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15.8C: El sistema nervioso central humano - Biología

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El sistema nervioso central está formado por la médula espinal y el cerebro. También conduce información motora desde el cerebro a nuestros diversos efectores: músculos esqueléticos, músculo cardíaco, músculo liso, glándulas y sirve como un centro reflejo menor. El cerebro recibe información sensorial de la médula espinal, así como de sus propios nervios (p. Ej., Nervios olfativos y ópticos) y dedica la mayor parte de su volumen (y poder computacional) a procesar sus diversas entradas sensoriales e iniciar salidas motoras apropiadas y coordinadas.

Materia blanca contra materia gris

Tanto la médula espinal como el cerebro constan de materia blanca (paquetes de axones cada uno recubierto con una vaina de mielina) y materia gris (masas de cuerpos celulares y dendritas cada uno cubierto de sinapsis). En la médula espinal, la sustancia blanca está en la superficie y la sustancia gris en el interior. En el cerebro de mamíferos, este patrón se invierte. Sin embargo, los cerebros de los vertebrados "inferiores", como los peces y los anfibios, tienen su materia blanca en el exterior del cerebro y también en la médula espinal.

Las meninges

Tanto la médula espinal como el cerebro están cubiertos por tres láminas continuas de tejido conectivo, las meninges. De afuera hacia adentro, son la duramadre, presionada contra la superficie ósea del interior de las vértebras y el cráneo, la aracnoides y la piamadre. La región entre la aracnoides y la piamadre está llena de líquido cefalorraquídeo (LCR).

El líquido intersticial del sistema nervioso central

Las células del sistema nervioso central están bañadas en un líquido llamado fluido cerebroespinal (LCR), que difiere del que sirve como líquido intersticial (ISF) de las células en el resto del cuerpo. El líquido cefalorraquídeo sale de los capilares del plexo coroideo del cerebro. Contiene mucha menos proteína de lo "normal" debido a la barrera hematoencefálica, un sistema de uniones estrechas entre las células endoteliales de los capilares. Esta barrera crea problemas en la medicina, ya que evita que muchos fármacos terapéuticos lleguen al cerebro. El líquido cefalorraquídeo fluye ininterrumpidamente por todo el sistema nervioso central a través del canal cerebroespinal de la médula espinal y a través de un sistema interconectado de cuatro ventrículos en el cerebro.

El líquido cefalorraquídeo regresa a la sangre a través de los vasos linfáticos que drenan el cerebro. En los ratones, el flujo de líquido cefalorraquídeo aumenta en un 60% cuando están dormidos. Quizás una función del sueño es proporcionar al cerebro una forma de eliminar los metabolitos potencialmente tóxicos acumulados durante las horas de vigilia.

La medula espinal

31 pares de nervios espinales surgen a lo largo de la médula espinal. Estos son nervios "mezclados" porque cada uno contiene axones sensoriales y motores. Sin embargo, dentro de la columna vertebral, todos los axones sensoriales pasar al ganglio de la raíz dorsal donde se encuentran sus cuerpos celulares y luego en la propia médula espinal. Todos axones motores pasar al raíces ventrales antes de unirse con los axones sensoriales para formar los nervios mixtos.

La médula espinal realiza dos funciones principales:

  • Conecta gran parte del sistema nervioso periférico al cerebro. La información (impulsos nerviosos) que llega a la médula espinal a través de las neuronas sensoriales se transmite al cerebro. Las señales que surgen en las áreas motoras del cerebro viajan de regreso por el cordón y salen en las neuronas motoras.
  • La médula espinal también actúa como un centro coordinador menor responsable de algunos reflejos simples como el reflejo de retirada.

Las interneuronas que transportan impulsos hacia y desde receptores y efectores específicos se agrupan en tractos espinales.

Cruce de las vías espinales

Los impulsos que llegan a la médula espinal desde el lado izquierdo del cuerpo eventualmente pasan a los tractos que van hacia el lado derecho del cerebro y viceversa. En algunos casos, este cruce ocurre tan pronto como los impulsos ingresan al cordón. En otros casos, no ocurre hasta que los tractos ingresan al cerebro mismo.

El cerebro

El cerebro de todos los vertebrados se desarrolla a partir de tres inflamaciones en el extremo anterior del tubo neural del embrión. De adelante hacia atrás, estos se desarrollan en

  • cerebro anterior (también conocido como prosencéfalo, mostrado en color claro)
  • mesencéfalo (mesencéfalo - gris)
  • rombencéfalo (rombencéfalo - color oscuro) El cerebro humano se muestra desde atrás para que se pueda ver el cerebelo.

El cerebro humano recibe impulsos nerviosos de la médula espinal y 12 pares de nervios craneales:

  • Algunos de los nervios craneales están "mixtos" y contienen axones sensoriales y motores.
  • Algunos, por ejemplo, los nervios óptico y olfatorio (números I y II) contienen solo axones sensoriales
  • Algunos, p. Ej. el número III que controla los músculos del globo ocular, contiene solo axones motores.

El cerebro posterior

Las principales estructuras del rombencéfalo (rombencéfalo) son el bulbo raquídeo, la protuberancia y el cerebelo.

Medula oblonga

La médula parece una punta hinchada de la médula espinal. Los impulsos nerviosos que surgen aquí estimulan rítmicamente los músculos intercostales y el diafragma, lo que hace posible la respiración. También regula los latidos del corazón y regula el diámetro de las arteriolas ajustando así el flujo sanguíneo. Las neuronas que controlan la respiración tienen receptores mu (µ), los receptores a los que opiáceos, como la heroína, se unen. Esto explica el efecto supresor de los opiáceos sobre la respiración. La destrucción de la médula provoca la muerte instantánea.

Puente de Varolio

La protuberancia parece servir como una estación de retransmisión que transmite señales desde varias partes de la corteza cerebral al cerebelo. Los impulsos nerviosos que provienen de los ojos, los oídos y los receptores táctiles se envían al cerebelo. La protuberancia también participa en los reflejos que regulan la respiración.

los formación reticular es una región que atraviesa la mitad del rombencéfalo (y continúa hasta el mesencéfalo). Recibe información sensorial (p. Ej., Sonido) de la parte superior del cerebro y la devuelve al tálamo. La formación reticular está involucrada en el sueño, la excitación (y los vómitos).

Cerebelo

El cerebelo consta de dos hemisferios profundamente enrevesados. Aunque representa solo el 10% del peso del cerebro, contiene tantas neuronas como todo el resto del cerebro combinado. Su función más clara es la de coordinar los movimientos corporales. Las personas con daños en el cerebelo pueden percibir el mundo como antes y contraer los músculos, pero sus movimientos son espasmódicos y descoordinados. Entonces, el cerebelo parece ser un centro para el aprendizaje de habilidades motoras (memoria implícita). Los estudios de laboratorio han demostrado tanto la potenciación a largo plazo (LTP) y depresión a largo plazo (LIMITADO) en el cerebelo.

El mesencéfalo

El mesencéfalo (mesencéfalo) ocupa sólo una pequeña región en los seres humanos (es relativamente mucho más grande en los vertebrados "inferiores"). Veremos solo tres características:

  • los formación reticular: recopila información de los centros cerebrales superiores y la transmite a las neuronas motoras.
  • los sustancia negra: ayuda a "suavizar" los movimientos corporales; el daño a la sustancia negra causa la enfermedad de Parkinson.
  • los área tegmental ventral (VTA): empacado con dopamina- neuronas liberadoras que son activadas por receptores nicotínicos de acetilcolina y cuyas proyecciones hacen sinapsis en lo profundo del prosencéfalo. El VTA parece estar involucrado en el placer: la nicotina, las anfetaminas y la cocaína se unen y activan sus neuronas liberadoras de dopamina y esto puede explicar al menos en parte por sus cualidades adictivas.

