Información

Función de Hill para la regulación traslacional

Función de Hill para la regulación traslacional



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

La regulación transcripcional generalmente se modela como una función de Hill (similar a la cinética de Michaelis-Menten):

$$ frac {dm_X} {dt} = alpha _ {m_X}. frac {R} {K + R} - beta _ {m_X} .m_X $$

Donde $ m_X $ es el ARNm de algún gen- $ X $, $ R $ es un Regulador $ alpha $ y $ beta $ son constantes de velocidad de formación y degradación respectivamente. Esta ecuación denota una cinética de saturación; aumentar el activador no provocará un aumento indefinido de la transcripción. Suena lógico porque todos los sitios de los promotores estarán ocupados en algún momento.

En caso de represión, la ecuación se ve así:

$$ frac {dm_X} {dt} = alpha _ {m_X}. frac {K} {K + R} - beta _ {m_X} .m_X $$

Quiero modelar represión de la traducción usando un ecuación similar. Sin embargo, el problema es que, aunque un solo ARNm puede ser saturado por un regulador, aumentar el ARNm requerirá más reguladores. Entonces, efectivamente, el regulador disponible para una sola molécula de ARNm será un regulador total. ÷ ARNm total.

Mi pregunta es si en tal caso la siguiente ecuación es lógica:

$$ frac {dX} {dt} = alpha _ {X} .m_X. frac {K} {K + R / m_X} - beta _ {X} .X $$

Donde $ X $ es la proteína.

Lo que significa que estamos considerando la concentración efectiva de un regulador por ARNm. En otras palabras, la constante $ K '$ de Hill debería escalar con la concentración de ARNm. ($ K '= K veces m_X $)

Supuestos:

  • Sistema bien mezclado
  • Sistema en límite termodinámico
  • Piscina de aminoácidos infinita
  • Ribosomas infinitos

Tu lógica me parece correcta. Esencialmente, lo que está haciendo es distribuir uniformemente el regulador entre el ARNm disponible.

Tenga en cuenta que incluso cuando se utilizan funciones de Hill para modelar la transcripción, la relación entre la concentración del factor de transcripción (TF) y el número de sitios de unión de TF debe ser grande; de ​​lo contrario, debería considerar las relaciones de unión incluso a nivel de modelado de transcripción, de manera similar a lo que está haciendo ahora para la traducción. P.ej. Considere una situación hipotética en la que 10 moléculas de TF compiten por unirse a 5 regiones promotoras diferentes, cada una con 10 repeticiones de sitios de unión; es necesario distribuir de alguna manera las 10 moléculas de TF disponibles entre 50 sitios de unión diana. Claramente, esto no es algo que se tenga en cuenta en la ecuación de Hill estándar, que en tal caso supondría erróneamente que 10 moléculas de TF regulan cada construcción.

En su caso específico, es posible que la introducción de la proporción del regulador por cada ARNm ni siquiera sea necesaria si esta proporción es grande, lo que conduce efectivamente a niveles de saturación de todos modos. Tenga en cuenta que el nivel máximo que puede alcanzar $ m_x $ (en estado estable) es igual a $ max (m_X) = frac { alpha_ {mX}} { beta_ {mX}} $. Si puede asegurarse de que este valor sea mucho menor que la concentración de su regulador de traslación, obtendrá resultados similares incluso si usa simplemente $ frac {K} {K + R} $ para el modelado de traducción.

Si no se puede hacer la última suposición, entonces su razonamiento tiene sentido. Para cada molécula de ARNm individual:

$$ text {X producido por ARNm} = alpha_ {X}. frac {K} {K + R '} $$

donde $ R '$ es la cantidad de ARNm unido a esta molécula. Si $ R $ es la concentración total de regulador disponible y se asume una afinidad de unión uniforme, esto significa que $ R '= frac {R} {m_X} $. Sumando esto sobre un total de $ m_X $ mRNA y considerando la degradación se obtiene exactamente su EDO final.

Tenga en cuenta que otra suposición importante que está haciendo es que la unión / desvinculación del regulador hacia / desde el ARNm es rápida en comparación con la traducción, y que no existen interacciones cooperativas.

Si desea verificar más las cosas, puede establecer reacciones del sistema y luego derivar ecuaciones de ODE sin Hill de acuerdo con la ley de acción de masas. A continuación, podría comparar este modelo con el que propone. Además, realizar una simulación estocástica podría tener sentido. Si desea seguir este camino pero no desea implementar el algoritmo de Gillespie por su cuenta, puede usar, por ejemplo, SGNSim o COPASI.


Regulación traslacional

Cuando el profesor asistente de MCB, Nicholas Ingolia, era un postdoctorado, desarrolló una técnica largamente buscada & # 8212 llamada perfil de ribosoma & # 8212 que ofrece una instantánea de la traducción del ARNm en proteínas.

“Se inmovilizan los ribosomas, se usan nucleasas para digerir el ARNm expuesto y se secuencian las áreas protegidas”, explica. "Es una excelente manera de medir qué y cuánto se está traduciendo". Las huellas de ARNm protegido por ribosomas son lo suficientemente largas como para coincidir con genes específicos en la mayoría de los casos.

Ahora, Ingolia usa perfiles de ribosomas para descubrir cómo las células regulan la traducción del ARNm, que se cree que afecta los niveles de proteínas tanto como la transcripción de genes en ARNm. En las personas, por ejemplo, hay una diferencia de 20 a 30 veces mayor en la cantidad de moléculas de proteína que se forman a partir de un ARNm determinado. "La síntesis de proteínas es el verdadero punto final de la expresión genética", dice.

Su laboratorio está haciendo tres preguntas principales sobre el control traslacional de la expresión génica, utilizando levaduras y células humanas. Una es ¿cómo controlan las células dónde comienza la traducción? Esto ni siquiera estaba en duda hasta hace poco porque generalmente se pensaba que la traducción comenzaba en los codones AUG. Pero el perfil ribosómico mostró lo contrario. “Más de la mitad de los posibles lugares de partida no son convencionales”, dice Ingolia.

Estos sitios de inicio alternativos pueden afectar la cantidad de proteína que se sintetiza y también pueden conducir a la producción de formas de una proteína con diferentes funciones. "Creemos que la selección del codón de inicio es un punto de control subestimado para la expresión génica", dice Ingolia.

Otra pregunta es ¿cómo detienen los fármacos la traducción de algunos ARNm pero no de otros? Tome rocaglamida, un compuesto derivado de plantas utilizado en la medicina tradicional china que mata las células cancerosas preferentemente. “La rocaglamida se dirige a una helicasa de ARN, que desenrolla el ARNm para que los ribosomas puedan cargarse”, dice Ingolia. "Pero, ¿por qué este fármaco afecta solo a algunos ARNm?" La rocaglamida se une a la helicasa cerca del sitio de unión del ARNm de esta enzima, por lo que la proximidad del fármaco al ARNm podría afectar la traducción.

Ingolia también quiere saber por qué los ribosomas se cargan en algunos ARNm mejor que en otros. La respuesta podría estar en los cientos de proteínas que se unen a los ARNm. Durante la transcripción, las proteínas específicas de secuencia se unen y regulan la expresión génica, y la regulación de la traducción puede ser similar. Esto ha sido difícil de estudiar hasta ahora, pero “con el perfil de los ribosomas, podemos preguntarnos cómo afectan las proteínas a la traducción”, dice.

En reconocimiento a su trabajo, Ingolia fue seleccionado como 2014 Innovador de Rose Hills, un nuevo programa de UC Berkeley para hasta cinco profesores que inician su carrera con una promesa científica excepcionalmente alta. Ingolia también recibió recientemente una Premio NIH Nuevo Innovador.


