¿El crecimiento muscular desencadena la angiogénesis?

4. miR-378a en el metabolismo

Una fuente importante de producción de energía comprende la oxidación de la glucosa en la glucólisis seguida de la oxidación del piruvato en células bien oxigenadas (o seguida de la fermentación del ácido láctico en el cáncer, el efecto Warburg) y de β-oxidación de lípidos, que produce incluso más ATP por gramo que el metabolismo de los carbohidratos. Una complicada red de vías metabólicas requiere una regulación avanzada mediante la señalización de moléculas y hormonas.

Una ubicación de miR-378a en el gen que codifica PGC-1β [5] implica una participación de miR-378a en las vías metabólicas. A diferencia de su homólogo, PGC-1α, la expresión de PGC-1β no se eleva en respuesta a la exposición al frío [31], pero ocurre en respuesta a la hipoxia, el ejercicio, la restricción calórica o el envejecimiento (revisado en [32]). PGC-1β se expresa preferentemente en tejidos con un contenido mitocondrial relativamente alto, como el corazón, el músculo esquelético y el tejido adiposo marrón [6]. En 2002, PGC-1β se clonó por primera vez y se demostró que se regulaba positivamente en el hígado durante el ayuno [31]. PGC-1β activa fuertemente el factor nuclear hepático 4 (HNF4) y PPARα, siendo ambos receptores nucleares importantes para la adaptación de los hepatocitos a los efectos del ayuno. Estos hallazgos podrían insinuar un posible papel de PGC-1β en la regulación de la gluconeogénesis y la oxidación de ácidos grasos en el hígado [31]. PGC-1β también participa en la regulación del gasto energético o en la vía de los receptores relacionados con los receptores de estrógenos (ERR) [33-37]. Dado que los miARN que se originan en los intrones de los genes del huésped pueden modular la proteína codificada por sus genes parentales y pueden estar involucrados en los mismos mecanismos [38-40], se propone que miR-378a esté involucrado en las vías metabólicas afectadas por PGC-1β [6].

Se informó que los ratones que carecen del primer intrón del ppargc1b gen (y por lo tanto miR-378a) tienen una capacidad de oxígeno y función mitocondrial significativamente mayor [6]. Estos ratones también exhiben una resistencia a la obesidad inducida por un alto contenido de grasas. Identificaron una subunidad 13 del complejo mediador (MED13), involucrada en la señalización del receptor nuclear, y la carnitina acetiltransferasa (CRAT), una enzima mitocondrial involucrada en el metabolismo de los ácidos grasos, como objetivos de miR-378a-5p y miR-378a-3p, respectivamente [ 6]. Implica que miR-378a juega un papel regulador en el metabolismo de los lípidos. el miR-378a-5p también regula el citocromo P450 2E1 (CYP2E1) y está implicado en el metabolismo de, por ejemplo, fármacos y toxinas [41].

Además, se ha descubierto que el factor de transcripción nuclear factor respiratorio-1 (NRF-1), un regulador crítico de la expresión de algunos genes metabólicos importantes en las mitocondrias que regulan el crecimiento celular, es inhibido por miR-378a-3p [42]. Por tanto, miR-378a puede considerarse como un regulador de la función mitocondrial en células que sobreexpresan miR-378a.

Además, miR-378a-5p inhibe los ARNm de ERRγ y proteína de unión a GAα en el cáncer de mama, que interactúan con PGC-1β y juntos controlan el metabolismo oxidativo [5]. Esto conduce a una reducción de la expresión génica del ácido tricarboxílico y el consumo de oxígeno y un aumento en la producción de lactato, lo que desplaza a las células de una vía oxidativa a una glucolítica. De esta manera, se cree que miR-378a-5p es un interruptor que regula el efecto Warburg en el cáncer de mama [5]. Además, los experimentos de hibridación in situ en este estudio mostraron que la expresión de miR-378a-5p se correlaciona con la progresión del cáncer de mama [5].El papel regulador propuesto de miR-378a-5p sobre el efecto Warburg es paralelo a los efectos de PGC-1β, que media la gluconeogénesis y el metabolismo de los ácidos grasos después de períodos de ayuno o ejercicio intenso [31]. Coactivación por PGC-1β de ERRα y PPARα produce fibras musculares en PGC-1β ratones transgénicos más ricos en mitocondrias y altamente oxidativos [43]. En consecuencia, estos animales pudieron correr durante más tiempo y con mayores cargas de trabajo [43].

El aumento de las tasas glucolíticas y el aumento de la proliferación celular pueden estar relacionados con la producción de lactato por la lactato deshidrogenasa (LDH). Se encontró que LDHA era un objetivo directo de miR-378a en el estudio de Mallat et al. [44]. De esta manera, hsa-miR-378a-3p reprime el crecimiento celular y aumenta la muerte celular al dirigirse a LDHA. Es de destacar que hsa-miR-378a-3p y hsa-miR-378a-5p tuvieron efectos opuestos sobre la expresión de LDHA. LDHA fue significativamente regulada a la baja por la sobreexpresión de miR-378a-3p y aumentada por la sobreexpresión de miR-378a-5p [44].

Además, miR-378a también se considera un factor importante en la adipogénesis y el almacenamiento de lípidos. Existe una familia compleja de factores que regulan esos procesos, como la insulina [45], los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF), el glucagón y las hormonas tiroideas T3 y T4 (revisadas en [46-49]). Como se mencionó anteriormente, se demostró que los ratones knockout para miR-378a no engordan después de 8 semanas de dieta alta en grasas [6]. Estos animales muestran un metabolismo mejorado de los ácidos grasos mitocondriales y tienen una elevada capacidad oxidativa de los tejidos a los que se dirige la insulina (p. Ej., Hígado, músculos y tejidos adiposos) [6]. De acuerdo con eso, se demostró que las hebras maduras de bta-miR-378-1 (Tabla 1) se expresan a un nivel más alto en vacas con una cantidad alta (versus baja) de grasa dorsal [50]. De manera similar, una inhibición tanto de mmu-miR-378a-3p como de su gen huésped, PGC-1β, por el flavonoide fisetina redujo la acumulación de grasa en el hígado [42]. Curiosamente, mmu-miR-378a-5p fue regulado a la baja en ratones que fueron alimentados con una dieta alta en grasas durante cinco meses [51]. Además, miR-378a es altamente inducido durante la adipogénesis [29]. La sobreexpresión de miR-378a-3p / -5p durante la adipogénesis aumentó la actividad transcripcional de CCAAT / proteínas de unión a potenciadoras (cEBP) alfa y beta, que pueden estimular la expresión de leptina, una hormona producida principalmente por los adipocitos que controla la homeostasis del cuerpo. peso [29] (revisado en [52, 53]). Por otro lado, TNF-α, IL-6 y leptina aumentan la expresión de miR-378a-3p en adipocitos humanos maduros in vitro [54]. Estas citocinas se secretan principalmente en el tejido adiposo y se sugiere que están involucradas en el desarrollo de resistencia a la insulina [55, 56]. Además, se demostró que miR-378a-3p se dirige al receptor del factor de crecimiento de insulina 1 (IGF1R) y reduce la cascada de señalización de Akt en los cardiomiocitos durante el desarrollo cardíaco [57]. Además, en los tejidos donde los niveles de IGF1 eran altos (p. Ej., Fibroblastos y corazones fetales), los niveles de miR-378-3p eran muy bajos, mostrando una relación inversa y sugiriendo un ciclo de retroalimentación negativa entre miR-378a-3p, IGF1R e IGF1 [ 57].

Como ya se mencionó, PGC-1β es un coactivador de PPARγ [5]. Este último funciona como un regulador maestro de la adipogénesis y participa en la formación de peroxisomas y el catabolismo de ácidos grasos de cadena muy larga [58, 59]. PPARγ También facilita el almacenamiento de grasa en parte al inhibir la leptina [60]. En consecuencia, la cantidad de tejido adiposo no aumenta en ratones que carecen de PPAR.γ cuando se les alimenta con una dieta rica en grasas [61]. También se informó que en adipocitos cultivados mmu-miR-378a y PGC-1β la expresión es PPARγ, o rosiglitazona (un PPARγ ligando), dependiente, encontrando dos elementos de respuesta del proliferador de peroxisoma en los loci de miR-378a [62]. Por otro lado, la sobreexpresión de miR-378a elevó la expresión de PPARγ isoforma 2 [29], lo que sugiere un ciclo de retroalimentación positiva y confirma la participación de miR-378a en el almacenamiento de grasa.