El mesencéfalo junto con la médula y la protuberancia a menudo se denominan "tronco encefálico".

El prosencéfalo

El prosencéfalo humano (prosencéfalo) está formado por un par de grandes hemisferios cerebrales, llamó al telencéfalo. Debido al cruce de los tractos espinales, el hemisferio izquierdo del prosencéfalo se ocupa del lado derecho del cuerpo y viceversa. Un grupo de estructuras ubicadas en lo profundo del cerebro forman el diencéfalo.

Diencéfalo

Consideraremos cuatro de sus estructuras:

  • Tálamo.
    • Todos sensorial la entrada (excepto el olfato) pasa a través de estas estructuras emparejadas en el camino hacia las regiones somático-sensoriales de la corteza cerebral y luego regresa a ellas desde allí.
    • Las señales del cerebelo pasan a través de ellos en el camino hacia las áreas motoras de la corteza cerebral.
  • Núcleo geniculado lateral (LGN). Todas las señales que ingresan al cerebro desde cada nervio óptico ingresan a un LGN y se procesan antes de pasar a las diversas áreas visuales de la corteza cerebral.
  • Hipotálamo.
    • La sede del sistema nervioso autónomo. El daño al hipotálamo es rápidamente fatal ya que la homeostasis normal de la temperatura corporal, la química sanguínea, etc. se sale de control.
    • La fuente de 8 hormonas, dos de las cuales pasan al lóbulo posterior de la glándula pituitaria.
  • Lóbulo posterior de la hipófisis.
    Recibe vasopresina y oxitocina del hipotálamo y las libera en la sangre.

Los hemisferios cerebrales

Cada hemisferio del cerebro se subdivide en cuatro lóbulos visibles desde el exterior:

  • frontal
  • parietal
  • occipital
  • temporal

Escondido debajo de estas regiones de cada corteza cerebral se encuentra

  • Un bulbo olfatorio; reciben información de los epitelios olfativos.
  • A estriado; reciben información de los lóbulos frontales y también del sistema límbico (abajo). En la base de cada cuerpo estriado hay un núcleo accumbens (N / A).

Los efectos placenteros (y adictivos) de las anfetaminas, la cocaína y quizás otras drogas psicoactivas parecen depender de que produzcan niveles crecientes de dopamina en las sinapsis del núcleo accumbens (así como en el VTA).

  • a sistema límbico; reciben información de varias áreas de asociación en la corteza cerebral y transmiten señales a la núcleo accumbens. Cada sistema límbico está compuesto por:
    • hipocampo. Es fundamental para la formación de recuerdos a largo plazo.
    • La amígdala parece ser un centro de emociones (por ejemplo, miedo). Envía señales al hipotálamo y la médula que pueden activar la respuesta de huida o lucha del sistema nervioso autónomo.En ratas, al menos, la amígdala contiene receptores para
      • vasopresina cuya activación aumenta la agresividad y otros signos de la respuesta de huida o lucha
      • oxitocina cuya activación disminuye los signos de estrés

      La amígdala recibe una gran cantidad de señales del sistema olfativo, y esto puede explicar el poderoso efecto que tiene el olor sobre las emociones (y la evocación de recuerdos).

Mapeo de las funciones del cerebro

Se estima que el cerebro humano contiene unos 86 mil millones (8,6 x 1010) neuronas con un promedio de 10,000 sinapsis en cada una; es decir, casi 1015 conexiones. ¿Cómo desentrañar el funcionamiento de un sistema tan complejo?

Varios métodos han resultado útiles.

Histología

El examen microscópico con la ayuda de tinciones selectivas ha revelado muchas de las conexiones físicas creadas por los axones en el cerebro.

El electroencefalograma (EEG)

Este dispositivo mide la actividad eléctrica ("ondas" cerebrales) que se pueden detectar en la superficie del cuero cabelludo. Puede distinguir entre, por ejemplo, sueño y excitación. También es útil para diagnosticar trastornos cerebrales como la tendencia a sufrir ataques epilépticos.

Daño al cerebro

Muchos casos de daño cerebral por, por ejemplo,

  • accidentes cerebrovasculares (interrupción del flujo sanguíneo a una parte del cerebro)
  • tumores en el cerebro
  • daño mecánico (por ejemplo, heridas de bala)

han proporcionado información importante sobre las funciones de varias partes del cerebro.

Ejemplo 1:

La lesión en el campo de batalla del lóbulo temporal izquierdo del cerebro interfiere con el habla.

Ejemplo 2: Phineas P. Gage

En 1848, una explosión accidental hizo que una barra de metal atravesara completamente los lóbulos frontales de Phineas P. Gage. No solo sobrevivió al accidente, ni siquiera perdió el conocimiento ni ninguna de las funciones claramente definidas del cerebro. Sin embargo, durante los años siguientes, experimentó un marcado cambio de personalidad. Anteriormente descrito como una persona razonable, sobria y concienzuda, se convirtió, en palabras de quienes lo observaban, en "irreflexivo, irresponsable, irregular, obstinado y profano". En resumen, su personalidad había cambiado, pero su visión, audición, otras sensaciones, habla y coordinación corporal estaban intactas. (Desde entonces, a menudo se han observado cambios de personalidad similares en personas con lesiones en la corteza prefrontal).

La fotografía (cortesía del Museo Anatómico Warren, Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard) muestra el cráneo de Gage donde la barra entró (izquierda) y salió (derecha) en el accidente (que ocurrió 12 años antes de que muriera por causas naturales en 1861).

Estimular el cerebro expuesto con electrodos.

No hay receptores de dolor en la superficie del cerebro, y algunos seres humanos que se someten a una cirugía cerebral se han ofrecido como voluntarios para estimular su cerebro expuesto con electrodos durante la cirugía. Cuando no están bajo anestesia general, incluso pueden informar de sus sensaciones al experimentador. Experimentos de este tipo han revelado una banda de corteza que corre paralela y justo delante de la fisura de rolando que controla la contracción de los músculos esqueléticos. Estimulación de pequeños puntos dentro de este área del motor provoca la contracción de los músculos.

El área de la corteza motora que controla una parte del cuerpo no es proporcional al tamaño de esa parte, sino que es proporcional al número de neuronas motoras que corren hacia ella. Cuantas más neuronas motoras activen una estructura, con mayor precisión se podrá controlar. Por lo tanto, las áreas de la corteza motora que controlan las manos y los labios son mucho más grandes que las que controlan los músculos del torso y las piernas. Una región similar se encuentra en una banda paralela de la corteza justo detrás de la fisura de Rolando. Esta región se ocupa de sensación de las diversas partes del cuerpo. Cuando manchas en este área sensorial son estimulados, el paciente informa sensaciones en un área específica del cuerpo. Se puede hacer un mapa basado en estos informes. Cuando porciones del lóbulo occipital se estimulan eléctricamente, el paciente informa luz. Sin embargo, esta región también es necesaria para que se hagan asociaciones con lo que se ve. El daño a las regiones del lóbulo occipital hace que la persona sea perfectamente capaz de ver objetos pero incapaz de reconocerlos.

Los centros de audición, y comprensión de lo que se escucha, se encuentran en el lóbulos temporales.

CT = Tomografía computarizada de rayos X

Ésta es una técnica de imágenes que utiliza una serie de exposiciones de rayos X tomadas desde diferentes ángulos. El software de computadora puede integrarlos para producir una imagen tridimensional del cerebro (u otra región del cuerpo). La tomografía computarizada se usa de forma rutinaria para diagnosticar rápidamente los accidentes cerebrovasculares.

