en los monocitos-macrófagos y en los linfocitos B (32, 33). Sin embargo, es la interacción IgE-FcεRI en mastocitos y basófilos la que induce la clásica reacción alérgica a nivel celular. Las funciones del FcεRI trimérico y del FcεRII no están completamente aclaradas. En la superficie de las CD, FcεRI se une a IgE y esto parece facilitar la captación de alérgenos por las CD para su procesamiento y presentación (31).

Al presentar y discutir las consecuencias inflamatorias de las reacciones alérgicas en la nariz y el papel de los muchos productos biológicos, se hacen muchas suposiciones. La información se obtiene a partir de imágenes instantáneas de la mucosa nasal, de modelos animales y de conocimientos básicos sobre la in vitro actividad de varios mediadores, quimiocinas, citocinas, etc. Sin embargo, se dispone de poca información confirmatoria sobre el papel preciso de estos productos biológicos en la en vivo entorno, en la rinitis alérgica, como farmacológicos u otros enfoques inhibidores / bloqueantes no existen o no han logrado producir resultados clínicos significativos.

La reacción alérgica en la nariz tiene componentes tempranos y tardíos (fases temprana y tardía), los cuales contribuyen a la presentación clínica de la rinitis alérgica. La fase inicial implica la activación aguda de las células efectoras de la alergia a través de la interacción IgE-alérgeno y produce todo el espectro de síntomas de rinitis alérgica. La fase tardía se caracteriza por el reclutamiento y activación de células inflamatorias y el desarrollo de hiperreactividad nasal con síntomas más indolentes.

A los pocos minutos del contacto de individuos sensibilizados con alérgenos, tiene lugar la interacción IgE-alérgeno, lo que lleva a la desgranulación de mastocitos y basófilos y la liberación de mediadores preformados como histamina y triptasa, y la de novo generación de otros mediadores, incluidos los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) y prostaglandinas (principalmente PGD2) (34, 35). Los mastocitos y los basófilos no producen exactamente la misma serie de mediadores, por ejemplo, PGD2 es casi exclusivamente un producto de mastocitos. Los objetivos de estos mediadores varían, por ejemplo, la histamina activa H1 receptores en las terminaciones nerviosas sensoriales y causa estornudos, prurito y respuestas secretoras reflejas, pero también interactúa con H1 y H2 receptores en los vasos sanguíneos de las mucosas, lo que conduce a la congestión vascular (congestión nasal) y la pérdida de plasma (36). Los leucotrienos sulfidopéptidos, por otro lado, actúan directamente sobre CysLT1 y CysLT2 receptores en vasos sanguíneos y glándulas, y puede inducir congestión nasal y, en menor medida, secreción de moco (37). Sustancias adicionales como proteasas (triptasa) y citocinas (factor de necrosis tumoral α) se liberan en esta etapa temprana de la reacción alérgica, pero su papel en la generación de síntomas agudos no está claro. Otros mediadores se producen a través de vías indirectas, por ejemplo, la bradicinina se genera cuando el quininógeno se filtra hacia el tejido desde la circulación periférica y es escindido por la calicreína tisular producida por las glándulas serosas (38, 39).

Los síntomas producidos inmediatamente después de la exposición al alérgeno alcanzan su punto máximo en unos pocos minutos y tienden a disiparse en 1 hora. Algunas personas continúan experimentando síntomas durante varias horas, otras entran en una fase de reposo y sus síntomas reaparecen después de varias horas (40). La naturaleza de los síntomas tardíos es algo diferente a la de los síntomas agudos en que los estornudos y el prurito no son prominentes, mientras que la congestión nasal sí lo es. En general, estos síntomas tardíos ocurren en aproximadamente el 50% de las personas y, debido a que su relativa indolencia se asemeja a la presentación clínica de la rinitis crónica, la fase tardía es de particular interés científico como modelo de enfermedad alérgica crónica.