(A) Los ribosomas protegen las huellas de ARNm de la digestión.
(B) La alineación de las huellas con el genoma muestra qué proteínas se están sintetizando ya qué niveles.


Biología 171

Al final de esta sección, podrá hacer lo siguiente:

  • Describir cómo los cambios en la expresión genética pueden causar cáncer.
  • Explicar cómo los cambios en la expresión génica en diferentes niveles pueden alterar el ciclo celular.
  • Discutir cómo la comprensión de la regulación de la expresión génica puede conducir a un mejor diseño de fármacos.

El cáncer no es una sola enfermedad, sino que incluye muchas enfermedades diferentes. En las células cancerosas, las mutaciones modifican el control del ciclo celular y las células no dejan de crecer como lo harían normalmente. Las mutaciones también pueden alterar la tasa de crecimiento o la progresión de la célula a través del ciclo celular. Un ejemplo de una modificación genética que altera la tasa de crecimiento es el aumento de la fosforilación de la ciclina B, una proteína que controla la progresión de una célula a través del ciclo celular y sirve como una proteína de punto de control del ciclo celular.

Para que las células se muevan a través de cada fase del ciclo celular, la célula debe pasar por puntos de control. Esto asegura que la célula haya completado correctamente el paso y no haya encontrado ninguna mutación que altere su función. Muchas proteínas, incluida la ciclina B, controlan estos puntos de control. La fosforilación de ciclina B, un evento postraduccional, altera su función. Como resultado, las células pueden progresar a través del ciclo celular sin obstáculos, incluso si existen mutaciones en la célula y su crecimiento debe interrumpirse. Este cambio postraduccional de la ciclina B evita que controle el ciclo celular y contribuye al desarrollo del cáncer.

Cáncer: enfermedad de la expresión genética alterada

El cáncer puede describirse como una enfermedad de expresión genética alterada. Hay muchas proteínas que se activan o desactivan (activación o silenciamiento de genes) que alteran drásticamente la actividad general de la célula. Un gen que normalmente no se expresa en esa célula puede activarse y expresarse a niveles elevados. Esto puede ser el resultado de una mutación genética o cambios en la regulación genética (epigenética, transcripción, postranscripción, traducción o postraducción).

En el cáncer se pueden detectar cambios en la regulación epigenética, la transcripción, la estabilidad del ARN, la traducción de proteínas y el control postraduccional. Si bien estos cambios no ocurren simultáneamente en un cáncer, los cambios en cada uno de estos niveles se pueden detectar al observar el cáncer en diferentes sitios en diferentes individuos. Por lo tanto, los cambios en la acetilación de histonas (modificación epigenética que conduce al silenciamiento génico), la activación de factores de transcripción por fosforilación, el aumento de la estabilidad del ARN, el aumento del control de la traducción y la modificación de proteínas pueden detectarse en algún momento en varias células cancerosas. Los científicos están trabajando para comprender los cambios comunes que dan lugar a ciertos tipos de cáncer o cómo se podría aprovechar una modificación para destruir una célula tumoral.

Genes supresores de tumores, oncogenes y cáncer

En las células normales, algunos genes funcionan para prevenir un crecimiento celular excesivo e inapropiado. Estos son genes supresores de tumores, que están activos en las células normales para prevenir el crecimiento celular descontrolado. Hay muchos genes supresores de tumores en las células. El gen supresor de tumores más estudiado es p53, que está mutado en más del 50 por ciento de todos los tipos de cáncer. La propia proteína p53 funciona como factor de transcripción. Puede unirse a sitios en los promotores de genes para iniciar la transcripción. Por tanto, la mutación de p53 en el cáncer alterará drásticamente la actividad transcripcional de sus genes diana.

Vea Cómo usar p53 para combatir el cáncer (página web, video) para obtener más información.

Los protooncogenes son reguladores positivos del ciclo celular. Cuando mutan, los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes y causar cáncer. La sobreexpresión del oncogén puede provocar un crecimiento celular descontrolado. Esto se debe a que los oncogenes pueden alterar la actividad transcripcional, la estabilidad o la traducción de proteínas de otro gen que controla directa o indirectamente el crecimiento celular. Un ejemplo de un oncogén involucrado en el cáncer es una proteína llamada myc. Myc es un factor de transcripción que se activa de forma aberrante en el linfoma de Burkett, un cáncer del sistema linfático. La sobreexpresión de myc transforma las células B normales en células cancerosas que continúan creciendo sin control. Un alto número de células B puede resultar en tumores que pueden interferir con la función normal del cuerpo. Los pacientes con linfoma de Burkett pueden desarrollar tumores en la mandíbula o en la boca que interfieren con la capacidad de comer.

Cáncer y alteraciones epigenéticas

Silenciar genes a través de mecanismos epigenéticos también es muy común en las células cancerosas. Hay modificaciones características en las proteínas histonas y el ADN que están asociadas con genes silenciados. En las células cancerosas, el ADN de la región promotora de genes silenciados se metila en residuos de ADN de citosina en islas CpG. Las proteínas histonas que rodean esa región carecen de la modificación de acetilación que está presente cuando los genes se expresan en células normales. Esta combinación de metilación del ADN y desacetilación de histonas (modificaciones epigenéticas que conducen al silenciamiento de genes) se encuentra comúnmente en el cáncer. Cuando ocurren estas modificaciones, el gen presente en esa región cromosómica se silencia. Cada vez más, los científicos comprenden cómo se alteran los cambios epigenéticos en el cáncer. Debido a que estos cambios son temporales y pueden revertirse, por ejemplo, al prevenir la acción de la proteína histona desacetilasa que elimina los grupos acetilo, o mediante las enzimas ADN metil transferasa que agregan grupos metilo a las citosinas en el ADN, es posible diseñar nuevos medicamentos y nuevas terapias para aprovechar la naturaleza reversible de estos procesos. De hecho, muchos investigadores están probando cómo se puede volver a activar un gen silenciado en una célula cancerosa para ayudar a restablecer los patrones de crecimiento normales.

Se cree que los genes implicados en el desarrollo de muchas otras enfermedades, que van desde las alergias hasta la inflamación y el autismo, están regulados por mecanismos epigenéticos. A medida que se profundice nuestro conocimiento sobre cómo se controlan los genes, surgirán nuevas formas de tratar enfermedades como el cáncer.

Control del cáncer y la transcripción

Las alteraciones en las células que dan lugar al cáncer pueden afectar el control transcripcional de la expresión génica. Las mutaciones que activan los factores de transcripción, como el aumento de la fosforilación, pueden aumentar la unión de un factor de transcripción a su sitio de unión en un promotor. Esto podría conducir a una mayor activación transcripcional de ese gen que resulta en un crecimiento celular modificado. Alternativamente, una mutación en el ADN de una región promotora o potenciadora puede aumentar la capacidad de unión de un factor de transcripción. Esto también podría conducir a una mayor transcripción y expresión génica aberrante que se observa en las células cancerosas.

Los investigadores han estado investigando cómo controlar la activación transcripcional de la expresión génica en el cáncer. Identificar cómo se une un factor de transcripción, o una vía que se activa donde un gen puede desactivarse, ha dado lugar a nuevos medicamentos y nuevas formas de tratar el cáncer. En el cáncer de mama, por ejemplo, se sobreexpresan muchas proteínas. Esto puede conducir a una mayor fosforilación de factores de transcripción clave que aumentan la transcripción. Un ejemplo de ello es la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en un subconjunto de cánceres de mama. La vía del EGFR activa muchas proteínas quinasas que, a su vez, activan muchos factores de transcripción que controlan los genes implicados en el crecimiento celular. Se han desarrollado nuevos medicamentos que previenen la activación de EGFR y se utilizan para tratar estos cánceres.