PET = tomografía de misión P ositron-E

Esta técnica de obtención de imágenes requiere que se inyecte al sujeto un radioisótopo que emite positrones.

  • Agua etiquetada con oxígeno-15 (H215O) se usa para medir cambios en el flujo sanguíneo (que aumenta en partes del cerebro que están activas). La corta vida media de 15O (2 minutos) hace que sea seguro de usar.
  • Desoxiglucosa etiquetado con flúor-18. El cerebro tiene un apetito voraz por la glucosa (aunque representa solo ~ 2% de nuestro peso corporal, el cerebro recibe ~ 15% de la sangre bombeada por el corazón y consume ~ 20% de la energía producida por la respiración celular cuando estamos en reposo ). Cuando se les suministra desoxiglucosa, se engaña a las células para que tomen esta molécula relacionada y la fosforilan en el primer paso de la glucólisis. Pero no se produce ningún procesamiento adicional, por lo que se acumula en la celda. Acoplando un isótopo radiactivo de vida corta como 18F a la desoxiglucosa y utilizando un escáner PET, es posible visualizar regiones activas del cerebro.

Las imágenes de la fig. 15.8.3.8 (cortesía de Michael E. Phelps de Ciencias 211: 445, 1981) se produjeron en un escáner PET. los oscuro Las áreas son regiones de alta actividad metabólica. Observe cómo aumenta el metabolismo de los lóbulos occipitales (flechas) cuando se reciben estímulos visuales.

De manera similar, los sonidos aumentan la tasa de captación de desoxiglucosa en las áreas del habla del lóbulo temporal.

La imagen de la fig. 15.8.3.9 a la derecha (cortesía de Gary H. Duncan de Talbot, J. D., et. Al., Ciencias 251: 1355, 1991) muestra la activación de la corteza cerebral mediante una sonda caliente (que los sujetos describen como dolorosa) aplicada al antebrazo.

La mayoría de los cánceres consumen grandes cantidades de glucosa (la respiración celular es menos eficiente que en las células normales, por lo que deben depender más del proceso ineficaz de la glucólisis). Por lo tanto, la exploración PET con 18La F-fluorodesoxiglucosa se usa comúnmente para monitorear tanto el tumor primario como cualquier metástasis.

MRI = resonancia magnética I maging

Esta técnica de obtención de imágenes utiliza potentes imanes para detectar moléculas magnéticas dentro del cuerpo. Pueden ser moléculas endógenas o sustancias magnéticas inyectadas en una vena.

FMRI = Imagen de resonancia magnética funcional

La fMRI aprovecha los cambios en las propiedades magnéticas de la hemoglobina a medida que transporta oxígeno. La activación de una parte del cerebro aumenta los niveles de oxígeno allí aumentando la proporción de oxihemoglobina a desoxihemoglobina.

El mecanismo probable:

  • La mayor demanda de neurotransmisores debe satisfacerse mediante una mayor producción de ATP.
  • Aunque esto consume oxígeno (necesario para la respiración celular),
  • también aumenta el flujo sanguíneo al área.
  • Entonces hay un aumento y no una disminución en el suministro de oxígeno a la región, lo que proporciona la señal detectada por fMRI.

Magnetoencefalografía (MEG)

MEG detecta los diminutos campos magnéticos creados cuando las neuronas individuales "disparan" dentro del cerebro. Puede señalar la región activa con un milímetro y puede seguir el movimiento de la actividad cerebral a medida que viaja de una región a otra dentro del cerebro. MEG no es invasivo y solo requiere que la cabeza del sujeto se encuentre dentro de un casco que contiene los sensores magnéticos.


Funciones del sistema nervioso central

El sistema nervioso central está formado por el cerebro y la médula espinal. Es parte del sistema nervioso general que también incluye una compleja red de neuronas, conocida como sistema nervioso periférico. El sistema nervioso es responsable de enviar, recibir e interpretar información de todas las partes del cuerpo. El sistema nervioso monitorea y coordina la función de los órganos internos y responde a los cambios en el entorno externo.

El sistema nervioso central (SNC) funciona como centro de procesamiento del sistema nervioso. Recibe información y la envía al sistema nervioso periférico. El cerebro procesa e interpreta la información sensorial enviada desde la médula espinal. Tanto el cerebro como la médula espinal están protegidos por una cubierta de tejido conectivo de tres capas llamada meninges.

Dentro del sistema nervioso central hay un sistema de cavidades huecas llamadas ventrículos. La red de cavidades conectadas en el cerebro (ventrículos cerebrales) es continua con el canal central de la médula espinal. Los ventrículos están llenos de líquido cefalorraquídeo, que es producido por un epitelio especializado ubicado dentro de los ventrículos llamado plexo coroideo. El líquido cefalorraquídeo rodea, amortigua y protege el cerebro y la médula espinal de los traumatismos. También ayuda a la circulación de nutrientes al cerebro.


Biología básica de los coronavirus.

Los coronavirus son una familia grande y en expansión de virus de ARN monocatenario, de sentido positivo y envueltos en membranas, con genomas que varían en peso molecular de 25 a 32 kb. Tienen aproximadamente 120 a 140 nm de diámetro, incluidas las proteínas de pico (S) que sobresalen de sus envolturas a una altura de aproximadamente 20 nm, produciendo la apariencia de corona en la microscopía electrónica (EM) que le da su nombre a la familia. Se puede encontrar una excelente revisión de la biología viral y celular de los coronavirus en Fields Virology (Perlman y Masters, 2020). Dentro de la subfamilia Coronavirinae, hay cuatro géneros (alfa, beta, gamma y delta) definidos por la conservación intragénero de siete dominios en la replicasa / transcriptasa viral dentro de cada género, las especies se definen por un mínimo del 90% de la secuencia de aminoácidos. homología en estas regiones conservadas (Perlman y Masters 2020).

Actualmente, con una excepción, los coronavirus de mamíferos son miembros de los géneros alfa y beta (Tabla 1). La distribución global de las especies de coronavirus está "impulsada" por las poblaciones de murciélagos, que constituyen el principal reservorio viral. En regiones del mundo donde los murciélagos son muy diversos, como partes de Asia y África, el cambio de hospedador es el mecanismo dominante de la evolución viral (Anthony et al. 2017). Por lo tanto, la transmisión zoonótica al hombre tiene una mayor probabilidad en estas áreas geográficas, ya que el cambio de anfitrión es su predicado. Actualmente hay siete coronavirus humanos conocidos (Tabla 1), casi todos tienen orígenes zoonóticos o se sabe que circulan en animales (Anthony et al.2017 Andersen et al.2020). Se ha sugerido que la vigilancia animal es una técnica útil para combatir los virus epidémicos: por ejemplo, tanto el SARS-CoV como el SARS-CoV-2 pueden infectar y reproducirse en gatos domésticos, y la transmisión de gatos infectados a no infectados ocurre a través de gotitas respiratorias (Martina et al. 2003 Shi et al.2020). Dado que estas mascotas comunes pueden estar en la comunidad, así como en estrecho contacto con sus dueños en el hogar, es posible que proporcionen un mecanismo complementario para el seguimiento de virus.