Se sabe que hay varios activadores que inducen la expresión de PPAR.γ como los miembros de la familia del factor de transcripción E2F y la prostaglandina J-2 (PGJ-2) [63-65]. Este último puede actuar a través del receptor alfa huérfano relacionado con RAR (RORA), que se encuentra con frecuencia en el miocardio [66]. Además de PPARγ, RORA regula también MyoD, un factor de transcripción importante implicado en la diferenciación del músculo esquelético [67, 68]. Curiosamente, RORA es un objetivo posible (pero aún no validado) para miR-378a-3p [69].

Un estudio basado en proteómica reveló varias otras proteínas que son potencialmente el objetivo de miR-378a-3p o miR-378a-5p de rata. Se demostró que miR-378a-3p regula la manosa-1-fosfato guanililtransferasa (GDP), dimetilarginina dimetilaminohidrolasa 1 (DDAH1) y lactato deshidrogenasa A (LDHA), todas esas proteínas participan en procesos metabólicos [44]. Por otro lado, se descubrió que la cadena beta de la tropomiosina, que participa en la regulación de la actividad de la ATPasa, es un objetivo de miR-378a-5p [44].

5. miR-378a en el desarrollo, diferenciación y regeneración muscular

Se han informado niveles elevados de miR-378a-3p de ratón y de rata, miR-378a-5p y miR-378-1 porcino tanto en los músculos esqueléticos en desarrollo como en los adultos [7, 30, 44]. La expresión de miR-378a aumenta durante la diferenciación del músculo esquelético [30].

MyoD y MyoG desempeñan un papel en los procesos de miogénesis y regeneración muscular, en los que las células satélite latentes se activan tras el daño muscular y comienzan a proliferar y diferenciarse en fibras musculares (revisado en [70, 71]). Se ha demostrado que miR-378a-3p se dirige al represor miogénico MyoR durante la diferenciación de mioblastos, que inhibe directamente MyoD [7]. Por otro lado, MyoD se regula al alza en respuesta a la sobreexpresión de miR-378a-3p y, a la inversa, el nivel de miR-378a-3p puede ser mejorado por MyoD [7]. Por lo tanto, existe evidencia de un ciclo de retroalimentación en el que miR-378a-3p regula la diferenciación muscular mediante la inhibición de MyoR, lo que lleva a un aumento de MyoD, que a su vez mejora miR-378a-3p [7].

Ha sido sugerido por Davidsen et al. que miR-378a también puede controlar el desarrollo de la masa del músculo esquelético después del entrenamiento [72]. En este estudio, miR-378a (hebra no especificada) se redujo significativamente en los hombres que obtuvieron una ganancia de masa muscular baja inducida por el entrenamiento en comparación con los hombres que obtuvieron una ganancia de masa muscular alta inducida por el entrenamiento [72].

Un creciente cuerpo de datos muestra un papel de miR-378a-3p en el miocardio. El miR-378a-3p se expresa principalmente en los cardiomiocitos, pero no en las células no musculares, mientras que se informó que el nivel de miR-378a-5p es muy bajo en el corazón [57]. Fang y col. mostró que miR-378-3p está significativamente regulado a la baja tanto in vitro en cultivos de células de cardiomiocitos expuestos a hipoxia y en vivo durante la lesión del miocardio en ratas [73]. La sobreexpresión de miR-378a-3p mejoró la viabilidad celular e inhibió la apoptosis mediante la inhibición de la caspasa-3 [73]. En contraste con este hallazgo, otro estudio encontró que la regulación a la baja de miR-378a-3p mejoró la supervivencia de las células madre cardíacas a través de la activación de la quinasa de adhesión focal y la liberación del factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), siendo este último un objetivo de miR-378a-3p [ 74]. La inhibición de miR-378a mejoró la supervivencia de los cardiomiocitos después de H₂O₂ tratamiento [57]. Sobreexpresión de miR-378a-3p en el estudio de Knezevic et al. aumento de la apoptosis de los cardiomiocitos a través de la orientación directa de IGF1R que conduce a una disminución de la señalización de Akt [57]. Esto está en oposición al estudio mencionado anteriormente de Fang et al. que mostró que la apoptosis disminuyó durante la sobreexpresión de miR-378a-3p debido a la focalización de la caspasa-3 [73]. Los hallazgos opuestos de los estudios podrían explicarse por diferentes modelos utilizados por Knezevic et al. y Fang et al. Debido a esas discrepancias, el papel de miR-378a en la apoptosis de los cardiomiocitos requiere más investigación. El hallazgo de que miR-378a-3p afecta tanto a IGF1R como a la vía Akt se confirmó [75] en un estudio que encontró que la sobreexpresión de miR-378a-3p en rabdomiosarcoma suprimió la expresión de IGF1R y afectó la fosforilación de la proteína Akt [75]. Se demostró que miR-378a-5p se dirige a la proteína de choque térmico 70.3 (Hsp70.3) en corazones de ratón en condiciones normóxicas, pero en condiciones hipóxicas una variante de transcripción de Hsp70.3 sin el sitio objetivo de miR-378a-5p en su 3'-UTR no se reprime y puede ejercer sus propiedades citoprotectoras [76].

También se propuso la posible participación de miR-378a en la remodelación cardíaca. miR-378a-3p previno la hipertrofia cardíaca al dirigirse a la vía de señalización Ras o de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) [77, 78].

También serían deseables más estudios sobre el efecto de la expresión de miR-378a en trastornos musculares. Tanto en perros con distrofia muscular Golden Retriever como en pacientes con distrofia muscular de Duchenne, la expresión de miR-378a estaba desregulada, lo que sugiere alguna relación entre la expresión de miR-378a y la distrofia muscular [79].

Con todo, estos hallazgos sugieren que miR-378a-3p puede considerarse un actor importante en el desarrollo, remodelado e hipertrofia cardíacos.

6. miR-378a en angiogénesis

La angiogénesis comprende el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de los existentes, regulados por citocinas y factores de crecimiento como, por ejemplo, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y angiopoyetina-1 (Ang-1). Su expresión puede ser controlada postranscripcionalmente por microARN como miR-126, miR-296, miR-210, miR-21 y miR-17.

Los músculos esqueléticos y cardíacos son tejidos que, por su consumo de oxígeno y energía, necesitan estar suficientemente vascularizados. Uno de los principales reguladores de la angiogénesis es el factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1), que controla más de 100 genes [82] implicados principalmente en la vía glucolítica y la formación de vasos sanguíneos, incluidos el VEGF-A o la interleucina-8 [83]. –85]. El VEGF es generalmente inducido por hipoxia, mientras que la IL-8 en al menos algunos cánceres y células endoteliales puede verse disminuida por HIF-1 mediante la inhibición de los factores de transcripción c-Myc y Sp-1 [86, 87]. c-Myc, conocido como regulador de la progresión del ciclo celular, apoptosis y transformación celular, también es un potente activador de PGC-1β y, a su vez, miR-378a-3p, regulando positivamente su expresión [88].

Además, se ha demostrado que miR-378a afecta al VEGF-A de dos formas. El hsa-miR-378a-5p humano (según el estudio de Hua et al. Denominado miR-378) puede afectar directamente al VEGF-A al competir con hsa-miR-125a por la misma región de semillas en el VEGF-A 3 ' UTR que provoca una regulación positiva de VEGF-A [89]. miR-378a-5p también puede regular indirectamente VEGF-A que afecta la señalización del erizo sónico (SHH) a través de la inhibición de Sufu, que es un componente inhibidor de esta vía de señalización [8]. La vía SHH, a su vez, puede regular al alza VEGF-A y también otros reguladores de la formación de vasos sanguíneos, expresión de Ang-1 y Ang-2 [90-92]. Mayor expresión de VEGF-A, así como de PDGFβ y TGFβ1, también se observó en células estromales mesenquimales (MSC) transfectadas con rno-miR-378a-5p [93].

En los músculos esqueléticos, la angiogénesis inducida por VEGF parece no estar regulada por la conocida vía HIF sino por PGC-1α, que coactiva el receptor alfa relacionado con el estrógeno (ERR-α) en los sitios de unión en el promotor y el primer intrón del gen VEGF, induciendo su expresión [94]. Esta vía angiogénica muestra nuevos roles para PGC-1α y ERR-α, que son importantes reguladores de la actividad mitocondrial en respuesta a estímulos como el ejercicio. Si pudiera haber un rol para PGC-1β en esta vía, aún no se ha examinado. Sin embargo, es digno de mención que se sabe que miR-378a-5p afecta los receptores de estrógeno al inhibir ERRγ, otro receptor relacionado con los estrógenos [5].

También se propone un papel para miR-378a en la regulación del ciclo celular y la estimulación del crecimiento celular. En líneas celulares de cáncer de mama y epitelial mamario humano, miR-378a-3p puede dirigirse a la proteína antiproliferativa TOB2, que es un supresor de la ciclina D1, que a su vez es necesaria para la progresión de la fase G1 a la fase S del ciclo celular [88]. La mejora de la proliferación de células endoteliales mediante la regulación del ciclo celular contribuye al proceso angiogénico. Queda por establecer si miR-378 afecta la proliferación de células endoteliales mediante la regulación del ciclo celular.