La exposición a alérgenos también da como resultado una inflamación de la mucosa nasal caracterizada por el influjo y la activación de una variedad de células inflamatorias y por alteraciones en la fisiología nasal, a saber, cebado e hiperreactividad. Las células que migran a la mucosa nasal incluyen células T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y monocitos (41-43). Además, los mastocitos aumentan en número en la submucosa e infiltran el epitelio después de la exposición a alérgenos o durante la temporada de polen (44, 45). En biopsias obtenidas horas después de la provocación nasal con alérgenos en individuos con rinitis alérgica, las células T predominan en el infiltrado tisular. En las secreciones nasales, el número total de leucocitos aumenta muchas veces durante varias horas y la mayoría de los leucocitos son neutrófilos y eosinófilos (42, 46). Es probable que la migración celular se deba a las quimiocinas y citocinas liberadas por las células efectoras primarias, los mastocitos y los basófilos, de forma aguda y durante varias horas después de la exposición al alérgeno. Curiosamente, algunos de los mediadores liberados de forma aguda pueden tener efectos similares a los de las citocinas. Por ejemplo, la histamina regula las células dendríticas y las células T a través de sus cuatro receptores de histamina distintos, H1–H4 (47), y los leucotrienos sulfidopéptidos pueden atraer y activar eosinófilos. Se observa una reducción en la acumulación de eosinófilos en los tejidos nasales con CysLT1 antagonistas de los receptores (48). Algunos de los productos de la reacción alérgica aguda afectan el endotelio vascular y regulan positivamente las moléculas de adhesión, algunas de las cuales tienen una especificidad celular relativa (p. Ej., La expresión de la molécula de adhesión de células vasculares-1 es importante en el reclutamiento de eosinófilos, ya que interactúa con reacciones muy tardías). antígeno-4 en la superficie de los eosinófilos [49]). Otros productos de células efectoras pueden activar las células estructurales de la mucosa nasal, como las células epiteliales y los fibroblastos, para liberar quimiocinas adicionales (p. Ej., Eotaxina, RANTES [regulado en la activación de células T normales expresadas y secretadas], y quimiocinas reguladas por el timo y la activación [TARC ]) que facilitan la entrada de células de la sangre periférica (50). Además, las células que llegan al lugar de la inflamación alérgica se activan. en el lugar y liberan citocinas y quimiocinas adicionales, lo que produce la perpetuación de la inflamación.

Las citocinas Th2 probablemente desempeñan un papel central en el desarrollo de la inflamación de la mucosa después de la exposición al alérgeno. Por ejemplo, IL-5 es fundamental en el reclutamiento de eosinófilos (51) e IL-4 es importante en el reclutamiento de eosinófilos y basófilos (52). IL-13, que se deriva de basófilos, mastocitos y células Th2, induce la expresión de varias quimiocinas que se cree que reclutan selectivamente células Th2, a saber, TARC y quimiocinas derivadas de monocitos (53). La IL-13 también puede reclutar células dendríticas al sitio de exposición al alérgeno mediante la inducción de la metaloproteinasa 9 de la matriz y TARC. Más importante aún, como se discutió anteriormente, las citocinas Th2 que se derivan de las células T y otras células perpetúan la alergia al promover la producción continua de IgE por las células B.

Es necesario enfatizar el papel del eosinófilo. Estas células llegan rápidamente a la mucosa nasal después de la exposición a alérgenos. Los eosinófilos producen varias citocinas importantes como la IL-5, que tiene fuertes propiedades quimioatrayentes y actúa de manera autocrina para promover la supervivencia y activación de los eosinófilos (54, 55). Más importante aún, los eosinófilos sirven como una fuente importante de mediadores de lípidos como LTC4, tromboxano A2y factor activador de plaquetas (56). La afluencia de eosinófilos activados da como resultado la liberación de productos granulares tóxicos, en particular la proteína básica principal (MBP), la proteína catiónica eosinófila (ECP) y la peroxidasa de eosinófilos (EPO), que pueden dañar las células epiteliales nasales (57). Incluso en concentraciones bajas, la MBP puede reducir la frecuencia de los latidos ciliares. in vitro. También se ha demostrado que MBP en animales altera la función neuronal al interferir con muscarínicos (M2) receptores, lo que permite una mayor liberación de acetilcolina en las uniones neuronales o placas terminales (58). Estos efectos pueden contribuir a las características inflamatorias de la respuesta de fase tardía y a la hiperreactividad nasal.

En el asma, se cree que la inflamación crónica conduce a la remodelación de las vías respiratorias, pero el concepto de remodelación en la rinitis alérgica es controvertido ya que los estudios han informado hallazgos contradictorios sobre el daño epitelial o el engrosamiento de la membrana basal reticular (59). También se han detectado factores de crecimiento implicados en la remodelación de las vías respiratorias inferiores en la mucosa nasal de individuos con rinitis alérgica. Parece que las alteraciones de los elementos estructurales de la mucosa son mucho menos extensas en la mucosa nasal en comparación con las vías respiratorias inferiores, aunque la mucosa nasal está más expuesta a alérgenos y toxinas ambientales. Se podría especular que la mucosa nasal puede tener una capacidad mucho mayor de regeneración y reparación epitelial, quizás debido a su diferente origen embriológico (60).