Las características canónicas de los coronavirus incluyen una molécula de ARN grande con un recubrimiento 5 ′ y una cola poliadenilada y un orden invariante de codificación de genes principales (de 5 ′ a 3 ′): el complejo de replicasa / transcriptasa, la proteína de la envoltura (E) de la proteína de la punta (S) –Proteína de membrana (M) –proteína de nucleocápside (N). Las proteínas S, E y M están incrustadas en la envoltura viral, siendo M la más abundante, mientras que N es la única proteína de la nucleocápside viral helicoidal (Fig. 1). Como el genoma está protegido y poliadenilado, está listo para la traducción una vez introducido en el citoplasma celular. Dependiendo de las especies virales, se encuentra una variedad de marcos de lectura abiertos (ORF) más pequeños para genes accesorios dentro de las regiones intergénicas de las proteínas estructurales. En un subconjunto de betacoronavirus (virus de la hepatitis murina (MHV), CoV bovino y virus humanos HCoV-OC43 y HCoV-HKU1), se puede codificar una quinta proteína principal, la hemaglutinina-esterasa (HE). La proteína HE, expresada en la envoltura de la membrana viral, es capaz de unir residuos de ácido siálico en glicoproteínas y glicolípidos de la superficie celular y tiene actividad acetilesterasa; es un pariente cercano del virus de la influenza C HE y se cree que refleja un ancestro común compartido (Perlman y Masters 2020). En ratones inoculados con algunas cepas de MHV, un modelo animal importante de neuropatogenia, HE media una neurovirulencia mejorada, y una mayor expresión de HE se asocia con infección neuronal y patología más grave (Lai y Stohlman 1992). Es importante destacar que, a través de la adaptación a la infección humana, se cree que los HE encontrados en los HCoV OC43 y HKU1 han perdido sus funciones de unión de receptor / lectina (Bakkers et al. 2017). La proteína HE no se encuentra en los virus del SARS.

a Organización canónica del genoma del coronavirus. Los genes principales presentes en todos los coronavirus, de 5 ′ a 3 ′, codifican el complejo replicasa / transcriptasa, la proteína espiga (S), la proteína de la envoltura (E), la proteína de membrana (M) y la proteína nucleocápside (N). En algunas variantes, una quinta proteína principal, la hemaglutinina-esterasa (HE), se representa próxima a la proteína de pico. B Organización del virión coronavirus. Las proteínas S, E y M están incrustadas en la envoltura de la membrana, mientras que la proteína N encierra el genoma viral.

El tropismo celular es un aspecto esencial para establecer la enfermedad del SNC y, para los coronavirus, la proteína S domina esta característica (aunque no exclusivamente, como lo demuestra la proteína HE). Es la principal molécula de unión a la superficie celular, responsable de la fusión de la membrana y la entrada del genoma viral en la célula. La proteína S es un homotrímero, y cada uno de sus polipéptidos contiene un ectodominio bipartito grande: S1, que es muy variable y media en la unión del receptor, y S2, que está más conservada y funciona en la fusión de membranas entre el virus y la célula huésped (Perlman y Maestros 2020). La entrada del virus en la célula ocurre en una vía "temprana" de fusión directa entre la envoltura viral y la membrana celular o en una vía "tardía" en la que la unión del receptor conduce a endocitosis en fosas recubiertas de clatrina, que luego pasan a endosomas acidificados (Fig. .2). El cebado proteolítico de la proteína S es un paso esencial en el ciclo de vida viral, tanto en la entrada de la célula como en la maduración y salida se necesitan grandes cambios conformacionales en la entrada de la célula para exponer el péptido de fusión S2. Esto ocurre a través de dos escisiones, en el límite de S1 / S2 y en un segundo sitio S2 '. Por tanto, la entrada de la célula requiere no sólo la unión de la proteína S a su receptor afín, sino también la exposición a una proteasa celular para el cebado, ya sea en el contexto de la membrana celular o del endosoma. Si bien las catepsinas proporcionan este procesamiento proteolítico en el endosoma, una variedad de proteasas pueden estar activas en la superficie celular. La serina proteasa de superficie celular TMPRSS2 puede proporcionar una función de cebado para todos los coronavirus humanos, y hay evidencia que sugiere que los virus de tipo salvaje prefieren la vía de la superficie celular mediada por TMPRSS2 a las vías endosomales de entrada celular mediadas por catepsina (Shirato et al.2018 Kleine- Weber et al.2018 Hoffmann et al.2020). TMPRSS2 no se expresa en el cerebro humano y no está claro qué impacto podría tener esta ausencia en el neurotropismo (Jacquinet et al. 2001). De interés, el SARS-CoV-2 ha adquirido un sitio polibásico en la unión S1-S2 que permite la escisión efectiva por furina, una endoproteasa expresada abundantemente en el SNC, ubicada en las membranas celulares, en los endosomas, y también escindida y secretada (Andersen et al. al.2020 Thomas 2002 Braun y Sauter 2019).

Vías de entrada celular utilizadas por coronavirus. Los coronavirus ingresan al citoplasma celular a través de dos vías mediadas por receptores que requieren el procesamiento proteolítico de la proteína S, este cebado expone el dominio S2, que participa en la fusión de la membrana y permite la inyección del genoma viral en la célula. La "vía temprana" ocurre exclusivamente en la membrana celular, y la "vía tardía" implica la internalización viral a través de hoyos recubiertos de clatrina que hacen la transición a endosomas acidificados. En la vía tardía, el cebado del antígeno S ocurre tanto en la membrana celular (a través de proteasas como TMPRSS2 y furina) como en el endosoma, utilizando proteasas endosomales (catepsinas) y potencialmente furina. Las terapias que interfieren con la acidificación del endosoma, como la hidroxicloroquina, interfieren con esta vía. En la ruta temprana, la unión viral al receptor y el procesamiento proteolítico de la proteína S se logran completamente mediante proteasas en la superficie celular, lo que permite la entrada directa del genoma viral en el citoplasma.

Los principales receptores celulares para los coronavirus humanos epidémicos son para el SARS-CoV y el SARS-CoV-2, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y para el MERS, la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) (Tabla 1). Para las especies humanas en circulación continua, HCoV-NL63 usa el receptor ACE2, y se han encontrado anticuerpos neutralizantes para HCoV-NL63 en prácticamente todos los adultos (Hofmann et al. 2005). Además, HCoV-NL63 y SARS-CoV reconocen los mismos motivos en ACE2 con sus dominios de unión al receptor (Perlman y Masters 2020). Si bien comparten un receptor común, las características de las interacciones entre la célula huésped y el virus varían entre especies: el SARS-CoV se une y regula a la baja el ACE2 con mayor eficacia que el HCoV-NL63, y el SARS-CoV-2 demuestra una eficacia de unión aún mayor para el ACE2 que el SARS-CoV ( Hofmann et al.2005 Glowacka et al.2010 Wang et al.2020). HCoV-229E usa aminopeptidasa N (APN, también conocida como CD13) como su receptor principal, y los motivos de unión para HCoVs OC43 y HKU1 son norte-acetil-9-O-ácidos acetilneuramínicos (9-O-ácidos acetilsalicianos) (Hulswit et al.2019 Perlman y Masters 2020).

La importancia de la expresión del receptor celular para la neuropatogenia se demuestra mediante modelos animales transgénicos. Los ratones pueden infectarse con el SARS-CoV y favorecer la replicación viral, pero generalmente no desarrollan la enfermedad grave que se observa en los seres humanos. Cuando los ratones se vuelven transgénicos para la ECA2 humana (hACE2), su enfermedad se vuelve letal y se caracteriza por una infección pulmonar y extrapulmonar grave, incluido el cerebro (McCray et al. 2007). Cuando los ratones transgénicos hACE2 se inoculan por vía intranasal con SARS-CoV, el virus se propaga a través de los bulbos olfatorios hacia el cerebro y luego se disemina rápidamente a través de las vías transneuronales, y la proteína viral se detecta en las regiones del cerebro con conexiones de primer y segundo orden con el sistema olfativo. (McCray et al. 2007). Posteriormente, a la infección neuronal le sigue una pérdida neuronal (McCray et al. 2007 Netland et al. 2008). Este modelo es notable porque la expresión del transgén es muy baja en el cerebro, lo que contrasta con la infección neuronal extensa (McCray et al. 2007). Además, el modelo no demuestra una respuesta inmune celular, es decir, no se desarrolla infiltración de células inflamatorias / meningoencefalitis (Netland et al. 2008). Se ha creado un modelo similar que presenta infección cerebral para MERS-CoV, con ratones transgénicos para DPP4 humana (hDPP4) (Li et al. 2016a). A diferencia de los modelos de ratón de SARS, los transgénicos de hDPP4 tienen altos niveles de expresión de receptores en el cerebro y, cuando se inoculan intranasalmente con MERS-CoV, muestran efectos viropáticos en neuronas con daño temprano más significativo en regiones no relacionadas con el olfato.Estos ratones también demuestran células inflamatorias perivasculares. infiltrados (Li et al. 2016a). Los modelos de ratón transgénico SARS-CoV y MERS-CoV destacan la importancia de la expresión del receptor para la neuropatogenia, lo que plantea la importante cuestión de si los receptores del VHC se encuentran en el cerebro humano.