Se reveló el papel de miR-378a en la formación de vasos sanguíneos que nutren el tumor y permiten su crecimiento. Se encontró que el miR-378a está regulado diferencialmente en diferentes tipos de cánceres [95] siendo regulado a la baja en el cáncer gástrico [96, 97], oral [98] y carcinoma de colon [99], mientras que está regulado al alza en el cáncer renal [100] y de pulmón cáncer [9, 101]. Dado que también se modifica en el suero o el plasma de pacientes con cáncer de próstata [102], cáncer renal [100, 103] y cáncer gástrico [104] y con frecuencia se encuentra sobreexpresado en células mononucleares de médula ósea criopreservadas de pacientes con leucemia mieloide aguda [ 105], miR-378a podría considerarse un biomarcador.

El papel del miR-378a en la tumorigénesis, el crecimiento tumoral y la vascularización del tumor fue revelado por primera vez por Lee y colaboradores en el glioblastoma [8]. Demostraron que miR-378a-5p mejora la supervivencia celular, reduce la actividad de caspasa-3 y promueve el crecimiento tumoral y la angiogénesis, mediante la represión de dos supresores de tumores, Sufu y Fus-1 [8]. Sorprendentemente, los ratones desnudos inyectados con células cancerosas transfectadas con miR-378a-5p formaron tumores de mayor volumen y con vasos sanguíneos más grandes en comparación con las células transfectadas con GFP. Por otro lado, la alta expresión de miR-378a-5p en NSCLC se correlacionó con metástasis cerebrales debido a una mayor migración celular, invasión y angiogénesis tumoral [9]. Otro estudio confirmó la regulación a la baja de Fus-1 por miR-378a-5p y mostró que en las células de cáncer de hígado HepG2, la sobreexpresión de miR-378a-5p aumentó la proliferación, la migración y, cuando se inyectó en ratones, la invasión [106]. También en el rabdomiosarcoma, el aumento de la expresión de miR-378a, VEGF y MMP9 se correlacionó con un aumento de la vascularización y la metástasis [107]. En conjunto, estos estudios sugieren que el miR-378a puede servir como marcador pronóstico en el cáncer debido a sus efectos sobre la angiogénesis.

Nuestros datos recientes confirmaron el efecto proangiogénico de miR-378a (ambas cadenas) en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y señalaron su correlación con la enzima degradadora del hemo, hemo oxigenasa-1 (HO-1). La participación de HO-1 en la angiogénesis y VEGF-A, así como la señalización de IL-8 fue demostrada previamente por nosotros [108], sin embargo, su acción en tumores parece ser compleja [109]. En la línea celular NCI-H292 que sobreexpresa HO-1, los niveles de miR-378a (ambas cadenas) disminuyeron [101]. Por el contrario, cuando se silenció HO-1 usando ARNip, se mejoró la expresión de miR-378a. También la sobreexpresión de la secuencia precursora de miR-378a disminuyó la expresión de HO-1. El medio acondicionado de células NCI-H292 que sobreexpresan miR-378a aumentó el potencial angiogénico de la línea celular endotelial HMEC-1. Los tumores formados por dichas células en xenoinjertos subcutáneos mostraron un mayor crecimiento, vascularización, oxigenación y metástasis distal. en vivo [101]. Estas interacciones entre miR-378a y HO-1 se confirmaron en nuestros estudios sobre el papel del factor de transcripción Nrf-2 / eje HO-1 en líneas celulares de CPCNP [110, 111].

Por otro lado, la expresión mejorada de mmu-miR-378a-5p en células de cáncer de mama murino 4T1 disminuyó la proliferación, migración e invasividad de estas células cancerosas. in vitro y en vivo dirigiéndose a la fibronectina, lo que da como resultado la inhibición del crecimiento tumoral [112].

Un estudio reciente mostró que miR-378a puede actuar como un biomarcador de la respuesta al tratamiento antiangiogénico en el cáncer de ovario [113]. La baja expresión de miR-378a se asoció con una supervivencia libre de progresión más prolongada en pacientes con cáncer de ovario recidivante tratadas con el fármaco antiangiogénico bevacizumab [113]. La sobreexpresión del precursor de miR-378a en células de cáncer de ovario alteró la expresión de genes asociados con angiogénesis (ALCAM, EHD1, ELK3 y TLN1), apoptosis (RPN2, HIPK3) y regulación del ciclo celular (SWAP-70, LSM14A y RDX) [113]. La expresión alta de miR-378a (cadena no especificada) en el carcinoma renal se correlacionó con niveles más altos de marcador de superficie endotelial CD34 en estos tumores [114].

En particular, un estudio reciente sugirió relevancia clínica para el miR-378a en el cáncer colorrectal metastásico, en el que la expresión aumentada de miR-378a mejoró significativamente la sensibilidad al tratamiento con cetuximab en estos pacientes [115].

Curiosamente, los datos recientes indican un papel de miR-378a en las células madre. Se ha demostrado que la transfección de las CMM con miR-378a-5p mejora su supervivencia y su potencial angiogénico en condiciones hipóxicas. in vitro [93]. En cocultivo con células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC), las MSC transfectadas con miR-378a-5p formaron un mayor número de ramas vasculares en Matrigel. En las MSC transfectadas con miR-378a-5p, la expresión de la proteína X asociada a Bcl-2 (BAX), que es un importante regulador proapoptótico, disminuyó, lo que condujo a una mejor supervivencia [93].

Aún debe determinarse si el efecto proangiogénico del miR-378a en vivo se limita a la angiogénesis tumoral, o si este efecto también está presente en la angiogénesis fisiológica y la neovascularización regenerativa. Curiosamente, los nuevos hallazgos en los estudios de cicatrización de heridas encontraron una conclusión bastante opuesta. Recientemente, se informó que anti-miR-378a-5p mejora el proceso de cicatrización de heridas regulando al alza la integrina beta-3 y la vimentina [116].

También se ha estudiado el papel del gen huésped de miR-378a en la angiogénesis. PGC-1β se informó que tiene efectos opuestos en la angiogénesis inducida por isquemia. Se informó que PGC-1β induce la angiogénesis en el músculo esquelético, mejorando la expresión de VEGF tanto in vitro y en vivo después de la sobreexpresión (transgénica) [117]. En consecuencia, también se encontró que VEGFA está regulado positivamente en la línea celular de mioblastos C2C12 con PGC-1β sobreexpresión. Sin embargo, después de una matriz de genes basada en PCR de 84 factores angiogénicos conocidos y más RT-PCR de genes individuales, concluyeron que PGC-1β desencadenó un programa antiangiogénico [118]. Después de inducir isquemia de las extremidades traseras en PGC-1β sobreexpresando ratones, se observó una reperfusión deficiente en comparación con los compañeros de camada de tipo salvaje [118].

7. miR-378a en inflamación

El papel de la inflamación en la angiogénesis se estudia más en el contexto del cáncer (por ejemplo, revisado en [119, 120]) pero ciertamente no se limita a esta patología. Tanto las células inflamatorias derivadas de linfoides (revisadas en [121, 122]) como mieloides (revisadas en [123]) afectan la angiogénesis de una manera estimulante o inhibidora. Se informó sobre el papel de miR-378a en las células inflamatorias y se podría sugerir su efecto antiinflamatorio.

Las células NK ejercen potentes efectos citotóxicos cuando son activadas por el IFN tipo I del huésped una vez infectadas [124]. Se encontró que miR-378a estaba regulado a la baja en las células NK activadas y se demostró además que se dirige a la granzima B. Por lo tanto, IFN-α la activación disminuye la expresión de miR-378a y, a su vez, aumenta la citotoxicidad de las células NK [124]. En consecuencia, la supresión de miR-378 que se dirige a la granzima B en las células NK dio como resultado la inhibición de la replicación del virus del dengue. en vivo [125].

Se sabe que los macrófagos desempeñan funciones inhibidoras o estimulantes en la angiogénesis (revisado por [126]). Se ha propuesto que los miARN regulan la activación y polarización de los macrófagos (revisado por [127, 128]). En un estudio de Rückerl et al. miR-378a-3p se identificó como parte del programa de activación de macrófagos antiinflamatorios (M2) impulsado por IL-4 [129]. miR-378a-3p fue altamente regulado al alza después de la estimulación con IL-4 de las células del exudado peritoneal de ratones inyectados con el parásito Brugia malayi en comparación con los controles y los ratones con inactivación de IL-4 infectados. El estudio identificó varios objetivos para miR-378a-3p dentro de la vía de señalización PI3 K / Akt, que son importantes para la proliferación, pero solo parcialmente responsables del fenotipo M2 [129]. Otro estudio encontró que la expresión de miR-378a (cadena no especificada) aumentaba después de la estimulación con citocinas como, por ejemplo, TNF-α e IL-6 [130].