Control del cáncer y postranscripcional

Los cambios en el control postranscripcional de un gen también pueden provocar cáncer. Recientemente, varios grupos de investigadores han demostrado que cánceres específicos han alterado la expresión de miARN. Debido a que los miARN se unen a las 3 & # 8242 UTR de las moléculas de ARN para degradarlas, la sobreexpresión de estos miARN podría ser perjudicial para la actividad celular normal. Demasiados miARN podrían disminuir drásticamente la población de ARN, lo que provocaría una disminución en la expresión de proteínas. Varios estudios han demostrado un cambio en la población de miARN en tipos específicos de cáncer. Parece que el subconjunto de miARN expresados ​​en células de cáncer de mama es bastante diferente del subconjunto expresado en células de cáncer de pulmón o incluso de células de mama normales. Esto sugiere que las alteraciones en la actividad de los miARN pueden contribuir al crecimiento de las células del cáncer de mama. Este tipo de estudios también sugiere que si algunos miARN se expresan específicamente solo en células cancerosas, podrían ser posibles dianas farmacológicas. Por lo tanto, sería concebible que los nuevos fármacos que desactivan la expresión de miARN en el cáncer pudieran ser un método eficaz para tratar el cáncer.

Control del cáncer y traslacional / postraduccional

Hay muchos ejemplos de cómo surgen modificaciones traslacionales o postraduccionales de proteínas en el cáncer. Se encuentran modificaciones en las células cancerosas desde el aumento de la traducción de una proteína a cambios en la fosforilación de proteínas a variantes de empalme alternativas de una proteína. Un ejemplo de cómo la expresión de una forma alternativa de una proteína puede tener resultados dramáticamente diferentes se ve en las células de cáncer de colon. La proteína c-Flip, una proteína que interviene en la mediación de la vía de muerte celular, se presenta en dos formas: larga (c-FLIPL) y corta (c-FLIPS). Ambas formas parecen estar involucradas en la iniciación de mecanismos controlados de muerte celular en células normales. Sin embargo, en las células de cáncer de colon, la expresión de la forma larga da como resultado un mayor crecimiento celular en lugar de la muerte celular. Claramente, la expresión de la proteína incorrecta altera drásticamente la función celular y contribuye al desarrollo del cáncer.

Nuevos medicamentos para combatir el cáncer: terapias dirigidas

Los científicos están utilizando lo que se sabe sobre la regulación de la expresión génica en estados patológicos, incluido el cáncer, para desarrollar nuevas formas de tratar y prevenir el desarrollo de enfermedades. Muchos científicos están diseñando fármacos basándose en los patrones de expresión génica dentro de los tumores individuales. Esta idea de que la terapia y los medicamentos se pueden adaptar a un individuo ha dado lugar al campo de la medicina personalizada. Con una mayor comprensión de la regulación y función de los genes, se pueden diseñar medicamentos para atacar específicamente las células enfermas sin dañar las células sanas. Algunos medicamentos nuevos, llamados terapias dirigidas, han aprovechado la sobreexpresión de una proteína específica o la mutación de un gen para desarrollar un nuevo medicamento para tratar una enfermedad. Un ejemplo de ello es el uso de medicamentos anti-receptor de EGF para tratar el subconjunto de tumores de cáncer de mama que tienen niveles muy altos de la proteína EGF. Sin duda, se desarrollarán más terapias dirigidas a medida que los científicos aprendan más sobre cómo los cambios en la expresión genética pueden causar cáncer.

Coordinador de ensayos clínicos Un coordinador de ensayos clínicos es la persona que gestiona los procedimientos del ensayo clínico. Este trabajo incluye coordinar los horarios y citas de los pacientes, mantener notas detalladas, crear la base de datos para rastrear a los pacientes (especialmente para estudios de seguimiento a largo plazo), garantizar que se haya adquirido y aceptado la documentación adecuada, y trabajar con las enfermeras y los médicos para facilitar la ensayo y publicación de los resultados. Un coordinador de ensayos clínicos puede tener una formación científica, como un título en enfermería u otra certificación.Las personas que han trabajado en laboratorios de ciencias o en consultorios clínicos también están calificadas para convertirse en coordinadoras de ensayos clínicos. Estos trabajos son generalmente en hospitales, sin embargo, algunas clínicas y consultorios médicos también realizan ensayos clínicos y pueden contratar a un coordinador.

Resumen de la sección

El cáncer puede describirse como una enfermedad de expresión genética alterada. Los cambios en todos los niveles de expresión génica eucariota pueden detectarse en alguna forma de cáncer en algún momento. Para comprender cómo los cambios en la expresión genética pueden causar cáncer, es fundamental comprender cómo funciona cada etapa de la regulación genética en las células normales. Al comprender los mecanismos de control en las células normales no enfermas, será más fácil para los científicos comprender qué es lo que falla en los estados patológicos, incluidos los complejos como el cáncer.

Respuesta libre

Se están desarrollando nuevos fármacos que reducen la metilación del ADN y previenen la eliminación de grupos acetilo de las proteínas histonas. Explique cómo estos medicamentos podrían afectar la expresión genética para ayudar a destruir las células tumorales.

Estos fármacos mantendrán las proteínas histonas y los patrones de metilación del ADN en la configuración cromosómica abierta para que la transcripción sea factible. Si se silencia un gen, estos fármacos podrían revertir la configuración epigenética para volver a expresar el gen.

¿Cómo puede la comprensión del patrón de expresión génica en una célula cancerosa decirle algo sobre esa forma específica de cáncer?

Comprender qué genes se expresan en una célula cancerosa puede ayudar a diagnosticar la forma específica de cáncer. También puede ayudar a identificar las opciones de tratamiento para ese paciente. Por ejemplo, si un tumor de cáncer de mama expresa el EGFR en grandes cantidades, podría responder a una terapia anti-EGFR específica. Si ese receptor no se expresa, no respondería a esa terapia.

Glosario


Introducción

Los exosomas son vesículas de bicapa lipídica extracelular a nanoescala de origen endocítico, y son secretadas por casi todos los tipos de células en condiciones fisiológicas y patológicas. Los estudios iniciales consideraron los exosomas como un medio simple para la eliminación de componentes celulares no deseados [1]. Ahora se ha demostrado que desempeñan un papel crucial en la comunicación intercelular a través de la transferencia intercelular de ácidos nucleicos y repertorios específicos de proteínas y lípidos, que es importante para la homeostasis de proteínas y lípidos [2]. Durante estos procesos, los exosomas pueden regular las propiedades de las células diana, lo que puede ser beneficioso o perjudicial [3]. Los exosomas contribuyen a procesos fisiológicos fundamentales, como la comunicación neuronal [4], la presentación de antígenos [5], las respuestas inmunitarias [6], el desarrollo de órganos [7] y las funciones reproductivas [8]. También participan en algunos trastornos patológicos, incluida la progresión del cáncer [9], las enfermedades cardiovasculares [10] y la inflamación [11], e incluso favorecen la infección viral [12] y la diseminación de priones [13]. Dado que los exosomas pueden transportar formas tóxicas dañadas de proteínas agregadas que están destinadas a la destrucción, también son relevantes para la progresión de enfermedades neurodegenerativas [14].