Aunque está presente en el epitelio pulmonar, nasofaríngeo y gastrointestinal, la proteína ACE2 no se describió en el parénquima cerebral humano en la única publicación que documenta su distribución (Hamming et al. 2004). Sin embargo, la ECA2 se demostró en el endotelio vascular cerebral (arterial y venoso) y el músculo liso, así como en la vasculatura sistémica (Hamming et al. 2004). En el corazón humano, los pericitos vasculares demuestran una abundante expresión de ACE2 (Chen et al. 2020). Si bien los informes de ECA2 del parénquima cerebral se citan a menudo en la bibliografía, ninguno ha implicado el análisis de tejido humano. La ECA2 citoplásmica neuronal se ha descrito en un modelo de conejo de insuficiencia cardíaca y en un modelo de ratón transgénico de hipertensión con transgenes de renina y angiotensina humana, sin explicación sobre su localización citosólica (Kar et al. 2010 Doobay et al. 2007). En un estudio de ontogenia, se detectó inmunorreactividad de ACE2 en ependima de ratón en E18.5, sin mención de tinción neuronal (Song et al. 2012). Se ha detectado actividad y ARNm de ACE2 en tejidos cerebrales de ratón y rata sin localización celular, y los astrocitos de rata cultivados pueden expresar ARNm y proteína de ACE2 (Sakima et al. 2005 Gallagher et al. 2006 Elased et al. 2008). Por lo tanto, sigue siendo una pregunta abierta si ACE2 se expresa suficientemente y puede actuar como receptor del SARS en el parénquima cerebral humano no vascular, tanto en condiciones normales como en estados patológicos que se sabe que regulan la expresión y / o actividad de ACE2, como la diabetes y la hipertensión. (Batlle et al.2010 South et al.2020).

Por el contrario, la DPP4 (también conocida como antígeno de activación de células T CD26) puede localizarse con mayor seguridad en el SNC humano de una manera dependiente de la edad y es una proteína implicada en la señalización inmunológica, el procesamiento / inactivación de neuropéptidos y la homeostasis de la glucosa. Es el objetivo de la inhibición de las terapias con gliptina en la diabetes, que también se están probando para la demencia y el accidente cerebrovascular (Wicinski et al. 2019). The DPP4 protein has been detected in abundance in human fetal and perinatal brains and in neuroblasts and neurons, capillaries, ependyma, and choroid plexus (Bernstein et al. 1987). With maturation, its expression decreases and, in adult brain, appears largely confined to vascular structures this is in contrast to a study in normal mice, which detected protein in cortical astrocytes (Bernstein et al. 1987 Mentzel et al. 1996). Only small amounts of DPP4 mRNA are detected in adult human brain relative to other tissues such as the placenta, kidney, lung, and liver (Abbott et al. 1994). Detection in brain parenchyma is also described in human disease: in progressive multiple sclerosis (MS), DPP4 is upregulated in microglia of normal appearing white matter, whereas within MS plaque, expression is in monocytes/macrophages (Elkjaer et al. 2019). One report of increased DPP4 in neurons and plaques of Alzheimer’s disease is published, but is restricted to immunohistochemical analysis without other means of confirmation (Bernstein et al. 2018).

Whereas ACE2 and DPP4 are primarily vascular in the healthy adult human brain, strong expression of APN (CD13) is seen both in mature brain parenchyma and vasculature (Larrinaga et al. 2005 Smyth et al. 2018). In cerebral cortex, APN activity can be isolated in diverse subcellular fractions, including nuclei and synaptic membranes the protein is a component of the system regulating neuropeptide activity (Larrinaga et al. 2005). In brain vasculature, APN is a marker of pericytes and smooth muscle cells (Smyth et al. 2018). APN has also been identified in primary cultures of human olfactory neuroepithelia, which by virtue of their location offer a potential CNS portal for respiratory viruses (Vawter et al. 1996). It is currently hypothesized, but not proven, that transaxonal spread from infected olfactory neuroepithelium is a CNS portal for HCoVs, as has been described in animal models of diverse viral pathogens and in SARS-HCoV-infected hACE2 transgenic mice (Van Riel et al. 2015 McCray et al. 2007). Finally, the human brain contains the highest concentration of sialic acids of any organ, found predominantly as sialoglycolipids (Wang and Brand-Miller 2003 Schnaar et al. 2014). O-Acetylated forms constitute several percent of total brain gangliosides, although 9-O forms may be specific for neurogenesis and migrating neuroblasts and, thus, not generally available for binding in adults (Schnaar et al. 2014).

While expression of most major coronavirus receptors may not be significant in adult human brain parenchyma, another consideration for viral neurotropism is the fact that viruses commonly exploit alternate receptors to gain cell access, albeit with lesser efficiency. For example, human CD209L (L-SIGN), expressed on endothelial cells of liver and lymph node and also on primary isolated human brain microvascular endothelia, can act as a receptor for SARS-CoV (Jeffers et al. 2004 Mukhtar et al. 2002). It is currently unclear if SARS-CoV-2 is capable of exploiting L-SIGN, and alternate receptor mechanisms are not thoroughly investigated for HCoVs only receptor motifs are available for two human species (OC43 and HKU1) (Table 1). A clinical isolate of one of those species, HCoV-OC43-Paris, can infect murine olfactory bulbs with dissemination throughout brain the cell receptor mediating this neurovirulence is unknown (St-Jean et al. 2004).

It is also important to recognize that direct infection of neurons, glia, and/or olfactory neuroepithelia is not a necessary predicate for neuropathogenesis (Table 2). In addition to direct parenchymal infection, mechanisms that can contribute to CNS damage are direct infection of endothelial cells increased thrombophilia with vascular occlusion in the absence of direct infection para-infectious immune-mediated damage as in acute disseminated necrotizing or demyelinating encephalopathy and in the course of inflammatory cell migration across the blood–brain and blood–CSF barriers, meningoencephalitis. Many viruses gain access to the CNS via immune cell trafficking across the blood–brain and blood–CSF barriers.