De acuerdo con su papel potencial en los macrófagos, se ha sugerido que miR-378a es de importancia en la osteoclastogénesis [131]. Se ha encontrado que Mmu-miR-378a (cadena no especificada) está regulado positivamente durante la osteoclastogénesis in vitro [131]. Además, se ha demostrado que los niveles séricos de miR-378a-3p se correlacionan con la carga de metástasis ósea en ratones inyectados con líneas celulares de tumor mamario de ratón 4T1 y 4T1.2 [132].

8. Conclusiones

Un creciente cuerpo de evidencia sugiere un papel para miR-378a como mediador que controla los procesos recíprocamente dependientes en el metabolismo, la diferenciación / regeneración muscular y la angiogénesis.

Como se descubrió que miR-378a está regulado de manera diferencial en diferentes tipos de cánceres y su nivel cambia en el suero de pacientes con cáncer de próstata, riñón y estómago, se puede considerar como un biomarcador para esas enfermedades. La correlación entre la expresión de miR-378a y la progresión de la enfermedad en cáncer de pulmón, cáncer de hígado y rabdomiosarcoma sugiere un papel adicional de este microARN como marcador pronóstico.

Actualmente, miR-378a no se utiliza como molécula terapéutica. Sin embargo, si se investigaran más los mecanismos de acción, se podrían buscar posibilidades de uso terapéutico del miR-378a en el campo de los trastornos metabólicos, la obesidad o los tumores. También serían deseables más estudios sobre el efecto de la expresión de miR-378a en trastornos musculares.

El efecto proangiogénico de miR-378a se observó en tumores; sin embargo, no se han realizado estudios sobre los efectos angiogénicos de miR-378a en entornos fisiológicos o enfermedades en las que la angiogénesis juega un papel importante, como la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. Se deben realizar más estudios para evaluar los mecanismos de la función del miR-378a en la formación de vasos sanguíneos. Es de destacar que, en contraste con el papel proangiogénico de miR-378a, la inhibición de miR-378a-5p mejoró el proceso de cicatrización de heridas. Esto podría sugerir un papel de miR-378a-5p en enfermedades como la diabetes o en las úlceras por decúbito, en las que la cicatrización de heridas se ve afectada.

Es de destacar la confusión que ha surgido debido a un desorden en la nomenclatura con estudios que describen la misma molécula, miR-378a, como miR-422b, miR-378 o miR-37. Además, no siempre está claro cuál de las dos hebras maduras de miR-378a se estudia. Esto podría dar lugar a malentendidos y errores en la interpretación de los datos publicados hasta el momento.

Divulgación

El arte gráfico (Figura 1) se realizó con el uso de Servier Medical Art.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses con respecto a la publicación de este artículo.

Expresiones de gratitud

Este trabajo fue apoyado por las subvenciones MAESTRO (2012/06 / A / NZ1 / 0004) y OPUS (2012/07 / B / NZ1 / 0288) del Centro Nacional de Ciencias de Polonia y el Iuventus Plus (0244 / IP1 / 2013/72 ) del Ministerio de Ciencia y Educación Superior. La Facultad de Bioquímica, Biofísica y Biotecnología es socio del Centro Líder Nacional de Investigación (KNOW) apoyado por el Ministerio de Ciencia y Educación Superior.

Referencias

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Derechos de autor

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Kevin Gatter: Fallecido: Kevin Gatter

Afiliaciones

Departamento de Oncología, Hospital Universitario del Norte de Noruega, Tromso, Noruega

Instituto de Medicina Clínica, Universidad Ártica de Noruega, Tromso, Noruega

Equipo de biología tumoral, Breast Cancer Now Toby Robins Research Center, The Institute of Cancer Research, Londres, Reino Unido

Andrew R. Reynolds y Peter B. Vermeulen

Unidad de Medicina Traslacional de Oncología, Oncología, Unidad de Biotecnología IMED, AstraZeneca, Cambridge, Reino Unido

Plataforma de Ciencias Biológicas, Sunnybrook Research Institute, Toronto, Canadá

Elizabeth A. Kuczynski y Robert S. Kerbel

Biociencia, Oncología, Unidad de Biotecnología IMED, AstraZeneca, Cambridge, Reino Unido

Departamento de Ciencias de Laboratorio Clínico de Nuffield, Universidad de Oxford, Hospital John Radcliffe, Oxford, Reino Unido

Kevin Gatter y el amplificador Francesco Pezzella

Unidad de Investigación del Cáncer Traslacional, GZA, Hospitales St Augustinus, Universidad de Amberes, Wilrijk-Antwerp, Bélgica

HistoGeneX, Amberes, Bélgica

Departamento de Biofísica Médica, Universidad de Toronto, Toronto, Canadá

Departamento de Oncología de la Universidad de Oxford, Laboratorios de Oncología Molecular, Instituto Weatherall de Medicina Molecular, Hospital John Radcliffe, Oxford, Reino Unido

Hipoxia, HIF, angiogénesis y enfermedades vasculares

Las enfermedades vasculares oclusivas siguen siendo las causas más importantes de muerte y morbilidad en las sociedades industrializadas. 109 El tratamiento de etapas terminales como el infarto de miocardio, la enfermedad arterial periférica (EAP) y el accidente cerebrovascular generalmente se limita solo a intervenciones paliativas, como la angioplastia y, en casos graves de EAP, la amputación de una extremidad. 110,111 La capacidad de inducir y regular la angiogénesis y el remodelado vascular de manera dirigida representaría un gran avance en el tratamiento de las enfermedades vasculares isquémicas. Estudios recientes han demostrado cómo la hipoxia y la vía HIF, a través de la modulación de genes angiogénicos, como Vegf (Tabla 3 y Figura 3), regulan el sistema vascular del adulto en numerosas condiciones patológicas. 88,112 -116 No es sorprendente que la vía HIF represente un atractivo objetivo terapéutico en las enfermedades isquémicas, y su estudio continuo en estos contextos ha revelado importantes conocimientos (Figura 4).

Hipoxia, HIF y enfermedad arterial periférica

La enfermedad de las arterias periféricas es una condición caracterizada por la obstrucción de grandes arterias que conduce a una disfunción vascular en las extremidades. 110,117 La oclusión de vasos en la EAP suele ser causada por el desarrollo de placas ateroscleróticas, que se inician por lesiones en el endotelio por estrés hemodinámico y captación de lipoproteínas de baja densidad oxidadas. El daño endotelial estimula la rápida proliferación de las células del músculo liso vascular, engrosando la pared arterial. Las placas nacientes son posteriormente infiltradas por un gran número de macrófagos, que aumentan drásticamente la demanda metabólica y provocan hipoxia tisular local e inducción de una respuesta angiogénica. 118 La perfusión de placa promueve la expansión al permitir una infiltración más eficiente de macrófagos a través de nuevos capilares. 119 Curiosamente, HIF-1 & # x003b1 y VEGF se expresan en la placa, lo que sugiere que la vía de señalización de HIF está directamente implicada en la angiogénesis de la placa. 120 El crecimiento continuo de la placa estrecha progresivamente las arterias existentes, lo que restringe el flujo sanguíneo y reduce la perfusión a los tejidos adyacentes. La estenosis aterosclerótica (estrechamiento) de las arterias periféricas provoca isquemia crítica de la extremidad en 1 a 2% de los pacientes. 121 La forma más grave de EAP, la isquemia crítica de las extremidades, se caracteriza por dolor en reposo, ulceración y / o gangrena. Aunque se genera una respuesta neovascular en la extremidad afectada, a menudo es insuficiente para reperfundir adecuadamente el tejido isquémico, que eventualmente requiere amputación. Los HIF promueven la respuesta neoangiogénica a la isquemia tisular y la angiogénesis patofisiológica en la PAD, ya que los niveles de ARNm, proteínas y dianas transcripcionales de HIF - & # x003b1 aumentan después de una agresión isquémica en modelos animales. 114,116 La actividad transcripcional de HIF conduce a la producción de nuevos capilares a través de la angiogénesis y la remodelación de las arterias existentes para aceptar un mayor flujo, un proceso llamado arteriogénesis. 122 La ligadura quirúrgica de la arteria femoral conduce a una disminución severa del flujo sanguíneo de las patas traseras, normalmente del 10% al 20% del lado no ligado, y sirve como modelo animal de PAD. 123-125 El flujo sanguíneo reducido en la arteria principal del miembro induce isquemia distalmente, lo que desencadena una respuesta angiogénica y arteriogénica prototípica. 126 Los HIF juegan un papel importante en la recuperación del flujo sanguíneo durante la isquemia de las extremidades posteriores, que se logra principalmente por arteriogénesis, mientras que la angiogénesis juega un papel secundario. 127,128 Por ejemplo, los experimentos de ligadura de la arteria femoral (FAL) revelaron una disminución de la perfusión de las extremidades y un aumento de la amputación espontánea en Hif-1& # x003b1 + / & # x02013 ratones, que tienen una inducción severamente atenuada de la proteína HIF-1 & # x003b1 en respuesta a la hipoxia. 116 La administración del inhibidor de HIF-1 & # x003b1 fenoxiestradiol 2-metoxiestradiol copió los defectos observados en Hif-1& # x003b1 + / & # x02013 ratones. Por el contrario, la expresión forzada de una forma constitutivamente activa de HIF-1 & # x003b1 que es resistente a O₂-regulación dependiente, AdCA5, 112 estimuló la reperfusión después de FAL en modelos de ratón y conejo. 114,129 El tratamiento con AdCA5 aumenta significativamente la respuesta arteriogénica, caracterizada por vasos sanguíneos colaterales agrandados, lo que demuestra que la actividad de HIF promueve la remodelación de los vasos además de la angiogénesis.