El cebado al alérgeno se refiere al fenómeno de aumento de la capacidad de respuesta nasal al alérgeno con la exposición repetida al alérgeno. Se puede argumentar que la preparación es una forma de hiperreactividad nasal específica de la reacción alérgica. El cebado se puede documentar sobre la exposición a alérgenos naturales. Connell fue el primero en describir el "efecto de cebado" en la nariz después de permitir que los voluntarios de su estudio pasaran tiempo al aire libre en días consecutivos en la mitad de la temporada de polen (61). Además, Norman demostró que los síntomas nasales son más altos al final de la temporada de polen, en comparación con el comienzo, a pesar de los niveles iguales de polen de ambrosía en el aire (62). En el ámbito de la investigación clínica, donde se administra una dosis alta de alérgeno como desafío durante un período corto de tiempo, la preparación se puede demostrar en unas pocas horas (63, 64).

Se cree que el mecanismo de cebado implica varios factores. Primero, un mayor número de mastocitos en el epitelio y la afluencia de basófilos proporcionan muchos más objetivos para la interacción IgE-alérgeno y la liberación de mediadores. Hay más evidencia que respalda el papel de los basófilos en este mecanismo debido a que aumentan los niveles de histamina, pero no de PGD.2, un marcador de mastocitos, se encuentran en los fluidos nasales después de un desafío con alérgenos que muestra el efecto de cebado (64). En segundo lugar, la inflamación que se desarrolla después de la exposición al alérgeno puede resultar en una mayor permeabilidad del epitelio y una penetración más fácil del alérgeno en las células portadoras de IgE. En tercer lugar, nuevamente debido a la inflamación, las respuestas de los órganos terminales nasales pueden volverse exageradas, este mecanismo sería el mismo que el de la hiperreactividad nasal inespecífica (vea abajo). El cebado de alérgenos nasales se elimina mediante el tratamiento con glucocorticosteroides tópicos o por vía oral, lo que proporciona evidencia del papel de la inflamación en este fenómeno (64, 65).

Los pacientes con rinitis alérgica, particularmente aquellos con enfermedad perenne, experimentan síntomas al exponerse a varios estímulos no alérgicos como humo, olores fuertes y otros irritantes. Debido a que estas sensibilidades clínicas son similares a las informadas por pacientes con rinitis no alérgica, algunos médicos consideran esto como un fenotipo clínico distinto, “rinitis mixta” (alérgica y no alérgica) (66). Sin embargo, la prevalencia de estas sensibilidades clínicas en individuos con rinitis alérgica perenne es tan alta que es convincente considerar que el síntoma no alérgico desencadena un componente fenotípico de la enfermedad alérgica. Furthermore, there is enough experimental evidence in allergic rhinitis for increased responsiveness of the nasal mucosa to a variety of stimuli that are not allergens and, even more importantly, this increased responsiveness can be induced by allergen challenge (67).

As discussed earlier, different stimuli act on different end-organs (glands, blood vessels, nerves) and some stimuli act on multiple end-organs simultaneously. Hyperresponsiveness may exist in one end-organ but not another. For example, hyperosmolar saline induces a secretory response, which is believed to be secondary to C-fiber activation. In perennial allergic rhinitis, the nasal secretory response to hyperosmolar saline was found to be augmented compared with healthy control subjects, but a question was raised concerning whether this represents hyperresponsiveness of C-fibers or of the glandular apparatus (68). However, in the same study it was shown that the secretory response to methacholine, which stimulates only the glands, was not different in the subjects with perennial allergic rhinitis compared with the control subjects this was a convincing demonstration that the sensorineural apparatus is in a hyperresponsive state in allergic rhinitis. Other stimuli demonstrating hyperresponsiveness in perennial or seasonal allergic rhinitis include histamine, bradykinin, capsaicin, and cold air. Allergen challenge has been shown to induce hyperresponsiveness to histamine and this phenomenon can be blocked by topical steroid pretreatment (67).

The pathways leading to end-organ hyperresponsiveness in allergic rhinitis are not understood. Because of the inhibitory effect of glucocorticosteroids, it is believed that allergic inflammation is the culprit the question remains, however, as to which element(s) of inflammation result(s) in end-organ hyperresponsiveness. In the case of sensorineural hyperresponsiveness, which is the only well-documented form, it has been postulated that nerve growth factor (NGF) or other neurotrophins may play a role. NGF is abundant inside nasal glandular epithelial cells and in the majority of eosinophils (69). Interestingly, NGF is released in nasal secretions on experimental allergen challenge, but not on challenge with histamine, suggesting a specific release pathway (70). The biological effects of NGF include changes in ongoing neuroterminal function, as well as C-fiber sprouting. These effects could render nociceptor nerves more responsive due to either lower firing thresholds or to increased numbers of C-fibers.