La secreción de exosomas se produce de forma natural y el estrés celular y las señales de activación pueden modular los procesos implicados [15]. Se pueden encontrar en múltiples tipos de líquidos extracelulares, como sangre, orina, líquido amniótico, saliva, líquido cefalorraquídeo e incluso en la leche materna [16-19]. La heterogeneidad del tamaño y la carga del exosoma refleja el estado y los tipos de las células de origen. Por tanto, los exosomas pueden utilizarse como biomarcadores para el diagnóstico de enfermedades e incluso para la determinación del sexo fetal [20]. Dado que las proteínas unidas a la superficie en los exosomas provienen de las membranas plasmáticas de las células de las que se originaron, los exosomas liberados por las células presentadoras de antígeno (APC), las células dendríticas (DC) y las células tumorales son prometedoras para su uso en el desarrollo de vacunas. Además, los exosomas pueden proteger sus cargas del aclaramiento o daño por la fijación del complemento o los macrófagos debido a su membrana de doble capa y tamaño a nanoescala, prolongando así su vida media en circulación y mejorando su actividad biológica. Por lo tanto, los exosomas podrían usarse potencialmente como vesículas de administración de fármacos para tratar enfermedades. Además, la ingeniería de exosomas, es decir, la modificación química o biológica de estas vesículas de bicapas lipídicas extracelulares a nanoescala, puede proporcionar oportunidades para mejorar o ampliar la capacidad terapéutica innata de los exosomas.


Cambia la historia

Vallee, R. B. Purificación de ensamblaje reversible de microtúbulos sin agentes promotores del ensamblaje y purificación adicional de tubulina, proteínas asociadas a microtúbulos y fragmentos de MAP. Métodos Enzymol. 134, 89–104 (1986).

Mitchison, T. & amp Kirschner, M. Inestabilidad dinámica del crecimiento de microtúbulos. Naturaleza 312, 237–242 (1984).

Verhey, K. J. & amp Hammond, J. W. Control de tráfico: regulación de motores kinesin. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 10, 765–777 (2009).

Vallee, R. B., Williams, J. C., Varma, D. & amp Barnhart, L. E. Dynein: una proteína motora antigua involucrada en múltiples modos de transporte. J. Neurobiol. 58, 189–200 (2004).

Sheetz, M. P., Steuer, E. R. & amp Schroer, T. A. El mecanismo y la regulación del transporte axonal rápido. Trends Neurosci. 12, 474–478 (1989).

Lindemann, C. B. & amp Lesich, K. A. Golpes flagelares y ciliares: lo probado y lo posible. J. Cell Sci. 123, 519–528 (2010).

Surrey, T., Nedelec, F., Leibler, S. & amp Karsenti, E. Propiedades físicas que determinan la autoorganización de motores y microtúbulos. Ciencias 292, 1167–1171 (2001).

Howard, J. & amp Hyman, A. A. Polimerasas y depolimerasas de microtúbulos. Curr. Opin. Cell Biol. 19, 31–35 (2007).

Roll-Mecak, A. & amp McNally, F. J. Enzimas cortadoras de microtúbulos. Curr. Opin. Cell Biol. 22, 96–103 (2010).

Akhmanova, A. & amp Steinmetz, M. O. Seguimiento de los extremos: una red de proteínas dinámica controla el destino de las puntas de los microtúbulos. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 9, 309–322 (2008).

Wilson, P. G. & amp Borisy, G. G. Evolución de la hipótesis de la multitubulina. Bioensayos 19, 451–454 (1997).

Janke, C. & amp Kneussel, M. Modificaciones postraduccionales de tubulina: funciones de codificación en el citoesqueleto de microtúbulos neuronales. Trends Neurosci. 33, 362–372 (2010).

Westermann, S. & amp Weber, K. Las modificaciones postraduccionales regulan la función de los microtúbulos. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 4, 938–947 (2003).

Verhey, K. J. y Gaertig, J. El código de tubulina. Ciclo celular 6, 2152–2160 (2007).

Wloga, D. & amp Gaertig, J. Modificaciones postraduccionales de microtúbulos. J. Cell Sci. 123, 3447–3455 (2010).

Arce, C. A., Rodríguez, J. A., Barra, H. S. & amp Caputo, R. Incorporación de L-tirosina, L -fenilalanina y L -3,4-dihidroxifenilalanina como unidades individuales en tubulina de cerebro de rata. EUR. J. Biochem. 59, 145–149 (1975). Proporciona la primera evidencia de un PTM de tubulina, tirosinación, y demuestra que esta modificación implica la adición de un aminoácido a la tubulina dependiente de ATP, pero independiente del ARN.

Hallak, M. E., Rodríguez, J. A., Barra, H. S. & amp Caputto, R. Liberación de tirosina a partir de tubulina tirosinada. Algunos factores comunes que afectan este proceso y el ensamblaje de tubulina. FEBS Lett. 73, 147–150 (1977).

Valenzuela, P. et al. Secuencias de nucleótidos y aminoácidos correspondientes codificadas por α y β ARNm de tubulina. Naturaleza 289, 650–655 (1981).

Gundersen, G. G., Kalnoski, M. H. & amp Bulinski, J. C. Distintas poblaciones de microtúbulos: la αtubulina tirosina y no tirosinada se distribuyen de manera diferente en vivo. Celda 38, 779–789 (1984). Informa sobre la preparación de los primeros anticuerpos específicos para tubulina PTM y su uso para demostrar que algunos microtúbulos en una célula están enriquecidos en tubulina tirosinada, mientras que otros microtúbulos en la misma célula están compuestos principalmente por tubulina destirosinada.

Eddé, B. et al. Glutamilación postraduccional de α-tubulina. Ciencias 247, 83–85 (1990). Detalla el descubrimiento de la poliglutamilación, un nuevo PTM de tubulina.

Kalinina, E. et al. Una nueva subfamilia de carboxipeptidasas citosólicas de ratón. FASEB J. 21, 836–850 (2007).

Rodríguez de la Vega, M. et al. Las proteínas de tipo Nna1 son metalocarboxipeptidasas activas de una nueva y diversa subfamilia M14. FASEB J. 21, 851–865 (2007).

Rogowski, K. et al. Familia de enzimas desglutamilantes de proteínas asociadas con la neurodegeneración. Celda 143, 564–578 (2010). Demuestra, junto con el descubrimiento y análisis bioquímico de tubulina deglutamilasas, la primera conexión entre la poliglutamilación de tubulina y la neurodengeneración en mamíferos.

Raybin, D. & amp Flavin, M. Enzima que agrega específicamente tirosina a la cadena α de la tubulina. Bioquímica 16, 2189–2194 (1977).

Schröder, H. C., Wehland, J. & amp Weber, K. Purificación de tubulina-tirosina ligasa cerebral por métodos bioquímicos e inmunológicos. J. Cell Biol. 100, 276–281 (1985). Describe la purificación de la primera enzima que se sabe que está involucrada en una tubulina PTM: TTL.

Ersfeld, K. y col. Caracterización de la tubulina-tirosina ligasa. J. Cell Biol. 120, 725–732 (1993).

Kumar, N. & amp Flavin, M. Acción preferencial de una carboxipeptidasa destirosinolante del cerebro sobre tubulina polimerizada. J. Biol. Chem. 256, 7678–7686 (1981).

Gundersen, G. G., Khawaja, S. & amp Bulinski, J. C. Destirosinación pospolimerización de α-tubulina: un mecanismo para la diferenciación subcelular de microtúbulos. J. Cell Biol. 105, 251–264 (1987). Muestra que, en células cultivadas, los microtúbulos que están enriquecidos en tubulina modificada son más estables (de larga duración) que los microtúbulos que se componen de tubulina no modificada.

Webster, D. R., Gundersen, G. G., Bulinski, J. C. & amp Borisy, G. G. Ensamblaje y recambio de tubulina destirosinada en vivo. J. Cell Biol. 105, 265–276 (1987).