Un trabajo reciente sugiere que varios factores de riesgo de PAD pueden operar mecánicamente a través de la vía HIF. A medida que los ratones envejecen, la acumulación isquémica de HIF-1 & # x003b1 y sus dianas transcripcionales disminuye después de la FAL. 116 En consecuencia, la recuperación de la reperfusión también se ve afectada en ratones viejos, que exhiben una mayor frecuencia de amputación espontánea de miembros. La expresión reducida del gen diana de HIF en las extremidades de ratones viejos se correlaciona con los déficits observados en la reperfusión. Los ratones diabéticos también exhiben reperfusión defectuosa después de FAL y cicatrización de heridas deteriorada. 130 Cuando se expone a niveles altos de glucosa y bajos niveles de O₂, fibroblastos dérmicos derivados de Leprdb / db los ratones diabéticos no logran estabilizar la proteína HIF-1 & # x003b1 e inducen VEGF. 131,132 La expresión de los niveles de HIF-1 & # x003b1 y VEGF está atenuada en ratones diabéticos sometidos a FAL, lo que sugiere que la inducción de HIF defectuosa puede ser la base de algunas de las complicaciones vasculares comunes a los diabéticos. 133,134 Mecánicamente, los ratones diabéticos exhiben defectos en la señalización de HIF porque la glucosa alta altera la actividad de HIF-1 & # x003b1 al inhibir la heterodimerización de HIF-1 & # x003b1 / Arnt y la unión de HIF-1 & # x003b1 / p300. La mejora terapéutica de la actividad de HIF puede superar la edad y la diabetes, ya que la expresión ectópica de HIF-1 & # x003b1 puede rescatar parcialmente la perfusión de las extremidades en ratones viejos, 116 mientras que la activación de la vía de HIF a través de la inhibición de PHD revierte los déficits de neovascularización observados en ratones diabéticos. 135 La importancia del envejecimiento y la diabetes como moduladores de las respuestas isquémicas se está volviendo cada vez más clara y probablemente tendrá una importancia funcional significativa para todas las enfermedades isquémicas.

Además de la angiogénesis y la arteriogénesis, la movilización de CAC circulantes parece jugar un papel importante en la respuesta vascular a la isquemia. Las CAC son una población celular heterogénea derivada de la médula ósea que incluye células progenitoras endoteliales, células endoteliales circulantes, células progenitoras hematopoyéticas y células madre mesenquimales. 136-138 Las citocinas estimulantes como HIF se dirigen a VEGF, factor de crecimiento placentario (PLGF) y SDF-1 inducen la migración de CAC desde la médula ósea hacia el sistema circulatorio. 139 CAC migran a sitios de isquemia donde promueven la remodelación vascular y estimulan la angiogénesis y la arteriogénesis. En modelos de neovascularización inducida por isquemia, incluidos FAL, tumores, cicatrización de heridas y neovascularización coroidea, se ha demostrado que los CAC se incorporan a nuevos vasos sanguíneos y promueven la neovascularización. 116,129,134,137,140 -145 La señalización de SDF-1 / CXCR4 y VEGF / VEGF-R2 regulan el reclutamiento de estas células. 146 La expresión ectópica de HIF-1 & # x003b1 mejora la movilización y el reclutamiento de CAC a sitios isquémicos en el modelo FAL regulando al alza SDF-1 y VEGF. 116 Consistentemente, los ratones diabéticos también exhiben una actividad CAC reducida, que puede ser rescatada por expresión forzada de HIF-1 & # x003b1 o inhibición de PHD vía desferrioxamine (DFO) o dimethyloxalyglycine (DMOG). 133,135,147 HIF-1 & # x003b1 ha sido muy examinado en estudios preclínicos de PAD, pero el papel de HIF-2 & # x003b1 es menos claro.

Dado que HIF-2 & # x003b1 está altamente expresado en el endotelio, es probable que desempeñe un papel en la PAD. De hecho, los estudios en Doctorado1 Los ratones knockout proporcionan evidencia adicional de que HIF-2 & # x003b1 puede amortiguar los tejidos del estrés hipóxico / isquémico. 148,149 Cuando se coloca bajo estrés isquémico, Phd1 & # x02013 / & # x02013 El músculo esquelético de las extremidades está protegido del daño oxidativo y la muerte celular. La tolerancia isquémica en Phd1 & # x02013 / & # x02013 El músculo esquelético depende predominantemente de HIF-2 & # x003b1, ya que la deleción simultánea de ambos Doctorado1 y Hif-2& # x003b1 bloqueó los efectos protectores de la deficiencia de PHD1. HIF-2 & # x003b1 puede promover esta tolerancia modulando indirectamente el metabolismo de la glucosa a través de la regulación de PPAR & # x003b1, que es esencial para la tolerancia isquémica en Doctorado1-Músculo esquelético deficiente. 148 PDK4, que limita el metabolismo de la glucosa mitocondrial al inhibir el complejo piruvato deshidrogenasa, es un objetivo de PPAR & # x003b1. 150 Alternativamente, HIF-2 & # x003b1 puede contribuir a los fenotipos isquémicos en Phd1 & # x02013 / & # x02013 músculo esquelético mediante la regulación de la homeostasis redox. 151,152 Estos estudios demuestran los diversos mecanismos a través de los cuales la hipoxia y la vía HIF regulan las respuestas vasculares a la hipoxia e isquemia tisular.

Hipoxia, HIF y colateralización coronaria inducida por isquemia

Además de su papel en la EAP, la aterosclerosis también afecta a las arterias coronarias, donde la estenosis aterosclerótica y la oclusión luminal inducen infarto de miocardio y la isquemia / hipoxia estimula la colateralización. El sesenta por ciento de los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias desarrollan vasos colaterales que evitan la estenosis. 153,154 La presencia de colaterales se asocia con una reducción del tamaño del infarto, un deterioro funcional menos severo y una reducción de la mortalidad después de un infarto de miocardio. 110,117,153,154 Los pacientes que no desarrollan vasos colaterales para aumentar el flujo sanguíneo distal al sitio de la estenosis tienen más probabilidades de desarrollar insuficiencia cardíaca. 154 Estudios recientes indican que los déficits en la respuesta hipóxica subyacen a la heterogeneidad fenotípica observada con respecto a la colateralización. Por ejemplo, los monocitos aislados de pacientes con enfermedad de las arterias coronarias (CAD) con colaterales producen mayores cantidades de VEGF en respuesta a la hipoxia en comparación con los monocitos de pacientes sin colaterales. 155 Además, el aumento de la expresión de HIF-1 & # x003b1 en otras células sanguíneas (p. Ej., Leucocitos) también se ha asociado con la presencia de colaterales coronarias en pacientes con CAD. Tras esta observación, la frecuencia de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el ser humano HIF1A gen fue significativamente mayor en CAD sin colaterales y también aumentó en pacientes con angina de esfuerzo estable sobre aquellos que presentaban infarto de miocardio. 156,157 Estos HIF1A variantes son menos funcionales, ya que Hif-1& # x003b1 fibroblastos embrionarios de ratón (MEF) nulos transfectados con el HIF1A variantes no regulan positivamente los genes diana de HIF, así como los de tipo salvaje HIF1A. La actividad defectuosa de HIF-1 & # x003b1, por lo tanto, puede conducir a síntomas de aparición temprana. El cribado genético de variantes de HIF-1 & # x003b1 menos funcionales podría ayudar a la evaluación clínica temprana de los pacientes que tienen probabilidades de desarrollar una enfermedad coronaria avanzada.