As discussed earlier, nonallergic rhinitis is a broad term encompassing a number of nasal conditions, the only common denominator of which is the lack of systemic allergic sensitization (negative skin testing and/or lack of serum-specific IgE) to the aeroallergens implicated in allergic rhinitis (Table 1). Because of such definition, these conditions are heterogeneous and of widely diverse pathophysiology. Moreover, the lack of agreement on clinical phenotypes and the lack of strict diagnostic criteria have made most of these conditions difficult to study.

The most common form of nonallergic rhinitis is the idiopathic condition also known as vasomotor rhinitis. Individuals categorized as such are those who not only lack conventional evidence of allergic disease, but are also devoid of any evidence of sinusitis/nasal polyposis, anatomic abnormalities, or a known infection. In addition, pharmacological (iatrogenic) or endocrine causes need to be ruled out. Their nasal symptoms are chronic, without a seasonal pattern (although cases of seasonal symptomatology have been described), and are more likely to include nasal congestion and clear rhinorrhea and less likely sneezing and pruritus. Patients with idiopathic/vasomotor rhinitis report a family history of rhinitis less frequently than patients with allergic disease. Clinical sensitivity to irritants and to changes in atmospheric conditions is common, but it is not known whether it is more common than in patients with perennial allergic rhinitis. These patients are characterized by relatively modest responses to nasal corticosteroids (71). Surprisingly, the topical antihistamine azelastine has also shown moderate effectiveness (72), raising some interesting hypotheses as to the pathophysiology of this condition. Another important observation is that up to one-quarter of these patients, if reevaluated at a later stage, may show evidence of allergic sensitization and may be reclassified into the allergic rhinitis category (73). Although adequate research in the pathophysiology of idiopathic rhinitis is lacking, some observations raise the possibility that this condition may indeed encompass a number of distinct entities. In the following sections, we present information about three conditions with potentially distinct pathophysiology that require further exploration for nosological confirmation and more in-depth research to determine mechanisms and optimal treatment.

A series of studies conducted primarily in the Netherlands led to the hypothesis that, in a subgroup of patients with nonallergic rhinitis, neural function abnormalities may be responsible for their symptoms. The Dutch investigators have made the following observations: (1) the nasal mucosa of such patients is indistinguishable from that of healthy control subjects lacking any evidence of inflammation or of a particular cell infiltrate (74) (2) nasal responsiveness to histamine, which is highly up-regulated in perennial allergic rhinitis, is normal in this group of patients with nonallergic disease (75) (3) in contrast to histamine, these patients appear to be hyperresponsive to cold air provocation in the nose (75) (4) repetitive nasal application of capsaicin, which is meant to defunctionalize nasal nociceptor C-fibers, leads to prolonged (up to 6 mo) improvement in symptomatology, an observation that has been confirmed by several other European research teams (76–78) and (5) improvement of this condition by capsaicin is accompanied by reduction in nasal responsiveness to cold air (76). Taken together, these observations suggest a sensorineural dysregulation in which capsaicin-sensitive nerve fibers play a central role. The sensitivity to cold air can be explained by the fact that the primary stimulus in a cold air challenge may be hyperosmolarity and that the capsaicin receptor TRPV1 on nerve fibers is also sensitive to hypertonicity. Stimulation of nasal secretory responses by hypertonic saline can be reduced by capsaicin pretreatment (68). The lack of mucosal inflammation justifies the term “rhinopathy” as opposed to “rhinitis.”

British researchers and, more recently, researchers from Spain have published a series of interesting observations raising the hypothesis that another subgroup of patients with idiopathic rhinitis suffers from a form of localized allergic disease. In contrast to the neurogenic rhinopathy group, these patients show evidence of inflammation in their nasal mucosa, primarily eosinophilia and, perhaps, increased mast cell numbers (79). In fact, it may not be surprising if these are the same patients as those that have been classified for 3 decades as having NARES (nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome) (80) (Table 1).

Despite having negative skin tests and no detectable serum-specific IgE antibodies, these individuals develop nasal symptoms on nasal provocation with various allergens (including house dust mite, grass, and olive pollen) (81, 82). In addition to the symptoms, inflammatory mediators indicative of mast cell activation (tryptase) and eosinophil activation (ECP) are released in nasal secretions at early and late phases after allergen challenge, respectively (82, 83). In the absence of experimental allergen exposure, nasal secretions of some of these patients contain specific IgE antibodies against the allergens to which they react locally. What has not been demonstrated yet is the presence of IgE-producing B cells in the nasal mucosa of these individuals and the ability of nasal mucosal explants to produce IgE ex vivo, on allergen exposure, as has been demonstrated in patients with allergic rhinitis (84).