Paturle-Lafanechere, L. et al. Caracterización de una variante importante de tubulina cerebral que no puede tirosinizarse. Bioquímica 30, 10523–10528 (1991). Describe el descubrimiento de la Δ2-tubulina PTM.

Rüdiger, M., Wehland, J. & amp Weber, K. El péptido carboxi-terminal de la tubulina α destirosinada proporciona un sistema mínimo para estudiar la especificidad del sustrato de la tubulina-tirosina ligasa. EUR. J. Biochem. 220, 309–320 (1994).

Erck, C. y col. Un papel vital de la tubulina-tirosina-ligasa para la organización neuronal. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 102, 7853–7858 (2005). Describe la primera eliminación genética de una enzima modificadora de tubulina, TTL, en ratones. La ausencia de TTL, que lleva a cabo la retirosinación de tubulina, conduce a una acumulación masiva de tubulina destirosinada y Δ2-tubulina, y los ratones mueren perinatalmente por defectos neuronales.

L'Hernault, S. W. y Rosenbaum, J. L. Chlamydomonas La α-tubulina se modifica postraduciblemente mediante acetilación en el grupo ɛ-amino de una lisina. Bioquímica 24, 473–478 (1985). Muestra que la tubulina sufre una acetilación postraduccional e identifica Lys40 como el residuo acetilado.

Maruta, H., Greer, K. & amp Rosenbaum, J. L. La acetilación de α-tubulina y su relación con el ensamblaje y desmontaje de microtúbulos. J. Cell Biol. 103, 571–579 (1986).

Choudhary, C. y col. La acetilación de lisina se dirige a los complejos de proteínas y co-regula las principales funciones celulares. Ciencias 325, 834–840 (2009).

Chu, C.-W. et al. Una nueva acetilación de β-tubulina por San modula la polimerización de microtúbulos mediante la incorporación de tubulina reguladora a la baja. Mol. Biol. Celda 22, 448–456 (2011).

Matsuyama, A. et al. En vivo desestabilización de microtúbulos dinámicos por desacetilación mediada por HDAC6. EMBO J. 21, 6820–6831 (2002).

Hubbert, C. y col. HDAC6 es una desacetilasa asociada a microtúbulos. Naturaleza 417, 455–458 (2002). Demuestra que una histona desacetilasa, HDAC6, funciona en las células para revertir la acetilación de Lys40.

North, B. J., Marshall, B. L., Borra, M. T., Denu, J. M. & amp Verdin, E. El ortólogo de Sir2 humano, SIRT2, es una tubulina desacetilasa dependiente de NAD +. Mol. Celda 11, 437–444 (2003).

Ohkawa, N. y col. La N-acetiltransferasa ARD1-NAT1 regula el desarrollo dendrítico neuronal. Células de genes 13, 1171–1183 (2008).

Solinger, J. A. et al. los Caenorhabditis elegans El complejo alargador regula la acetilación de la α-tubulina neuronal. PLoS Genet. 6, e1000820 (2010).

Creppe, C. et al. Elongador controla la migración y diferenciación de neuronas corticales mediante la acetilación de α-tubulina. Celda 136, 551–564 (2009).

Conacci-Sorrell, M., Ngouenet, C. & amp Eisenman, R. N. Myc-nick: un producto de escisión citoplasmática de Myc que promueve la acetilación de α-tubulina y la diferenciación celular. Celda 142, 480–493 (2010).

Shida, T., Cueva, J. G., Xu, Z., Goodman, M. B. & amp Nachury, M. V. La principal α-tubulina K40 acetiltransferasa αTAT1 promueve una ciliogénesis rápida y una mecanosensación eficiente. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 107, 21517–21522 (2010).

Akella, J. S. et al. MEC-17 es una α-tubulina acetiltransferasa. Naturaleza 467, 218–222 (2010). Las referencias 44 y 45 describen el descubrimiento de la enzima MEC-17, también llamada αTAT1, que realiza la acetilación de Lys40 en α-tubulina.

Luduena, R. F. Son isotipos de tubulina funcionalmente significativos. Mol. Biol. Celda 4, 445–457 (1993).

Denoulet, P., Eddé, B., Jeantet, C. & amp Gros, F. Evolución de la heterogeneidad de la tubulina durante el desarrollo del cerebro del ratón. Biochimie 64, 165–172 (1982).

Redeker, V. Análisis de espectrometría de masas de modificaciones postraduccionales C-terminales de tubulinas. Métodos Cell Biol. 95, 77–103 (2010).

Alexander, J. E. et al. Caracterización de modificaciones postraduccionales en β-tubulina de clase III específica de neuronas mediante espectrometría de masas. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 88, 4685–4689 (1991).

Rüdiger, M., Plessman, U., Kloppel, K. D., Wehland, J. & amp Weber, K.Tubulina de clase II, el isotipo principal de tubulina β del cerebro está poliglutamilado en el residuo de ácido glutámico 435. FEBS Lett. 308, 101–105 (1992).

Redeker, V. et al. Poliglicilación de tubulina: una modificación postraduccional en microtúbulos axonemales. Ciencias 266, 1688–1691 (1994). Describe el descubrimiento de la poliglicilación PTM de tubulina.

Mukai, M. y col. La tubulina poliglutamilasa TTLL7 de mamífero recombinante realiza tanto el inicio como el alargamiento de la poliglutamilación en la β-tubulina a través de una ruta secuencial aleatoria. Bioquímica 48, 1084–1093 (2009).

Rogowski, K. et al. Divergencia evolutiva de los mecanismos enzimáticos para la poliglicilación postraduccional. Celda 137, 1076–1087 (2009).

Wloga, D. y col. TTLL3 es una tubulina glicina ligasa que regula el ensamblaje de los cilios. Dev. Celda 16, 867–876 (2009). Las referencias 53 y 54 demuestran que las enzimas de la familia TTLL llevan a cabo la poliglicilación PTM de la tubulina. Además, demuestran el papel esencial de este PTM para la dinámica y estabilidad de los axonemas.

Audebert, S. et al. Poliglutamilación reversible de α- y β-tubulina y dinámica de microtúbulos en neuronas cerebrales de ratón. Mol. Biol. Celda 4, 615–626 (1993).

Audebert, S. et al. Regulación del desarrollo de α y β-tubulina poliglutamilada en neuronas del cerebro de ratón. J. Cell Sci. 107, 2313–2322 (1994).

Regnard, C. et al. Caracterización de PGs1, una subunidad de un complejo proteico que se co-purifica con tubulina poliglutamilasa. J. Cell Sci. 116, 4181–4190 (2003).

Janke, C. y col. Las enzimas tubulina poliglutamilasa son miembros de la familia de proteínas del dominio TTL. Ciencias 308, 1758–1762 (2005). Identifica las enzimas poliglutamilasas y demuestra que las poliglutamilasas son miembros de la familia de la tubulina TTLL.

Ikegami, K. y col. TTLL10 es una proteína poliglicilasa que puede modificar la proteína 1 de ensamblaje del nucleosoma. FEBS Lett. 582, 1129–1134 (2008).

Ikegami, K. y col. TTLL7 es una β-tubulina poliglutamilasa de mamífero necesaria para el crecimiento de neuritas positivas para MAP2. J. Biol. Chem. 281, 30707–30716 (2006).

van Dijk, J. y col. Un mecanismo multienzimático dirigido para la poliglutamilación selectiva de microtúbulos. Mol. Celda 26, 437–448 (2007).

Ikegami, K. & amp Setou, M. TTLL10 puede realizar la glicilación de tubulina cuando se coexpresa con TTLL8. FEBS Lett. 583, 1957–1963 (2009).