Activación de HIF en enfermedades isquémicas como nueva terapia

Se ha probado la administración de factores angiogénicos, incluidos VEGF y FGF, y el trasplante de células de médula ósea como tratamientos potenciales para mejorar la vascularización en enfermedades isquémicas. Sin embargo, el aumento de los niveles y la actividad de HIF - & # x003b1 puede representar un enfoque terapéutico superior debido a las múltiples vías proangiogénicas que regula (Figura 4). Los vasos sanguíneos que se forman en condiciones patológicas suelen ser anormales, tortuosos y con fugas. Estos tipos de vasos sanguíneos a menudo se observan experimentalmente cuando se inducen con un solo agente, como VEGF. Para tratar mejor las enfermedades isquémicas, es necesario formar vasos normales. Curiosamente, los ratones que expresan formas constitutivamente activas de HIF-1 & # x003b1 y HIF-2 & # x003b1 que son refractarios a O₂La regulación dependiente es hipervascular, 158-160 pero a diferencia de los ratones que sobreexpresan VEGF, poseen vasos & # x0201cnormalizados & # x0201d. 159 En un modelo de anormalización de vasos tumorales, PHD2 endotelial, mediante la regulación de HIF-2 & # x003b1, detecta y readapta O₂ suministro en respuesta a O₂ privación. 161 Haplodeficiencia de Doctorado2 en las CE no afecta la densidad y el área de los vasos tumorales, la tortuosidad o el tamaño de la luz, pero induce la & # x0201cnormalización & # x0201d del revestimiento endotelial, la barrera y la estabilidad. Curiosamente, los vasos tumorales en Doctorado2 Los ratones + / & # x02013 están alineados por una falange de una sola capa de CE de adoquines polarizados, regulares, formados ordenadamente, que tienen pocas fenestraciones. Estos cambios en la forma de la CE, no en los números, no afectan el crecimiento del tumor primario, pero mejoran la perfusión y la oxigenación del tumor.161 La inhibición de PHD2 en las CE proporcionaría una estrategia conceptualmente diferente al bloqueo de la angiogénesis, mediante la cual se mejora la función de los vasos tumorales racionalizando la capa de CE y mejorando el suministro de oxígeno a los tumores. Esto haría que los tumores fueran menos malignos y metastásicos, lo que los haría más vulnerables a la radiación y la quimioterapia.

Se están desarrollando varias estrategias para promover la actividad de HIF y la angiogénesis para su uso en enfermedades isquémicas y se han empleado en varios modelos preclínicos. La exposición a hipoxia leve, llamada preacondicionamiento hipóxico, protege contra la provocación isquémica al inducir la acumulación de HIF - & # x003b1. Este enfoque puede prevenir la apoptosis, que se observa en la retina, donde el preacondicionamiento hipóxico protege a los fotorreceptores del daño inducido por la luz. 162 La angiogénesis también es estimulada por el preacondicionamiento hipóxico, que se ha documentado en el miocardio. 163 La utilidad terapéutica de esta intervención es limitada, dado que el tratamiento hipóxico debe preceder al estrés isquémico. Alternativamente, la expresión ectópica de las subunidades HIF - & # x003b1 representa una opción atractiva. La electroporación de ADN plasmídico que codifica HIF-1 & # x003b1 mejoró la respuesta angiogénica en modelos de isquemia de las patas traseras y cicatrización de heridas. 116,133,135,164 De acuerdo con este hallazgo, la administración adenoviral de un O₂-La forma refractaria de HIF-1 & # x003b1 mostró beneficios en modelos de isquemia de extremidades en ratones ancianos y diabéticos. 116,129,165 Un enfoque similar, el tratamiento con ADN que codifica el extremo N de HIF-1 & # x003b1 fusionado al dominio de transactivación de VP16, también estimuló la angiogénesis en modelos animales 166-168 y actualmente está progresando a través de estudios clínicos de fase I y II en pacientes con ALMOHADILLA. 169

Sin embargo, estos enfoques adolecen de muchos de los desafíos comunes a la terapia génica y deben evaluarse con cautela. Un enfoque alternativo para mejorar la señalización de HIF es inhibir la degradación de HIF - & # x003b1. La inhibición proteasomal con el péptido PR39 derivado de macrófagos inhibe la degradación de HIF y aumenta la angiogénesis en el tejido cardíaco isquémico de ratón. 170 Como las enzimas PHD son las principales O₂ detectando proteínas, se han dirigido farmacológicamente con el objetivo de aumentar la actividad de HIF. Como se indicó anteriormente, las enzimas PHD requieren O₂, hierro y 2-oxoglutarato (2-OG) por su actividad enzimática. 16 En consecuencia, los quelantes de hierro, como el DFO, exhiben una potente actividad estabilizadora de HIF - & # x003b1 tanto in vitro y en vivo. 17,171 Los análogos de 2-OG también pueden inhibir la actividad de PHD al desplazar el cofactor 2-OG en la enzima PHD. DMOG es un precursor permeable a las células del análogo de 2-OG N-oxalilglicina que es eficaz tanto in vitro y en vivo. 16 Los inhibidores de PHD no son específicos de PHD1-3, ya que probablemente inhiben todas las dioxigenasas dependientes de hierro y 2-OG, de las cuales 60 a 80 se han identificado en humanos. Por ejemplo, la lisil hidroxilasa, que es importante en la biosíntesis de colágeno, también se vería afectada. 172,173 Por lo tanto, se debe tener precaución al sacar conclusiones basadas únicamente en los inhibidores de PHD, ya que los efectos fuera del objetivo de estos compuestos no se comprenden completamente.

Hipoxia y HIF en los trastornos de ceguera

El crecimiento incontrolado de los vasos sanguíneos es un componente patológico central de muchos trastornos de la ceguera humana, incluida la retinopatía diabética, la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), el glaucoma y la retinopatía del prematuro (ROP). La muerte de células neuronales y la pérdida de visión observadas en estas enfermedades son causadas por vasos aberrantes y con fugas, que a menudo se asocian con neovascularización patológica. En conjunto, estas enfermedades son la causa más común de pérdida de la visión en los Estados Unidos hoy en día, lo que sugiere que la terapia anti-angiogénica altamente efectiva tendría un efecto tremendo en la prevalencia de la ceguera en el mundo industrializado. 174 De hecho, las enfermedades oculares neovasculares son el ejemplo más claro de la utilidad terapéutica del bloqueo de la angiogénesis, ya que los inhibidores de VEGF se han empleado con éxito en la clínica y han demostrado su eficacia en el tratamiento de la forma húmeda (neovascular) de la DMAE. 175

Aunque las estrategias para inhibir el VEGF han tenido éxito en la clínica, está claro que otros factores proangiogénicos juegan un papel importante en esta enfermedad, ya que las terapias anti-VEGF son ineficaces en aproximadamente el 50% de los pacientes. 175,176 De hecho, el bloqueo simultáneo de múltiples factores proangiogénicos produjo resultados significativamente mejores en modelos de ratón de neovascularización ocular. 96 Dado que la vía HIF es un regulador maestro de la angiogénesis y modula múltiples vías proangiogénicas, es un objetivo atractivo para nuevas estrategias terapéuticas (Figura 3). Aunque el papel de los HIF en la enfermedad ocular neovascular no se ha evaluado ampliamente, HIF-1 & # x003b1 y HIF-2 & # x003b1 se expresan en CE y macrófagos de membranas neovasculares recogidas de pacientes con DMAE. 177 Además, tanto HIF-1 & # x003b1 como HIF-2 & # x003b1 se inducen de una manera específica de tipo celular en un modelo murino de ROP, lo que sugiere que la hipoxia juega un papel en estas enfermedades. 178 De hecho, la vía de HIF tiene un papel funcional en la ROP, como reducción sistémica de la expresión de HIF-2 & # x003b1 con un hipomórfico Hif-2El alelo & # x003b1 provocó marcadas disminuciones en la neovascularización retiniana que se acompañó de defectos en la expresión de EPO. 179 Además, la supresión específica de Hif-2& # x003b1 en astrocitos atenuó la respuesta neovascular en el modelo de ROP murino pero no afectó a la angiogénesis retiniana del desarrollo. 180 El papel funcional de HIF-1 & # x003b1 en la neovascularización ocular patológica es menos claro, aunque su papel integral en otros modelos neovasculares sugiere fuertemente que es un importante regulador de la neovascularización retiniana. De hecho, el inhibidor de HIF digoxina suprimió eficazmente la neovascularización en modelos de ratón de ROP y AMD húmeda. 181 Ambos modelos exhibieron acumulación atenuada de HIF-1 & # x003b1, inducción de VEGF y reclutamiento de macrófagos y células derivadas de la médula ósea, lo que sugiere que la inhibición de HIF bloquea muchos procesos asociados con la neovascularización ocular. Aunque no se pueden descartar por completo los efectos fuera del objetivo de la digoxina, estos datos proporcionan una valiosa prueba de concepto de que la inhibición de HIF puede tratar eficazmente la enfermedad ocular neovascular.