Even less characterized, compared with the groups described previously, are patients with nonallergic rhinitis who present evidence of systemic autonomic dysfunction. Theoretically, excessive parasympathetic tone will produce rhinorrhea, whereas suppressed sympathetic activity can result in nasal congestion. A few studies have provided data indicating abnormal responses to autonomic tests in patients with nonallergic rhinitis. For example, heart rate variability according to various standard parameters was found to be higher in patients with idiopathic (vasomotor) rhinitis, without nasal eosinophilia, compared with nonrhinitic control subjects, indicative of increased parasympathetic activity (85). More generalized dysautonomia including both the parasympathetic and sympathetic nervous systems has been suggested by other studies (86–88). It remains to be seen whether dysautonomia characterizes a specific group of patients with idiopathic, nonallergic rhinitis and, if so, what the clinical attributes of these patients are. Furthermore, it remains to be seen whether dysautonomia can be a predictor of a therapeutic response to particular forms of treatment such as nasal ipratropium, which is indicated for patients with difficult-to-control rhinorrhea as their primary complaint.


Multiple Sclerosis: Current Status and Strategies for the Future.

Multiple sclerosis (MS) literally means “many scars,” which refers to the lesions that accumulate in the brain and spinal cord throughout the course of the disease. These scars, or lesions, consist mostly of dead nerve cells, whose axons have been denuded of the myelin sheaths that normally protect them and permit the conduction of nerve impulses. MS is a chronic, degenerative disease that usually begins in young adulthood and most visibly destroys muscular control, although many other brain functions are affected. Most people will live with MS for decades after their diagnosis. MS reduces life expectancy after onset (as measured by current diagnostic criteria) by only about 10-15 years, and about half of the patients survive 30 years or more from onset. 110


Resumen

Las alergias son reacciones de hipersensibilidad que ocurren mediante mecanismos inmunológicos específicos de tipo Th2. Se caracterizan por distintos mediadores solubles, así como células específicas del sistema inmune. En las últimas décadas ha surgido evidencia que asocia esta enfermedad con el desarrollo de cáncer. Sin embargo, los resultados obtenidos, en su mayoría de estudios epidemiológicos, han sido controversiales y contradictorios. Lo anterior se debe a que existen dos principales tendencias. Mientras algunos estudios han demostrado que las alergias pueden reducir el riesgo de cáncer, otros estudios muestran que puede aumentarlo. Lo primero puede explicarse por la hipótesis de inmunovigilancia, que establece que el aumento de la vigilancia después de la hiperreactividad inmune puede inhibir o ejercer un efecto protector contra el desarrollo de cáncer. Del mismo modo, la hipótesis de la profilaxis sugiere que los efectos físicos de síntomas de las alergias pueden prevenir el cáncer mediante la eliminación de los carcinógenos potenciales. Las hipótesis opuestas proponen que existe un desvío de la respuesta inmune hacia Th2 lo cual favorece el desarrollo del cáncer, o que el proceso de inflamación crónica favorece la generación de mutaciones, y por tanto el desarrollo del cáncer. Con el propósito de entender más acerca de estas dos hipótesis, en esta revisión se consideraron los principales factores solubles y celulares de las enfermedades alérgicas que pudieran estar desempeñando un papel clave en el desarrollo o inhibición del cáncer.


Asthma is often linked to other medical conditions, such as:

  • Allergies. Asthma is usually a type of allergic reaction. People who have asthma often have other types of allergies. They may have food allergies or get a runny or stuffy nose from pollen. You may be at higher risk for developing asthma if you had allergic reactions in early childhood to substances in the air, such as pollen, dander, mold, or dust. The more things you are allergic to, the higher your risk of asthma.
  • Obesity can increase the chances of developing asthma or worsening asthma symptoms. This may be because people who have obesity can have inflammation or changes in the immune system.
  • Respiratory infections and wheezing. Young children who often have respiratory infections caused by viruses are at highest risk of developing asthma symptoms early in life.

A Radical Path

Miller did not start her career thinking about low-dose poisons. She was a newly minted industrial hygienist with long, blond hair and wide-set blue eyes when, in 1979, she was hired for the United Steelworkers union in Pittsburgh. The union had 1.2 million mostly male members. “I loved visiting steel mills, smelters and mines,” she recalls. “I found it fascinating to go to coke ovens and see steel being made in the blast furnace and watch parts made by pouring molten metal into molds in foundries.”

Miller sometimes got headaches after a few hours in the same environments the workers had worked in for decades, but she didn’t think much about those headaches at the time. She was just trying to make sure the companies complied with standards set by the Occupational Safety and Health Association (OSHA).