Kimura, Y. et al. Identificación de tubulina desglutamilasa entre Caenorhabditis elegans y carboxipeptidasas citosólicas (CCP) de mamíferos. J. Biol. Chem. 285, 22936–22941 (2010). Demuestra que algunos miembros de la familia de PCC que originalmente se postuló como enzimas destirosinantes, en realidad catalizan la desglutamilación.

Raybin, D. & amp Flavin, M. Modificación de tubulina por tirosilación en células y extractos y su efecto sobre el ensamblaje in vitro. J. Cell Biol. 73, 492–504 (1977).

Chapin, S. J. & amp Bulinski, J. C. Microtúbulos celulares heterogéneos en su contenido de proteína 4 asociada a microtúbulos (MAP4). Cell Motil. Citoesqueleto 27, 133–149 (1994).

Paturle, L., Wehland, J., Margolis, R. L. & amp Job, D. Separación completa de subpoblaciones de tubulina cerebral tirosinadas, destirosinadas y no tirosinables mediante cromatografía de afinidad. Bioquímica 28, 2698–2704 (1989).

Webster, D. R., Gundersen, G. G., Bulinski, J. C. & amp Borisy, G. G. Recambio diferencial de microtúbulos tirosinados y destirosinados. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 84, 9040–9044 (1987).

Khawaja, S., Gundersen, G. G. & amp Bulinski, J. C. La estabilidad mejorada de los microtúbulos enriquecidos en tubulina destirosinada no es una función directa del nivel de destirosinación. J. Cell Biol. 106, 141–149 (1988).

Peris, L. et al. Desmontaje de microtúbulos dependiente del motor impulsado por tirosinación de tubulina. J. Cell Biol. 185, 1159–1166 (2009). Demuestra por primera vez un mecanismo que explica cómo la destirosinación puede estabilizar los microtúbulos, al mostrar que los microtúbulos tirosinados son mejores sustratos de quinesinas despolimerizantes.

Paturle-Lafanechere, L. et al. Acumulación de δ 2-tubulina, una variante principal de tubulina que no puede tirosinizarse, en tejidos neuronales y en conjuntos de microtúbulos estables. J. Cell Sci. 107, 1529–1543 (1994).

Tran, A. D. y col. La desacetilación de la tubulina por HDAC6 modula la dinámica de las adherencias celulares. J. Cell Sci. 120, 1469–1479 (2007).

Zilberman, Y. et al. Regulación de la dinámica de los microtúbulos por inhibición de la tubulina desacetilasa HDAC6. J. Cell Sci. 122, 3531–3541 (2009).

Sudo, H. & amp Baas, P. W. La acetilación de los microtúbulos influye en su sensibilidad al corte por katanina en neuronas y fibroblastos. J. Neurosci. 30, 7215–7226 (2010).

Sharma, N. et al. Katanin regula la dinámica de los microtúbulos y la biogénesis de los cilios móviles. J. Cell Biol. 178, 1065–1079 (2007).

Lacroix, B. et al. La poliglutamilación de tubulina estimula la separación de microtúbulos mediada por espastina. J. Cell Biol. 189, 945–954 (2010). Utiliza, por primera vez, un in vitro sistema para medir el impacto que tiene la poliglutamilación de tubulina en los microtúbulos. Prepara el escenario para futuros estudios sobre el reconocimiento diferencial por parte de otros MAP.

Qiang, L., Yu, W., Andreadis, A., Luo, M. & amp Baas, P. W. Tau protege los microtúbulos en el axón de la rotura por katanina. J. Neurosci. 26, 3120–3129 (2006).

Bonnet, C. y col. Regulación de unión diferencial de proteínas MAP1A, MAP1B y MAP2 asociadas a microtúbulos mediante poliglutamilación de tubulina. J. Biol. Chem. 276, 12839–12848 (2001).

Boucher, D., Larcher, J. C., Gros, F. & amp Denoulet, P. Poliglutamilación de tubulina como regulador progresivo de in vitro interacciones entre la proteína Tau asociada a microtúbulos y la tubulina. Bioquímica 33, 12471–12477 (1994).

Liao, G. & amp Gundersen, G. G. Kinesin es un candidato para microtúbulos cruzados y filamentos intermedios. Unión selectiva de kinesina a tubulina destirosinada y vimentina. J. Biol. Chem. 273, 9797–9803 (1998).

Kreitzer, G., Liao, G. & amp Gundersen, G. G. La destirosinación de la tubulina regula la interacción de los filamentos intermedios con los microtúbulos en vivo a través de un mecanismo dependiente de la quinesina. Mol. Biol. Celda 10, 1105–1118 (1999).

Dunn, S. y col.Tráfico diferencial de Kif5c en microtúbulos tirosinizados y destirosinados en células vivas. J. Cell Sci. 121, 1085–1095 (2008).

Konishi, Y. & amp Setou, M. La tirosinación de tubulina navega por el dominio motor de la kinesina-1 hasta los axones. Nature Neurosci. 12, 559–567 (2009).

Dompierre, J. P. et al. La inhibición de la histona desacetilasa 6 compensa el déficit de transporte en la enfermedad de Huntington aumentando la acetilación de la tubulina. J. Neurosci. 27, 3571–3583 (2007).

Reed, N. A. et al. La acetilación de microtúbulos promueve la unión y el transporte de Kinesin-1. Curr. Biol. 16, 2166–2172 (2006).

Valenzuela-Fernandez, A., Cabrero, J. R., Serrador, J. M. & amp Sanchez-Madrid, F. HDAC6: un regulador clave del citoesqueleto, la migración celular y las interacciones célula-célula. Trends Cell Biol. 18, 291–297 (2008).

Hammond, J. W. y col. Modificaciones postraduccionales de tubulina y transporte polarizado de Kinesin-1 en neuronas. Mol. Biol. Celda 21, 572–583 (2010).

Cai, D., McEwen, D. P., Martens, J. R., Meyhofer, E. & amp Verhey, K. J. Las imágenes de una sola molécula revelan diferencias en la selección de pistas de microtúbulos entre motores Kinesin. PLoS Biol. 7, e1000216 (2009).

Larcher, J. C., Boucher, D., Lazereg, S., Gros, F. & amp Denoulet, P. Interacción de los dominios motores de kinesina con subunidades α y β-tubulina en un sitio de unión independiente de tau. Regulación por poliglutamilación. J. Biol. Chem. 271, 22117–22124 (1996).

Campbell, P. K. y col. La mutación de un gen novedoso da como resultado un desarrollo anormal de los flagelos espermátidos, pérdida de la agresión entre machos y reducción de la grasa corporal en ratones. Genética 162, 307–320 (2002).

Ikegami, K. y col. La pérdida de poliglutamilación de α-tubulina en ratones ROSA22 se asocia con un direccionamiento anormal de KIF1A y una función sináptica modulada. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 104, 3213–3218 (2007).

Suryavanshi, S. et al. La glutamilación de tubulina regula la motilidad ciliar alterando la actividad interna del brazo de dineína. Curr. Biol. 20, 435–440 (2010).

Kubo, T., Yanagisawa, H.-A., Yagi, T., Hirono, M. & amp Kamiya, R. La poliglutamilación de tubulina regula la motilidad axonemal modulando las actividades de las dineínas del brazo interno. Curr. Biol. 20, 441–445 (2010). Las referencias 91 y 92 establecen un mecanismo molecular por el cual la poliglutamilación regula la dineína y altera la función de los cilios y flagelos.

Kumar, N. & amp Flavin, M. Modulación de algunos parámetros de ensamblaje de microtúbulos in vitro por tirosinolación de tubulina. EUR. J. Biochem. 128, 215–222 (1982).