La mejora terapéutica de la actividad de HIF también puede representar una importante terapia preventiva para la retinopatía del prematuro, la segunda causa más común de ceguera en niños menores de 6 años. La ROP es una enfermedad ocular neovascular que afecta a los bebés prematuros. La vasculatura retiniana se forma tarde en el desarrollo embrionario y se cree que está regulada por la hipoxia retiniana. Como el entorno embrionario es relativamente hipóxico, los bebés prematuros experimentan una hiperoxia relativa, que inhibe el crecimiento vascular y destruye los vasos oculares recién formados. El desarrollo continuo de la retina aumenta las demandas metabólicas de la retina ahora hipoperfundida y genera áreas de hipoxia que promueven una fuerte respuesta neovascular. El desprendimiento de retina, la hemorragia y el daño de retina son causados ​​por la neovascularización en la ROP, lo que lleva a una pérdida severa de la visión y ceguera en algunos casos. Dada la patogenia de esta enfermedad, no es sorprendente que la hipoxia juegue un papel crítico en la ROP. La activación farmacológica de la vía HIF mediante la administración del inhibidor de PHD, DMOG, durante la fase vasoobliterativa hiperóxica de la ROP anula significativamente la destrucción de vasos y la neovascularización resultante en un modelo de ratón. 182 Por tanto, el bloqueo terapéutico y la mejora de la actividad de HIF representan estrategias viables para el tratamiento de muchos trastornos de ceguera humana (Figura 4).

Tipos de angiogénesis

Hay dos tipos principales de angiogénesis (también hay tipos menos comunes que no se describen aquí):

• Brote de angiogénesis: el brote de angiogénesis es la forma mejor conocida de angiogénesis y describe cómo los nuevos vasos sanguíneos brotan esencialmente de los vasos existentes, de manera muy similar al crecimiento de las ramas de los árboles a medida que un árbol aumenta de tamaño.
• Angiogénesis dividida: también llamada angiogénesis intususceptiva, la angiogénesis dividida se describió por primera vez en 1986

Es importante tener en cuenta que cuando la angiogénesis se desencadena por hipoxia (como en el cáncer), los vasos sanguíneos que se producen no son "normales" sino estructuralmente anormales, por lo que se distribuyen de manera desigual en un tumor, e incluso entonces, el flujo sanguíneo puede ser desigual e inconsistente.

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Un nuevo hallazgo de angiogénesis puede ayudar a combatir el crecimiento del cáncer

Un investigador de la Facultad de Medicina y Salud Pública de la Universidad de Wisconsin-Madison ha descubierto una nueva parte del complicado mecanismo que gobierna la formación de vasos sanguíneos o angiogénesis.

El hallazgo puede ayudar a detener el crecimiento tumoral en pacientes con cáncer, dice Emery Bresnick, autor principal del estudio, profesor de farmacología y miembro del Centro Oncológico Integral Paul P. Carbone de UW-Madison.

La investigación, publicada en el Journal of Cell Biology el 25 de septiembre, es la primera en conectar una sustancia química particular del sistema nervioso con la regulación de los vasos sanguíneos.

Normalmente, los vasos sanguíneos se forman cuando las heridas cicatrizan y durante la menstruación, el embarazo y el desarrollo fetal. Pero el desarrollo y la función deficientes de los vasos sanguíneos también son una causa importante de ceguera, y los tumores dependen de nuevos vasos sanguíneos a medida que se desarrollan.

Como la mayoría de los procesos corporales críticos, la angiogénesis está estrictamente controlada por múltiples mecanismos de equilibrio. Cuando Bresnick y sus colegas, incluido el becario postdoctoral Soumen Paul, comenzaron el nuevo estudio, no estaban investigando la angiogénesis. En cambio, estaban estudiando una proteína que regula la maduración de las células sanguíneas y notaron que activa un gen que produce un compuesto llamado neuroquinina-B o NK-B.

Consciente de que la NK-B afecta a las células del sistema nervioso, Bresnick se preguntó: "¿Por qué una proteína involucrada en la formación de células sanguíneas activa el gen de un compuesto que supuestamente está involucrado en la regulación del sistema nervioso?"

Los investigadores buscaron receptores NK-B, moléculas que pueden "reconocer" y responder a NK-B, y encontraron un gran número de ellos en las células endoteliales, que recubren el interior de los vasos sanguíneos.

Las células endoteliales forman la estructura interna de un vaso sanguíneo y, durante la angiogénesis, migran, iniciando una extensión de la red de vasos sanguíneos. Cuando Paul agregó NK-B a las células endoteliales, "perdieron la capacidad de organizarse en tres dimensiones, para formar los tubos que son los precursores de los nuevos vasos sanguíneos", dice Bresnick. "Entonces nos emocionamos".

Otras pruebas demostraron que NK-B podría inhibir la angiogénesis de cuatro formas. Previene la producción de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un estimulador clave de la formación de vasos sanguíneos, y también reduce la cantidad de moléculas receptoras que responden al VEGF. NK-B también ralentiza el movimiento de las células endoteliales, que es necesario para formar nuevos vasos, y eleva el nivel de un inhibidor de la angiogénesis recientemente descubierto.

"Es prematuro llamarlo un interruptor maestro, pero curiosamente, regula al menos cuatro procesos diferentes, cada uno de los cuales individualmente sería anti-angiogénico", dice Bresnick.

Los inhibidores de la angiogénesis, observa Bresnick, son un campo de la medicina en rápido crecimiento. Este junio, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó un inhibidor de la angiogénesis como el primer medicamento que puede restaurar algo de la visión en la forma más severa ("húmeda") de la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE). La DMAE húmeda ocurre cuando se forman vasos sanguíneos con fugas en la retina. Junto con un crecimiento similar de nuevos vasos sanguíneos en la diabetes, es la principal causa de ceguera en los adultos mayores.

Pero el "santo grial" de la inhibición de la angiogénesis se refiere al tratamiento del cáncer. Antes de que los tumores sólidos comiencen a crecer, deben crear un nuevo suministro de sangre, y dado que los adultos necesitan angiogénesis solo durante el embarazo y para curar heridas, bloquear la angiogénesis podría ser una forma prometedora de detener el crecimiento tumoral. También en junio, la FDA aprobó un compuesto que inhibe el VEGF para el tratamiento del cáncer de colon, la segunda causa principal de muerte por cáncer en los Estados Unidos. El inhibidor de VEGF reduce la formación de vasos sanguíneos, lo que ayuda a matar de hambre a los tumores.

Pero la regulación de la angiogénesis es una vía de doble sentido y hay algunas enfermedades en las que podría ser deseable estimular la angiogénesis. La nueva investigación muestra que el sistema NK-B puede funcionar en ambos sentidos: la reducción de la inhibición parece aumentar la angiogénesis.

"La activación del receptor NK-B bloqueó la angiogénesis y el bloqueo del receptor estimuló la angiogénesis", dice Bresnick. En teoría, la estimulación selectiva de la angiogénesis podría ayudar a tratar los ataques cardíacos al restaurar el flujo sanguíneo al corazón, aumentando el suministro de sangre al músculo cardíaco amenazado.

La NK-B también juega un papel en un síndrome misterioso pero común llamado preeclampsia, en el que la presión arterial alta y los niveles bajos de oxígeno en sangre dañan o incluso matan a las mujeres embarazadas y a sus bebés. Philip Lowry, de la Universidad de Reading en el Reino Unido, descubrió que los niveles de NK-B aumentan en la preeclampsia, y la nueva comprensión del papel de NK-B en la angiogénesis sugiere que la formación de vasos sanguíneos defectuosos puede ser la culpable.

Debido a que NK-B evita que las células endoteliales se organicen en vasos sanguíneos, Bresnick dice, "Tal vez los niveles excesivos de NK-B sean responsables o contribuyan al deterioro del desarrollo / función vascular y ciertos síntomas de la preeclampsia". Según la Preeclampsia Foundation, la afección afecta a unas 200.000 mujeres estadounidenses cada año.

En este momento, se están estudiando muchos inhibidores de la angiogénesis, pero encontrar una molécula reguladora que afecte a cuatro mecanismos separados "lo convierte en un paquete interesante", dice Bresnick.

La Wisconsin Alumni Research Foundation ha solicitado una patente sobre el descubrimiento, que, dice Bresnick, refleja el trabajo de "destacados colaboradores de la Universidad de Wisconsin-Madison, que facilitaron este estudio multidisciplinario y fueron coautores de este artículo". Los autores incluyeron a Patricia Keely en el Departamento de Farmacología, John Fallon y Tim Gomez en el Departamento de Anatomía y Sam Gellman en el Departamento de Química.