SARS and MERS coronaviruses are both capable of infecting human monocyte-derived macrophages and dendritic cells however, with SARS, in vitro infections are abortive and do not support production of virions, whereas with MERS, productive infections and rising viral titers are seen (Zhou et al. 2015 Cheung et al. 2005 Tseng et al. 2005). In vitro, different characteristics of monocyte-derived cell infection are associated with differences in the pattern of immune response and cytokine elaboration (Zhou et al. 2015 Perlman and Dandekar 2005 Law et al. 2005). Whether these differences have nervous system relevance is unclear (Zhou et al. 2015 Cameron et al. 2008). SARS and MERS also directly infect T lymphocytes (Perlman and Dandekar 2005 Zhou et al. 2015). In tissue samples of individuals with SARS-CoV, virions, viral proteins, and nucleic acids have been identified in macrophages, T lymphocytes, granulocytes, and, to lesser degrees, B lymphocytes and NK cells (Gu et al. 2005 Shi et al. 2005 Nicholls et al. 2006). In contrast, a single autopsy report of an individual dying with MERS-CoV failed to demonstrate viral antigen in pulmonary macrophages despite detection in pneumocytes (Ng et al. 2016). Finally, non-epidemic HCoVs are also capable of infecting human monocyte/macrophages in vitro, with variable abilities to replicate (Desforges et al. 2007 Cheung et al. 2005). Thus, regardless of systemic pathogenicity, for human coronaviruses, immune cell trafficking is a potential mechanism for establishing CNS disease.


Systems Biology: BAC to the Future

In a step forward into the future of gene expression research, molecular biologists and neurobiologists have joined forces to map the genes that control brain structure and neural circuits. The project, called the Gene Expression Nervous System Atlas, or GEN-SAT, maps mouse genes that are also present in the human genome as expressed in the central nervous system. According to project director Nathaniel Heintz, head of the Laboratory of Molecular Biology at The Rockefeller University, New York, GENSAT means that researchers studying degenerative conditions such as Parkinson disease can now have access to gene expression within the brain without having to do their own molecular genetics from scratch. Some unexpected insights have already come to light, giving neuroscientists new places to search for the roots of cognitive impairment.

GENSAT is sponsored by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) and is based at The Rockefeller University, although prescreening of candidate genes is conducted by Tom Curran, chair of developmental neurobiology at St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis, Tennessee. En el lugar hybridization is used to screen thousands of candidates to find genes that are active in the central nervous system. Of these, an advisory committee selects 250 genes each year for in-depth analysis by the Rockefeller group. Says Heintz, “Having an advisory committee means this research is done with consensus from many parts of the neuroscience community.”

Information gathered through the project is posted in a public database at http://www.gensat.org/. Started in 2003, the GENSAT database contains detailed information for 300 genes and is updated regularly. With the goal of analyzing 250 genes yearly, the project is planned to run for at least several more years, according to Heintz.

The main tools of GENSAT are bacterial artificial chromosomes (BACs), which are simple loops of bacterial DNA that reproduce outside the cell. BACs adeptly incorporate chunks of introduced DNA from other species, which are preserved and duplicated along with the BACs. The Human Genome Project relied on BACs to help map the human genome.

To measure gene activity and patterns of gene expression in the brain, the GEN-SAT team inserts a reporter gene for enhanced green fluorescent protein into each BAC. When genes are active, the enhanced green fluorescent protein glows bright green. Each BAC is then inserted into eggs harvested from mice, and the eggs are implanted into foster mothers.

The resulting offspring carry the BAC throughout their bodies in all of the cells that express the corresponding gene. Groups of mice are sacrificed at three time points—two of which correspond to critical periods of human central nervous system development𠅊nd their brains and spinal cords are analyzed. Mapping gene activity at three different points reveals how the cells migrate and interact.

The first samples are taken when the mouse embryos are 15 days old, which corresponds to the sixth to seventh month of human gestation. 𠇍uring this period the cortex forms, and defects that lead to malformations occur,” explains project codirector Mary Beth Hatten, head of the Laboratory of Developmental Neurobiology at Rockefeller. The second time point, at 7 days after birth, is equivalent to 6𠄸 months of age in humans. At this age, interconnections form in the cerebellum, which controls movement, and in the hippocampus, which controls short-term memory. The final observations are made on adult mouse brains at age 7 months, which are similar to those of 30-year-old humans.

Findings published in the 30 October 2003 issue of Naturaleza reveal some of the surprising connections the GENSAT project is uncovering. For example, people with DiGeorge syndrome, a congenital condition marked by heart defects and learning disorders, lack a gene called Gscl. Heintz, Hatten, and other GENSAT researchers discovered that Gscl is produced by neurons in the interpeduncular nucleus, the brain region that also regulates rapid-eye-movement sleep. Another finding reported in this paper relates to the striatum, which degenerates in patients with Parkinson disease. In end-stage Parkinson disease, up to 95% of so-called spiny neurons are lost. Until recently, the striatum had been the only place where spiny neurons were found, says Hatten. Yet, the BAC method identified vectors that can be used to separately analyze spiny neurons that project to the substantia nigra and the globus pallidus.

The GENSAT methods can also monitor the effects of environmental toxicants, such as lead, on brain development. “You can expose the BAC mice to any environmental condition you want, to see how the migration and maturation of neurons changes,” says Hatten.

“The tools and mouse lines provided by this project allow the neuroscience community to perform detailed studies of each gene,” says Laura Mamounas, the GEN-SAT project officer at the NINDS. “GEN-SAT also may serve as a model for future gene expression projects.”

Indeed, BAC mice can be used to screen gene activity in other organs. The BAC mice are made available to other researchers who are interested in performing systematic studies of gene expression. Scientists in other specialties are “just starting to bootstrap our efforts to get their particular information,” says Heintz.


2.12.1 Human Nervous System

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  14. 14
  15. 15
1. Pregunta

Which of the following statement is meant by body coordination?

  • Coordination of the organs and systems in the body to produce appropriate response.
  • Coordination of the body by peripheral nervous system.
  • The response of the organs to external stimuli.
  • The response of the body that is controlled by endocrine system.

¡Bien hecho! Estás en lo correcto.

The correct answer is ”
Coordination of the organs and systems in the body to produce appropriate response”.

2. Pregunta

The diagram shows the composition of the human nervous system.

  • Sistema endocrino
  • Peripheral system
  • Sistema linfático
  • Respiratory system

¡Bien hecho! Estás en lo correcto.

The correct answer is “Peripheral system”.

3. Pregunta

The diagram shows the human nervous system.

¡Bien hecho! Estás en lo correcto.

The correct answer is “Spinal nerve”.

4. Pregunta

The diagram below shows a motor neurone.

The part label X and Y are?

  • X = Dendron, Y = Axon
  • X = Dendrite, Y = Dendron
  • X = Axon, Y = Dendrite
  • X = Dendron, Y = Dendrite

¡Bien hecho! Estás en lo correcto.

The correct answer is “X = Dendron, Y = Axon”.

5. Pregunta

The diagram below shows a type of neurone.

What is the function of this neurone?

  • Carry impulse from the sensory neurone to the motor neurone across the spinal cord.
  • Carry impulse from the sensory organ to the brain.
  • Carry impulse from the relay neurone going out to the effectors.
  • Carry impulse from the effectors to the central nervous system.

¡Bien hecho! Estás en lo correcto.

Carry impulse from the sensory neurone to the motor neurone across the spinal cord”.

6. Pregunta

The diagram shows a type of neurone.

¡Bien hecho! Estás en lo correcto.

The correct answer is “Sensory neurone”.

7. Pregunta

The diagram shows a gap between two neurones.

What is the name of the gap labelled M?

¡Bien hecho! Estás en lo correcto.

The correct answer is “Synapse”.

8. Pregunta

The diagram shows the human nervous system.

Which of the parts A, B, C or D is a spinal cord?

¡Bien hecho! Estás en lo correcto.

9. Pregunta

The diagram shows three types of neurone.

  • P: Sensory neurone Q: Relay neurone R: Motor neurone
  • P: Relay neurone Q: Motor neurone R: Sensory neurone
  • P: Motor neurone Q: Sensory neurone R: Relay neurone
  • P: Relay neurone Q: Sensory neurone R: Motor neurone

¡Bien hecho! Estás en lo correcto.