Weisbrich, A. et al. Relación estructura-función de los dominios CAP-Gly. Estructura de la naturaleza. Mol. Biol. 14, 959–967 (2007).

Peris, L. et al. La tirosinación de tubulina es un factor importante que afecta el reclutamiento de proteínas CAP-Gly en los extremos de los microtúbulos más. J. Cell Biol. 174, 839–849 (2006).

Bieling, P. et al. CLIP-170 rastrea los extremos de los microtúbulos en crecimiento reconociendo dinámicamente los sitios de unión de EB1 / tubulina compuestos. J. Cell Biol. 183, 1223–1233 (2008). Juntas, las referencias 94–96 desarrollan el mecanismo completo para el reconocimiento específico de microtúbulos tirosinados por CAP-Gly.

Bulinski, J. C. & amp Gundersen, G. G. Estabilización de la modificación postraduccional de los microtúbulos durante la morfogénesis celular. Bioensayos 13, 285–293 (1991).

Gundersen, G. G. & amp Bulinski, J. C. Distribución de α-tubulina tirosinada y no tirosinada durante la mitosis. J. Cell Biol. 102, 1118–1126 (1986).

Piperno, G., LeDizet, M. & amp Chang, X. J. Microtúbulos que contienen α-tubulina acetilada en células de mamífero en cultivo. J. Cell Biol. 104, 289–302 (1987).

Bobinnec, Y. et al. Glutamilación de centriolo y tubulina citoplásmica en células no neuronales en proliferación. Cell Motil. Citoesqueleto 39, 223–232 (1998).

Zhai, Y., Kronebusch, P. J. & amp Borisy, G. G. Dinámica de microtúbulos de Kinetochore y la transición metafase-anafase. J. Cell Biol. 131, 721–734 (1995).

Regnard, C., Desbruyeres, E., Denoulet, P. & amp Eddé, B. Tubulina poliglutamilasa: variantes isoenzimáticas y regulación durante el ciclo celular en células HeLa. J. Cell Sci. 112, 4281–4289 (1999).

Maney, T., Hunter, A. W., Wagenbach, M. & amp Wordeman, L. La cinesina asociada al centrómero mitótico es importante para la segregación cromosómica en anafase. J. Cell Biol. 142, 787–801 (1998).

McNally, K., Audhya, A., Oegema, K. & amp McNally, F. J. Katanin controla la longitud del huso mitótico y meiótico. J. Cell Biol. 175, 881–891 (2006).

Sonbuchner, T. M., Rath, U. & amp Sharp, D. J. KL1 es una nueva enzima cortadora de microtúbulos que regula la arquitectura del huso mitótico. Ciclo celular 9, 2403–2411 (2010).

Connell, J. W., Lindon, C., Luzio, J. P. & amp Reid, E. Spastin acopla la separación de microtúbulos con el tráfico de la membrana para completar la citocinesis y la secreción. Tráfico 10, 42–56 (2009).

Cambray-Deakin, M. A. & amp Burgoyne, R. D. Modificaciones postraduccionales de α-tubulina: formas acetiladas y destirosinadas en axones del cerebelo de rata. J. Cell Biol. 104, 1569–1574 (1987).

Kim, H. Agotamiento de α-tubulina acetilada durante la purificación de microtúbulos de regiones de materia gris y blanca del cerebro bovino. J. Neurosci. Res. 30, 172–182 (1991).

Black, M. M. & amp Keyser, P. Acetilación de α-tubulina en neuronas cultivadas e inducción de acetilación de α-tubulina en células PC12 mediante tratamiento con factor de crecimiento nervioso. J. Neurosci. 7, 1833–1842 (1987).

Wolff, A. et al. Distribución de α y β-tubulina glutamilada en tejidos de ratón utilizando un anticuerpo monoclonal específico, GT335. EUR. J. Cell Biol. 59, 425–432 (1992).

Jacobson, C., Schnapp, B. & amp Banker, G. A. Un cambio en la translocación selectiva del dominio motor Kinesin-1 marca la especificación inicial del axón. Neurona 49, 797–804 (2006).

Robson, S. J. & amp Burgoyne, R. D. Localización diferencial de α-tubulinas tirosinadas, destirosinadas y acetiladas en neuritas y conos de crecimiento de neuronas del ganglio de la raíz dorsal. Cell Motil. Citoesqueleto 12, 273–282 (1989).

Marcos, S. et al. La tirosinación de tubulina es necesaria para la organización adecuada y la búsqueda de rutas del cono de crecimiento. Más uno 4, e5405 (2009).

Falconer, M. M., Vielkind, U. & amp Brown, D. L. Establecimiento de un haz de microtúbulos acetilados estable durante el compromiso neuronal. Cell Motil. Citoesqueleto 12, 169–180 (1989).

Harting, K. & amp Knoll, B. Desacetilación de proteínas mediada por SIRT2: un regulador clave emergente en fisiología y patología del cerebro. EUR. J. Cell Biol. 89, 262–269 (2010).

Maas, C. et al. La activación sináptica modifica los microtúbulos subyacentes al transporte de carga postsináptica. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 106, 8731–8736 (2009).

Mullen, R. J., Eicher, E. M. & amp Sidman, R. L. Degeneración celular de Purkinje, una nueva mutación neurológica en el ratón. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 73, 208–212 (1976).

Greer, C. A. & amp Shepherd, G. M. Degeneración de células mitrales y función sensorial en la degeneración de células de Purkinje del ratón neurológico mutante (PCD). Brain Res. 235, 156–161 (1982).

Wallingford, J. B. & amp Mitchell, B. Por extraño que parezca: los muchos vínculos entre la señalización de Wnt, la polaridad de las células planas y los cilios. Genes Dev. 25, 201–213 (2011).

Lancaster, M. A., Schroth, J. & amp Gleeson, J. G. Regulación espacial subcelular de la señalización canónica de Wnt en el cilio primario. Nature Cell Biol. 13, 702–709 (2011).

Salathe, M. Regulación del latido ciliar de los mamíferos. Annu. Rev. Physiol. 69, 401–422 (2007).

Johnson, K. A. Los microtúbulos axonemales del Chlamydomonas los flagelos difieren en el contenido de isoformas de tubulina. J. Cell Sci. 111, 313–320 (1998).

L'Hernault, S. W. y Rosenbaum, J. L. Chlamydomonas La α-tubulina se modifica postraduciblemente en los flagelos durante el ensamblaje flagelar. J. Cell Biol. 97, 258–263 (1983).

Piperno, G. & amp Fuller, M. T. Los anticuerpos monoclonales específicos para una forma acetilada de α-tubulina reconocen el antígeno en cilios y flagelos de una variedad de organismos. J. Cell Biol. 101, 2085–2094 (1985).

Gaertig, J. y col. La acetilación de lisina 40 en α-tubulina no es esencial en Tetrahymena thermophila. J. Cell Biol. 129, 1301–1310 (1995).

Zhang, Y. et al. Los ratones que carecen de histona desacetilasa 6 tienen tubulina hiperacetilada pero son viables y se desarrollan normalmente. Mol. Celda. Biol. 28, 1688–1701 (2008).

Raff, E. C., Hoyle, H. D., Popodi, E. M. & amp Turner, F. R. La secuencia de la β-tubulina axonema determina la unión de los brazos externos de dineína. Curr. Biol. 18, 911–914 (2008).

Bré, M. H., de Nechaud, B., Wolff, A. & amp Fleury, A. Tubulina glutamilada sondada en ciliados con el anticuerpo monoclonal GT335. Cell Motil. Citoesqueleto 27, 337–349 (1994).