Bresnick y sus colaboradores están investigando más a fondo cómo funciona la molécula en células humanas y en modelos de angiogénesis en ratones.

Eventualmente, después de años de investigación básica y desarrollo de fármacos, el compuesto de múltiples talentos NK-B podría terminar desempeñando un papel importante en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades en las que la formación de vasos sanguíneos falla, dice Bresnick. "Hemos descubierto un nuevo péptido que suprime claramente la angiogénesis a través de un mecanismo novedoso de múltiples componentes", dice. "Una pregunta clave es si podemos explotarlo para desarrollar terapias".

Aplicación en Medicina

La angiogénesis como diana terapéutica

La angiogénesis puede ser un objetivo para combatir enfermedades caracterizadas por una vascularización deficiente o una vasculatura anormal. La aplicación de compuestos específicos que pueden inhibir o inducir la creación de nuevos vasos sanguíneos en el cuerpo puede ayudar a combatir tales enfermedades.

La presencia de vasos sanguíneos donde no debería haberlos puede afectar las propiedades mecánicas de un tejido, aumentando la probabilidad de falla. La ausencia de vasos sanguíneos en un tejido reparador o metabólicamente activo de otro modo puede inhibir la reparación u otras funciones esenciales.

Varias enfermedades, como las heridas crónicas isquémicas, son el resultado de una falla o formación insuficiente de vasos sanguíneos y pueden tratarse mediante una expansión local de los vasos sanguíneos, trayendo así nuevos nutrientes al sitio, facilitando la reparación. Otras enfermedades, como la degeneración macular relacionada con la edad, pueden ser creadas por una expansión local de los vasos sanguíneos, lo que interfiere con los procesos fisiológicos normales.

La aplicación clínica moderna del principio de angiogénesis se puede dividir en dos áreas principales: terapias antiangiogénicas, con las que comenzó la investigación angiogénica, y terapias proangiogénicas. Mientras que las terapias antiangiogénicas se emplean para combatir el cáncer y las neoplasias malignas, que requieren una gran cantidad de oxígeno y nutrientes para proliferar, las terapias proangiogénicas se están explorando como opciones para tratar las enfermedades cardiovasculares, la principal causa de muerte en el mundo occidental.

Una de las primeras aplicaciones de los métodos proangiogénicos en humanos fue un ensayo alemán que utilizó el factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGF-1) para el tratamiento de la enfermedad de las arterias coronarias. La investigación clínica en angiogénesis terapéutica está en curso para una variedad de enfermedades ateroscleróticas, como enfermedad coronaria, enfermedad arterial periférica, trastornos de cicatrización de heridas, etc.

Además, con respecto al mecanismo de acción, los métodos proangiogénicos se pueden diferenciar en tres categorías principales: terapia génica, dirigidos a genes de interés para la amplificación o inhibición, terapia proteica, que manipula principalmente factores de crecimiento angiogénicos como FGF-1 o crecimiento endotelial vascular. factor, VEGF y terapias basadas en células, que implican la implantación de tipos celulares específicos.

Sigue habiendo problemas graves sin resolver relacionados con la terapia génica. Las dificultades incluyen la integración efectiva de los genes terapéuticos en el genoma de las células diana, la reducción del riesgo de una respuesta inmune no deseada, la toxicidad potencial, la inmunogenicidad, las respuestas inflamatorias y la oncogénesis relacionada con los vectores virales utilizados en la implantación de genes y la gran complejidad de la genética. base de la angiogénesis.

Los trastornos que ocurren con más frecuencia en los seres humanos, como las enfermedades cardíacas, la hipertensión arterial, la diabetes y la enfermedad de Alzheimer y rsquos, son probablemente causados ​​por los efectos combinados de variaciones en muchos genes y, por lo tanto, la inyección de un solo gen puede no ser significativamente beneficiosa en tales enfermedades.

Las vías de administración de proteínas por vía oral, intravenosa, intraarterial o intramuscular no siempre son tan eficaces, ya que la proteína terapéutica puede metabolizarse o eliminarse antes de que pueda entrar en el tejido diana. Las terapias proangiogénicas basadas en células aún se encuentran en las primeras etapas de la investigación, con muchas preguntas abiertas sobre los mejores tipos de células y las dosis a utilizar.

Angiogénesis tumoral

Las células cancerosas son células que han perdido su capacidad de dividirse de forma controlada. Un tumor maligno consiste en una población de células cancerosas en rápido crecimiento y división que acumula mutaciones progresivamente. Sin embargo, los tumores necesitan un suministro de sangre dedicado para proporcionar el oxígeno y otros nutrientes esenciales que necesitan para crecer más allá de un cierto tamaño (generalmente 1 a 2 mm3).

Los tumores inducen el crecimiento de los vasos sanguíneos (angiogénesis) al secretar varios factores de crecimiento (por ejemplo, VEGF). Los factores de crecimiento como el bFGF y el VEGF pueden inducir el crecimiento capilar en el tumor, que algunos investigadores sospechan que suministran los nutrientes necesarios, lo que permite la expansión del tumor.

A diferencia de los vasos sanguíneos normales, los vasos sanguíneos del tumor están dilatados con una forma irregular. En 2007, se descubrió que las células cancerosas dejan de producir la enzima PKG anti-VEGF. En las células normales (pero no en las cancerosas), la PKG aparentemente limita la beta-catenina, que solicita la angiogénesis.

Otros médicos creen que la angiogénesis realmente sirve como una vía de desecho, eliminando los productos biológicos finales secretados por las células cancerosas que se dividen rápidamente. En cualquier caso, la angiogénesis es un paso necesario y requerido para la transición de un pequeño grupo de células inofensivas, a menudo se dice que es del tamaño de la bola de metal al final de un bolígrafo, a un tumor grande.

La angiogénesis también es necesaria para la diseminación de un tumor o metástasis. Las células cancerosas individuales pueden desprenderse de un tumor sólido establecido, ingresar al vaso sanguíneo y llevarse a un sitio distante, donde pueden implantarse y comenzar el crecimiento de un tumor secundario.

La evidencia ahora sugiere que el vaso sanguíneo en un tumor sólido dado puede, de hecho, ser vasos en mosaico, compuestos de células endoteliales y células tumorales. Esta mosaicidad permite el desprendimiento sustancial de células tumorales hacia la vasculatura, posiblemente contribuyendo a la aparición de células tumorales circulantes en la sangre periférica de pacientes con neoplasias malignas. El crecimiento posterior de tales metástasis también requerirá un suministro de nutrientes y oxígeno y una vía de eliminación de desechos.

Las células endoteliales se han considerado durante mucho tiempo genéticamente más estables que las células cancerosas. Esta estabilidad genómica confiere una ventaja al dirigirse a las células endoteliales mediante la terapia antiangiogénica, en comparación con la quimioterapia dirigida a las células cancerosas, que mutan rápidamente y adquieren "resistencia a los fármacos" al tratamiento. Por esta razón, se cree que las células endoteliales son un objetivo ideal para las terapias dirigidas contra ellas.

Estudios recientes de Klagsbrun, et al. Sin embargo, han demostrado que las células endoteliales que crecen dentro de los tumores son portadoras de anomalías genéticas. Por tanto, los vasos tumorales tienen el potencial teórico de desarrollar una resistencia adquirida a los fármacos. Esta es una nueva área de investigación sobre angiogénesis que se está investigando activamente.

Dos estudios independientes publicados en la revista Nature en noviembre de 2010 confirmaron la capacidad de los tumores para producir sus propios vasos sanguíneos. Cuando un grupo descubrió que las células madre tumorales podían producir sus propios vasos sanguíneos y avastin no podía inhibir su diferenciación temprana, el otro grupo demostró que la focalización selectiva de las células endoteliales generadas por las células madre derivadas de tumores en xenoinjertos de ratón dio como resultado la reducción del tumor. Estos estudios realizados en modelo de glioblastoma pueden tener implicaciones en otros tumores.

Aprender más:

The Angiogenesis Foundation http://www.angio.org/ Tumor Angiogenesis Regulators Ruben R. Gonzalez-Perez, Bo R. Rueda CRC Press Protocolos de angiogénesis (métodos en biología molecular) Stewart Martin, Cliff Murray Humana Press Visualización de la angiogénesis con GFP Historia de Investigación sobre angiogénesis tumoral Domenico Ribatti Springer William Li: ¿Podemos comer para matar de hambre al cáncer? TEDTalk sobre anti-angiogénesis

Ilustración: Micrografía confocal de la formación de nuevos vasos sanguíneos. Crédito Denise Stenzel, LRI, CRUK, Wellcome Images

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