But then the National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) asked her to examine some female steelworkers diagnosed with psychological and management problems. The women soldered piecework for electronics in two different plants. They worked in rooms without fume vents, and they complained of headaches, fatigue and difficulty concentrating.

In a paper she presented that year at a NIOSH symposium, Miller proposed that toxicants in fumes from the soldering might be responsible for their complaints. “I was the only non-psychiatrist at the meeting,” she recalls, “and by the time I finished my talk, the experts were lined up at the microphone to attack my ideas.”

It was another heretic, controversial Chicago allergist Theron Randolph, who first lent support. Randolph broke with his profession around 1950 and had begun to test and treat individuals for a wide range of sensitivities vastly different from typical allergies, which could be diagnosed through the appearance of elevated immune cells, called immunoglobulins, in the blood. Randolph was convinced that his patients suffered from food and chemical sensitivities that couldn’t be measured in traditional ways. He invited Miller to attend his weekly staff meetings, where cases were discussed.

When Randolph took a patient history, Miller recalls, it lasted hours. He would begin an appointment by saying, “Tell me the last time you felt truly well, and go from there.” He would type out the history directly as the patient talked. Miller remembers details like, “She felt ill in the train station in Chicago. … She felt nauseous on the foam rubber mattress.”

Randolph would “hospitalize” patients for a few weeks in specially constructed units near his Chicago offices. During their confinement, they breathed filtered air, slept on untreated cotton bedding, drank purified water and fasted for days. Their symptoms, from arthritis to headaches to fatigue, would often melt away.

Then he would do blinded challenges on patients — feed a patient an organic apple and a sprayed apple, or expose them to a whiff of copy paper in a glass jar. Symptoms such as migraines or joint pain would recur in response to whatever substances the individual patient was sensitive to. Avoiding those triggers was the inevitable prescription when they left the clinic.

“Many patients were able to get off their medications and get well. These people were reacting to tiny doses of substances, doses that simply should not be causing symptoms. It broke every paradigm of medicine I knew,” explains Miller. “I decided to go to medical school, and then to work as a researcher within a university setting, to establish scientific credibility for this amazing work, which at the time, virtually nobody in academic medicine or science believed.”


All authors participated in the design, interpretation of the studies and analysis of the data, and review of the manuscript. Yeon-Yong KIM, In-Gyu JE, Min Jong KIM, and Byeong-Cheol KANG performed the major experiments and wrote the manuscript Young-Ae CHOI, Moon-Chang BAEK, Byung-Heon LEE, and Jin Kyeong CHOI made substantial contributions to the conception and design of the study Soyoung LEE, Seung-Bin YOON, and Sang-Rae LEE analyzed the data and Tae-Yong SHIN, Dongwoo KHANG, and Sang-Hyun KIM supervised the research and co-wrote the manuscript.

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'Stretching rack' for cells

The behavior of cells is controlled by their environment. Besides biological factors or chemical substances, physical forces such as pressure or tension are also involved. Researchers from Karlsruhe Institute of Technology (KIT) and Heidelberg University developed a method that enables them to analyze the influence of external forces on individual cells. Using a 3D printing process, they produced micro-scaffolds, each of which has four pillars on which a cell is located. Triggered by an external signal, a hydrogel inside the scaffold swells and pushes the pillars apart, so that the cell must "stretch."

The work is part of the "3D Matter Made to Order" (3DMM2O) Cluster of Excellence. The researchers report on their results in Avances de la ciencia.

Many cellular biological processes, such as wound healing or the development of tissue, are strongly influenced by the properties of their environment. Cells react, for example, to biological factors or chemical substances. However, research is increasingly focusing on physical forces acting on the cells: How exactly do the cells adapt to these forces?

Within the framework of the German-Japanese University Consortium HeKKSaGOn and in cooperation with Australian scientists, the 3DMM2O team has taken a particularly ingenious approach to this question. For the production of their cell "stretching racks" they used "direct laser writing", a special 3D printing process in which a computer-controlled laser beam is focused into a special printer ink liquid. Its molecules react only at the exposed areas and form a solid material there. All other areas remain liquid and can be washed away. "This is an established method in our Cluster of Excellence for building three-dimensional structures - on the micrometer scale and below," explains Marc Hippler from the KIT Institute of Applied Physics, lead author of the publication.

In the current case, the researchers used three different printer inks: The first ink, made of protein-repellent material, was used to form the actual micro-scaffold. Using a second ink of protein-attracting material, they then produced four horizontal bars that are connected to one of the scaffold pillars each. The cell is anchored to these four bars. The real showstopper, however, is the third ink: The scientists used it to "print" a mass inside the scaffold. If they then add a special liquid, the hydrogel swells. It thus develops a force sufficient to move the pillars - and the bars with them. This, in turn, has the effect of stretching the cell that is fixed to the bars.