The correct answer is:
P: Relay neurone
Q: Motor neurone
R: Sensory neurone

10. Pregunta

The diagram shows a type of neurone.

What is the function of this neurone?

  • Carries impulse from central nervous system to effector
  • Carries impulse from sensory organ to central nervous system
  • Transmit impulses from sensory neurone to motor neurone
  • Carry impulse from the effectors to the central nervous system

¡Bien hecho! Estás en lo correcto.

The correct answer is “Carries impulse from central nervous system to effector”.

11. Pregunta

The diagram shows a type of neurone.

What is the function of the part labeled X?

  • Increase the speed of impulse transmission
  • Carry impulses away from the cell body
  • Carry impulses towards the cell body
  • Controls all activities of the neurone

¡Bien hecho! Estás en lo correcto.

The correct answer is “Increase the speed of impulse transmission”.

12. Pregunta

The diagram shows a type of neurone.

What is the function of this neurone?

  • Carry impulse from the sensory organ to the central nervous system.
  • Carry impulse from the sensory neurone to the motor neurone across the spinal cord.
  • Carry impulse from the relay neurone going out to the effectors.
  • Carry impulse from the effectors to the central nervous system.

¡Bien hecho! Estás en lo correcto.

The correct answer is “Carry impulse from the sensory organ to the central nervous system.”

13. Pregunta

What is the function of synapse?

  • Allow impulse to be transmitted in one direction
  • Prevents the leakage of impulses
  • Speed up of impulses transmission
  • Transmit impulses from other neurone to cell body

¡Bien hecho! Estás en lo correcto.

The correct answer is “Allow impulse to be transmitted in one direction”.


Abstract The human central nervous system CNS is very vulnerable

Abstract: The human central nervous system (CNS) is very vulnerable to perturbations, since it performs sophisticated biological processes and requires cooperation from multiple neural cell types. Subtle interference from exogenous chemicals may initiate severe developmental neural toxicity (DNT). Human pluripotent stem cells (hPSCs)-based neural differentiation assays provide effective and promising tools to help evaluate potential DNT caused by those toxicants. In fact, the specification of neural lineages in vitro recapitulates critical CNS developmental processes, such as patterning, differentiation, neurite outgrowth, synaptogenesis, myelination, etc.

Hence, the established protocols to generate a repertoire of neural derivatives from hPSCs greatly benefit the in vitro evaluation of DNT. In this review, we first dissect the various differentiation protocols inducing neural cells from hPSCs, with an emphasis on the signaling pathways and endpoint markers defining each differentiation stage. We then highlight the studies with hPSC-based protocols predicting developmental neural toxicants, and discuss remaining challenges. We hope this review can provide insights for the further progress of DNT studies.

“ Amazing writer! I am really satisfied with her work. An excellent price as well. & # 8221

Keywords: Developmental neural toxicity (DNT) human pluripotent stem cells (hPSCs) neural differentiation neurons astrocytes oligodendrocytes.

Developmental neural disorders, such as autism, attention-deficit hyperactivity disorder, dyslexia, mental retardation, and other impairments of the nervous system, affect millions of children worldwide, and may cause lifelong disabilities (Grandjean and Landrigan, 2014 Landrigan et al., 2012). Although some of the developmental neural disorders may have a genetic origin, accumulating evidence suggests a significant contribution of industrial chemicals on the onset and/or progression of these medical conditions. For instance, environmental pollutants including polychlorinated biphenyls (PCBs), polybrominated diphenyl ethers (BDEs), dioxins and phthalates, have been proved to cause developmental neural toxicity (DNT) in in vitro and in vivo studies (Colborn et al.

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, 1993 Costa and Giordano, 2007 Miodovnik et al., 2014). Because of that, many applications of these chemicals have been strictly limited or even abandoned. Nevertheless, these recognized developmental neural toxicants may just be the tip of the iceberg.

Several animal models based on rats, mice, zebrafish, rabbits, etc., have been used to represent humans for in vivo screening of toxicants causing developmental neural disorders. Though animal assays have played important roles in toxicology and provided abundant information on potential developmental neural toxicants, their ethical issues and innate drawbacks, such as interspecies variations, and being labor intensive and time consuming, make them defective (Faiola et al., 2015 Hartung, 2009 Hou et al., 2013). In vitro assays with human primary cells derived from individual donors, represent suitable alternatives to live animal experiments, to assess DNT (Moors et al., 2009 Schreiber et al., 2010). However, the availability of human primary cells is limited, making large-scale chemical screens impractical (Hou et al., 2013).

Pluripotent stem cells (PSCs), including mouse/human embryonic stem cells (ESCs) and mouse/human induced pluripotent stem cells (iPSCs), have the capacity to proliferate extensively and differentiate into multi-lineages, providing excellent alternative methods for DNT assays in vitro (Faiola et al., 2015 Yao et al., 2016). The very first well-known system applying PSCs for developmental toxicity assays was the embryonic stem cell test (EST). It consisted in cytotoxicity analyses of proliferating and differentiating mouse ESCs, as well as control embryonic fibroblasts, to predict potential embryo-toxicants (Genschow et al., 2004 Scholz et al., 1997). Inspired by the EST assay, the Embryonic Stem cell-based Novel Alternative Testing Strategies (ESNATS) project was launched in 2008, with the goal of establishing a battery of developmental toxicity tests in vitro with DNT as one of the major tasks (Rovida et al., 2014). Nowadays, the advances in our understanding of the molecular mechanisms of neural specification in vivo and in vitro, advocate for the use of hPSCs for developing and implementing accurate, high-performance and high-throughput methods to screen developmental neural toxicants. In this review, we analyze the various neural differentiation protocols from hPSCs, with a focus on their signaling pathways and endpoint markers defining each differentiation stage, and highlight their applications in developmental neural toxicants’ screenings, without forgetting the challenges we must overcome to allow these assays to become the gold standards for DNT evaluations.


Chapter Thirteen - Effects of Cannabis and Cannabinoids in the Human Nervous System

The endocannabinoid (EC) system, consisting of ECs, their synthesizing and degrading enzymes, specific transmembrane EC transporters and receptors, is located in both excitatory and inhibitory synapses of all the classical neurotransmitter types throughout the central and peripheral nervous systems, where it acts as a retrograde signaling mechanism to inhibit further release of transmitter. This form of synaptic plasticity is a major component of both rapid short-term and sustained long-term adaptive responses that underlie such processes as homeostasis, learning, memory, and extinction. The functional effects on any given pathway can be either inhibitory or excitatory, depending on whether excitatory (e.g., glutamatergic) or inhibitory (e.g., GABAergic) modulation normally predominates in that pathway. However, the dose-effect curves of EC activity are in many instances biphasic, because sustained strong activity leads to EC receptor desensitization and down-regulation, resulting in progressive loss or even reversal of the effect. Therefore the effects of cannabis and exogenous cannabinoids, of both plant and synthetic origin, are in many cases different from, or even opposite to, those of the EC system.

The functional effects of the EC system and of exogenous cannabinoids are compared with respect to neuronal growth and maturation, neuroprotection against toxic and traumatic damage, sensory pathways, nausea and vomiting, appetite and food intake, the sleep/wake cycle, affective responses and mood states, motor control, seizure activity and cognitive functions. Effects in laboratory animals are compared to those in humans, including both actual and potential therapeutic effects and adverse effects. The therapeutic effects in most instances correspond to the low-dose actions of the EC system, whereas the adverse effects generally correspond to the high-dose range. The exogenous cannabinoids are less selective in their actions than the EC system because they act on a much wider range of EC receptors throughout the nervous system. It is concluded that for most potential therapeutic applications the future will lie with the development of highly selective site-specific agents that act on individual components of the EC system, rather than on the whole system.