Cells counteract deformation

The scientists of the Cluster of Excellence placed two completely different cell types on their micro stretching rack: human bone tu-mor cells and embryonic mouse cells. They found that the cells counteract the external forces with motor proteins and thus greatly increase their tensile forces. When the external stretching force is removed, the cells relax and return to their original state. "This be-havior is an impressive demonstration of the ability to adapt to a dynamic environment. If the cells were unable to recover, they would no longer fulfill their original function - for example wound closure," says Professor Martin Bastmeyer from the Zoological Institute of KIT.

As the team further discovered, a protein called NM2A (non-muscle myosin 2A) plays a decisive role in the cells' response to mechani-cal stimulation: Genetically modified bone tumor cells that cannot produce NM2A were barely able to counteract the external defor-mation.

Work in the cluster of excellence was carried out by Heidelberg scientists from the field of biophysical chemistry as well as physics and cell- and neurobiology from KIT. Members of the German-Japanese University Consortium HeKKSaGOn include, among oth-ers, Heidelberg University, Karlsruhe Institute of Technology and Osaka University.

Cluster of Excellence 3D Matter Made to Order

In the 3D Matter Made to Order (3DMM2O) Cluster of Excellence, scientists of Karlsruhe Institute of Technology and Heidelberg Uni-versity conduct interdisciplinary research into innovative technolo-gies and materials for digital scalable additive manufacture to en-hance the precision, speed, and performance of 3D printing. Work is aimed at completely digitizing 3D manufacture and materials pro-cessing from the molecule to the microstructure. In addition to fund-ing as a cluster of excellence under the Excellence Strategy compe-tition launched by the federation and the federal states, 3DMM3O is financed by Carl Zeiss Foundation.


FDA EUA Fact Sheet for Pfizer/BioNTech COVID-19 Vaccine Does Not List History of Severe Allergic Reactions to Drugs, Foods or Other Vaccines as Contraindication

According to a Dec. 9 USA Today article, Moncef Slaoui, MD, co-head of Operation Warp Speed (OWS) said that he assumed that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) would advise those with severe allergies that they, “should not take the vaccine until we know exactly what happened.” 12

However, on Dec. 11 when the FDA issued its EUA giving Pfizer the go-ahead to distribute its COVID-19 vaccine in the U.S. for persons aged 16 and older, the FDA Fact Sheet for Vaccine Recipients and Caregivers included only one contraindication (reason to not get the vaccine) that was confined to an allergic reaction to a previous dose of Pfizer’s COVID-19 vaccine or an ingredient in the vaccine: “You should not get the Pfizer/BioNTech COVID-19 vaccine if you had a severe allergic reaction after a previous dose of this vaccine [or] had a severe allergic reaction to any ingredients of this vaccine.” 13

The only other mention in the FDA Fact Sheet about allergic reactions was a recommendation to “tell the vaccination provider about all your medical conditions, including if you have any allergies” and this warning: 14

There is a remote chance that the Pfizer/BioNTech COVID-19 Vaccine could cause a severe allergic reaction. A severe allergic reaction would usually occur within a few minutes to one hour after getting a dose of the Pfizer/BioNTech COVID-19 Vaccine. Signs of a severe allergic reaction can include: • Difficulty breathing • Swelling of your face and throat • A fast heartbeat • A bad rash all over your body • Dizziness and weakness. These may not be all the possible side effects of the Pfizer/BioNTech COVID-19 Vaccine. Serious and unexpected side effects may occur. Pfizer/BioNTech COVID-19 Vaccine is still being studied in clinical trials.


The Hazards of Inequality and Racism

Beyond the inner layers, a wide range of external stressors also shape vulnerability to a virus such as SARS-CoV-2. As the pandemic has torn through the population of the U.S., it has taken an uneven toll. The CDC&rsquos mid-June analysis looked at 599,636 U.S. cases where race and ethnicity were reported. It found that 33 percent occurred in people of Latinx origin and 22 percent in Black people, even though these groups form, respectively, just 18 percent and 13 percent of the U.S. population. Some Native American groups, such as the Navajo, are also being hit tremendously hard. Mortality is disproportionate as well: Overall, Black Americans are dying at more than twice the rate of white people. In some states, their deaths occur at four or five times that rate.