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Human Central Nervous System

This human anatomy ClipArt gallery offers 265 illustrations of the central nervous system, including external and dissected views of the brain and spinal cord.

Projection Fibers of the Cerebrum

Diagram of the projection fibers of the cerebrum. Labels: B, motor (pyramidal) tract C, body-sense…

Surface of the Cerebrum

The surface of the cerebrum.

Top View of the Cerebrum

"The cerebrum seen from above, showing the hemispheres." — Ritchie, 1918

Sections of Cervical Spinal Cord

Views of section of cervical cord. Labels: A, anterior surface B, right side C, upper surface D,…

Convolutions of the Brain

View of the appearance of the tortuous elevations (convolutions) of the brain, seen from above.

Corpus Callosum

Middle vertical section of the callous body (corpus callosum). The inner left side of the brain is also…

Corpus Collosum

The corpus callosum, exposed from above and the right half dissected to show the course taken by its…

Corpus Quadrigeminum

Section through anterior corpus quadrigeminum and part of optic thalamus. Labels: s, aqueduct of Sylvius…

Cortical Gray Matter of the Cerebrum

The five layers of the cortical gray matter of the cerebrum. 1, Superficial layer with abundance of…

Dura Mater and Cranial Sinuses

The dura mater and cranial sinuses. 1, falx cerebri 2, tentorium 3, superior longitudinal sinus 4,…

Dura of the Brain

Crucial prolongation of the dura. Frontal section passing through the tentorium cerebelli. The torcular…

Encephalon

"Diagram of Vertebrate Encephalon . in longitudinal vertical section. Mb, mid-brain in front of it…

Encephalon

"Diagram of Vertebrate Encephalon . in horizontal section. Mb, mid-brain in front of it all is forebrain,…

Outline of the Encephalon

Plan in outline of the encephalon, as seen from the right side. The parts are represented as separated…

Fissure of Rolando

Fissure of Rolando fully opened up, so as to exhibit the interlocking gyri and deep annectant gyrus…

Fornix

The fornix is a paired structure consisting of bilaterally symmetrical halves composed of longitudinally…

Profile View of Fornix

Diagrammatic profile view of the fornix.

Fourth Ventricle with the Medulla Oblongata and the Corpora Quadrigemina

Fourth ventricle with the medulla oblongata and the corpora quadrigemina. The roman numbers indicate…

Gray Matter of Cerebellum

Section through the gray matter of the human cerebellum.

The head is the part of the body that contains the brain and the organs of the special senses.

Cross Section of Head 1 cm above Orbit

Section of head 1 cm above orbit.

Cross Section of Head 2 cm above Supraorbital Orbit

Section of head 2 cm above orbit.

Cross Section of Head 3 cm above Supraorbital Border

Section of head 3 cm above supraorbital border.

Cross Section of Head 4 cm above Supraorbital Border

Section of head 4 cm above supraorbital border.

Head and Neck, Section of

Vertical middle section of head and neck showing the opening through the Eustachian tube, and its relations…

A Vertical Section of the Head and Neck

A vertical section of the head and neck through the mesial line, in order to show the opening of the…

Cross Section of Head at Supraorbital Margin

Section of the head at supraorbital margin.

Incision of the Head Showing Gasserian Ganglion

Exposure of the Gasserian ganglion and middle meningeal artery though a flap incision of the scalp and…

Cross Section of Head Through Lower Portion of Orbit

Section of the head through lower portion of orbit.

Cross Section of Head

Section two inches above supraorbital border. Upper surface. The (*) on right indicates subaponeurotic…

Frontal Section of the Head

Frontal section of the head passing through the parietal and occipital cerebral lobes and he cerebellar…

Head, Section of

Section of the head showing the greater scythe, the horizontal apophysis of the dura mater between the…

Sectional view of the Head

Section through the Head and Neck on the Median Line. 1. Medulla Oblongata 2. Pons 3. Right lobe of…

Frontal Section Through Hippocampus and Gyrus and Dentatus

Part of frontal section across left hippocampus and gyrus dentatus, showing arrangement of cell layers.

Human Brain

"The Brain is the encephalon, or center of the nervous system and the seat of consciousness and volition…

Internal Capsule

Diagrammatic representation of the internal capsule (as seen in horizontal section).

Medulla

Dorsal or posterior view of the medulla, fourth ventricle, and mesencephalon. Labels: p.n., line of…

Section Through Medulla in Olivary Region

Transverse section through the human medulla in the lower olivary region.

Section Through Medulla in Olivary Region

Transverse section through the the middle of the olivary region of the human medulla or bulb.

Medulla Oblongata

"The spinal cord and medulla oblongata. A, from the ventral, and B, from the dorsal aspect C to H,…

The Medulla Oblongata

The medulla oblongata (brain stem).

Medulla Oblongata

Anterior or dorsal section of the medulla oblongata in the region of the superior pyramidal decussation.…

Medulla Oblongata

Section of the medulla oblongata at about the middle of the olivary body. f.l.a., anterior median fissure…

Section of the Medulla Oblongata

Section of the medulla oblongata at the pyramidal tracts.

Section of the Medulla Oblongata

Section of the medulla oblongata at the lower end of the olives

Section of the Medulla Oblongata

Section of the medulla oblongata at about the middle of the olive.

Transverse Section Through Closed Part of Medulla

Transverse section through the closed part of the human medulla immediately above the decussation of…

Section of Mesencephalon at Inferior Quadrigeminal Body

Transverse section through the mesencephalon at the level of the inferior quadrigeminal body.

Section of Mesencephalon at Superior Quadrigeminal Body

Transverse section through the mesencephalon at the level of the superior quadrigeminal body.

Section of Mesencephalon

Diagrammatic view of the cut surface of a transverse section through the upper part of the mesencephalon.

Section Through the Midbrain

Section of the midbrain through the level of the inferior quadrigeminal body.

Section Through the Midbrain

Section of the midbrain through the level of the superior quadrigeminal body.

Muscle of the Hippocampus

Transverse section of one of the trunk muscles of the Hippocampus, stained in chloride gold.

Células nerviosas

Forms of nerve cells. Labels: A, from spinal ganglion B, from ventral horn of spinal cord C, pyramidal…

Nerve Cells from Spinal Ganglia

This illustration shows nerve cells from spinal ganglia.

Nerve Ganglia (Spinal)

Nerve Ganglia, or Knots (sing. Ganglion Knot) occur as collections of nerve cells on the course of…

Nerve Roots

"The spinal cord and nerve-roots. A, a small portion of the cord seen from the ventral side B, the…

Seventh Dorsal Nerve

Throughout the dorsal region, the spinal cord presents a uniform girth and a very nearly circular outline…

Nervios

The cord-like structures composed of delicate filaments by which sensation or stimulative impulses are…


NG2-positive glia in the human central nervous system

Cells that express the NG2 chondroitin sulfate proteoglycan and platelet-derived growth factor receptor alpha (NG2 glia) are widespread in the adult human cerebral cortex and white matter and represent 10–15% of non-neuronal cells. The morphology and distribution of NG2 glia are similar to, but distinct from, both microglia and astrocytes. They are present as early as 17 weeks gestation and persist throughout life. NG2 glia can be detected in a variety of human central nervous system (CNS) diseases, of which multiple sclerosis is the best studied. NG2 glia show morphological changes in the presence of pathology and can show expression of the Ki-67 proliferation antigen. The antigenic profile and morphology of NG2 glia in human tissues are consistent with an oligodendrocyte progenitor function that has been well established in rodent models. Most antibodies to NG2 do not stain formalin-fixed paraffin-embedded tissues. Advances in our understanding of NG2 glia in human tissues will require the development of more robust markers for their detection in routinely processed human specimens.