Many factors contribute to this excessive toll, but they stem from the biased attitudes and actions of American society, not from Black American biology, says epidemiologist and family physician Camara Phyllis Jones of the Morehouse School of Medicine. &ldquoRace doesn&rsquot put you at higher risk. Racism puts you at higher risk,&rdquo says Jones, who is a past president of the American Public Health Association. &ldquoRacism puts you at higher risk through the two mechanisms of being more infected because we are more exposed and less protected, and then, once infected, we are more likely to have a very severe course and die.&rdquo

The higher risk of catching the virus comes both on the job and at home. An analysis conducted for Bloomberg found, for example, that only 19.7 percent of Black workers were in a position to work remotely during lockdowns, as opposed to 29.9 percent of white workers. A larger proportion of the jobs held by people of color are essential but low-paid ones. These are positions such as home health aide, grocery store worker, meatpacker, delivery worker and hospital orderly&mdashroles that require constant contact with the public or crowded conditions with co-workers, both of which lead to high exposure to the coronavirus. The jobs do not come with the protections, such as telecommuting, afforded to those in higher-paid positions. For such workers, Jones says, &ldquothe personal protective equipment has been very slow in coming.&rdquo

On top of that, she says, many people of color live in high-density, lower-income neighborhoods. &ldquoYou&rsquore in a one-bedroom apartment with five people living there, and one is your grandmother,&rdquo Jones relates. &ldquoYou can&rsquot safely isolate, so people are more exposed by family members who are frontline workers that have gone out and then bring the infection home.&rdquo In addition, compared with white Americans, a higher proportion of minority group members are held in prisons and sleep in homeless shelters, where infections spread quickly.

When people of color get the coronavirus, they are more at risk of becoming severely ill because they shoulder a greater burden of the chronic illnesses that can make COVID-19 more deadly. Black Americans, for example, suffer a 40 percent higher rate of hypertension and a 60 percent higher rate of diabetes than white Americans. Native Americans, meanwhile, are twice as likely to have diabetes as white Americans. Structural inequities&mdashsuch as neighborhoods that lack high-quality food options, the absence of safe places and leisure time to exercise, and poor air quality&mdashcontribute to these elevated levels of illness, noted Sherita Hill Golden, an endocrinologist at Johns Hopkins Medicine, at a May seminar on racial disparities and COVID-19.

Poorer access to medical care and discrimination within the health care system add to these burdens. As the pandemic got worse in early spring, many people of color had a hard time getting tested for COVID-19. &ldquoTesting sites were often located in more affluent neighborhoods,&rdquo Jones says. &ldquoOr there was drive-through testing. And what if you don&rsquot have a car?&rdquo

Golden points out that fear of immigration authorities and concerns about the Trump administration&rsquos new public charge rule&mdashwhich makes it difficult for people who use Medicaid to gain legal immigration status&mdashmight be leading undocumented individuals to &ldquoavoid using [health] services they might otherwise have used.&rdquo

Epidemiologists who study health inequities have found that lifelong stressors related to racial and ethnic discrimination take a direct toll on health. Ongoing elevated levels of stress hormones, such as cortisol and catecholamines, are thought to mediate this wear and tear and aggravate tissue damage. As a result, Black Americans tend to develop hypertension, glaucoma and some other aging-associated disorders earlier than white people do. The phenomenon has been termed &ldquoweathering&rdquo by Arline Geronimus, a professor of public health at the University of Michigan. Her research indicates that this premature aging cannot be explained by poverty and posits that it is the direct result of race-based injustice and bias.

As these and other COVID-19 risk factors become clearer, physicians and scientists say, health authorities need to shift resources and intensify protections for communities, groups and individuals who are most vulnerable. That effort has begun to happen in nursing homes, for example&mdash though only after tremendous losses of life. Diagnostic testing for the virus is one such resource. &ldquoWe know that there are communities at higher risk, and we need to be doing more testing there,&rdquo Jones says. And that means examining people without symptoms who are able to spread the virus without knowing they are infected. &ldquoIf we restrict ourselves to only testing people who are symptomatic,&rdquo she warns, &ldquowe will just be documenting the course of the pandemic, but we will lose the opportunity to change the course of the pandemic.&rdquo

On an individual level, people need to take stock of every layer of their own vulnerability, from the biological to the societal, and do what they can to mitigate hazards through pandemic-specific practices such as social distancing, mask wearing and avoiding crowds. (It is also important to try to maintain healthy habits, such as a good diet and regular exercise, although current circumstance can make doing so difficult.) At the same time, it is wise to remember that risk-group analyses reflect averages. An individual might have no obvious risk factors and still wind up desperately sick or dead. &ldquoThe only job of this virus is to replicate itself,&rdquo Jones points out. &ldquoIt will make its way through all the susceptibles that it can find.&rdquo

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