Bré, M. H. et al. Poliglicilación de tubulina axonemal sondada con dos anticuerpos monoclonales: distribución evolutiva generalizada, aparición durante la maduración de los espermatozoides y posible función en la motilidad. J. Cell Sci. 109, 727–738 (1996).

Xia, L. y col. La poliglicilación de la tubulina es esencial y afecta la motilidad y división celular en Tetrahymena thermophila. J. Cell Biol. 149, 1097–1106 (2000).

Thazhath, R., Liu, C. & amp Gaertig, J. El dominio de poliglicilación de la β-tubulina mantiene la arquitectura axonémica y afecta la citocinesis en Tetrahymena. Nature Cell Biol. 4, 256–259 (2002).

Gagnon, C. y col. La cadena lateral poliglutamilada de α-tubulina juega un papel clave en la motilidad flagelar. J. Cell Sci. 109, 1545–1553 (1996).

Pathak, N., Obara, T., Mangos, S., Liu, Y. & amp Drummond, I.A. El pez cebra dado gen codifica un regulador esencial de poliglutamilación de cilios tubulina. Mol. Biol. Celda 18, 4353–4364 (2007).

Ikegami, K., Sato, S., Nakamura, K., Ostrowski, L. E. & amp Setou, M. La poliglutamilación de la tubulina es esencial para la función ciliar de las vías respiratorias a través de la regulación de la asimetría de los golpes. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 107, 10490–10495 (2010).

Vogel, P., Hansen, G., Fontenot, G. & amp Read, R. La deficiencia de tubulina tirosina ligasa 1 da como resultado rinosinusitis crónica y desarrollo anormal de flagelos espermátidos en ratones. Veterinario. Pathol. 47, 703–712 (2010).

Pathak, N., Austin, C. A. & amp Drummond, I.A. Genes similares a la tirosina ligasa de tubulina ttll3 y ttll6 mantener la estructura y la motilidad de los cilios del pez cebra. J. Biol. Chem. 286, 11685–11695 (2011).

Schneider, A., Plessmann, U. & amp Weber, K.Microtúbulos subpelliculares y flagelares de Trypanosoma brucei están ampliamente glutamilados. J. Cell Sci. 110, 431–437 (1997).

Carvalho-Santos, Z. et al. Evolución escalonada de la vía de ensamblaje de centriolos. J. Cell Sci. 123, 1414–1426 (2010).

Bornens, M. & amp Azimzadeh, J. Origen y evolución del centrosoma. Adv. Exp. Medicina. Biol. 607, 119–129 (2007).

van Breugel, M. et al. Las estructuras de SAS-6 sugieren su organización en centríolos. Ciencias 331, 1196–1199 (2011).

Kitagawa, D. y col. Base estructural de la simetría de 9 pliegues de los centriolos. Celda 144, 364–375 (2011).

Geimer, S., Teltenkotter, A., Plessmann, U., Weber, K. & amp Lechtreck, K. F. Purificación y caracterización de aparatos basales de un alga verde flagelada. Cell Motil. Citoesqueleto 37, 72–85 (1997).

Bobinnec, Y. et al. Desmontaje del centríolo en vivo y su efecto sobre la estructura y función del centrosoma en células de vertebrados. J. Cell Biol. 143, 1575–1589 (1998).

Abal, M., Keryer, G. & amp Bornens, M. Los centríolos resisten las fuerzas aplicadas sobre los centrosomas durante la transición G2 / M. Biol. Celda 97, 425–434 (2005).

Wloga, D. y col. La glutamilación en α-tubulina no es esencial, pero afecta el ensamblaje y las funciones de un subconjunto de microtúbulos en Tetrahymena thermophila. Eucariota. Celda 7, 1362–1372 (2008).

Verdier-Pinard, P. et al. Proteómica de la tubulina: hacia la ruptura del código. Anal. Biochem. 384, 197–206 (2009).

Fliegauf, M., Benzing, T. & amp Omran, H. Cuando los cilios se deterioran: defectos de los cilios y ciliopatías. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 8, 880–893 (2007).

Goetz, S. C. & amp Anderson, K. V. El cilio primario: un centro de señalización durante el desarrollo de vertebrados. Nature Rev. Genet. 11, 331–344 (2010).

Brandt, R. Mecanismos citoesqueléticos de la degeneración neuronal. Cell Tissue Res. 305, 255–265 (2001).

Saxena, S. & amp Caroni, P. Mecanismos de degeneración del axón: desde el desarrollo hasta la enfermedad. Prog. Neurobiol. 83, 174–191 (2007).

Kuehn, E. W., Walz, G. & amp Benzing, T. von Hippel-Lindau: un supresor de tumores une los microtúbulos con la ciliogénesis y el desarrollo del cáncer. Cancer Res. 67, 4537–4540 (2007).

Michaud, E. J. & amp Yoder, B. K. El cilio primario en la señalización celular y el cáncer. Cancer Res. 66, 6463–6467 (2006).

Mialhe, A. et al. La destirosinación de la tubulina es una ocurrencia frecuente en los cánceres de mama de mal pronóstico. Cancer Res. 61, 5024–5027 (2001).

Soucek, K. y col. Las células cancerosas normales y de próstata muestran distintos perfiles moleculares de modificaciones postraduccionales de α-tubulina. Próstata 66, 954–965 (2006).

Amos, L. A. Focusing-in on microtubules. Curr. Opin. Struct. Biol. 10, 236–241 (2000).

Cleveland, D. W., Kirschner, M. W. & amp Cowan, N. J. Aislamiento de ARNm separados para α- y β-tubulina y caracterización de la correspondiente in vitro productos de traducción. Celda 15, 1021–1031 (1978).

Cleveland, D. W. y col. Número y conservación evolutiva de genes de α- y β-tubulina y β- y γ-actina citoplasmática utilizando sondas de ADNc clonadas específicas. Celda 20, 95–105 (1980).

Sánchez, F., Natzle, J. E., Cleveland, D. W., Kirschner, M. W. & amp McCarthy, B. J. Una familia multigénica dispersa que codifica tubulina en Drosophila melanogaster. Celda 22, 845–854 (1980).

Gaertig, J., Thatcher, T. H., McGrath, K. E., Callahan, R. C. & amp Gorovsky, M. A. Perspectivas sobre la función y evolución del isotipo de tubulina basadas en la observación de que Tetrahymena thermophila los microtúbulos contienen una sola α y β-tubulina. Cell Motil. Citoesqueleto 25, 243–253 (1993).

Nogales, E., Whittaker, M., Milligan, R. A. & amp Downing, K. H. Modelo de alta resolución del microtúbulo. Celda 96, 79–88 (1999).

Nogales, E., Wolf, S. G. & amp Downing, K. H. Estructura del dímero de tubulina αβ por cristalografía electrónica. Naturaleza 391, 199–203 (1998).

Joshi, H. C. & amp Cleveland, D. W. Utilización diferencial de isotipos de β-tubulina en la diferenciación de neuritas. J. Cell Biol. 109, 663–673 (1989).

Bond, J. F., Fridovich-Keil, J. L., Pillus, L., Mulligan, R. C. & amp Solomon, F.Una proteína β-tubulina quimérica de levadura de pollo se incorpora a los microtúbulos de ratón en vivo. Celda 44, 461–468 (1986).

Lewis, S. A., Gu, W. & amp Cowan, N. J. Entremezclado libre de isotipos de β-tubulina de mamíferos entre microtúbulos funcionalmente distintos. Celda 49, 539–548 (1987).

Jaglin, X. H. y col. Mutaciones en el gen de la β-tubulina TUBB2B dan como resultado polimicrogiria asimétrica. Nature Genet. 41, 746–752 (2009).

Tischfield, M. A. et al. Las mutaciones humanas en TUBB3 perturban la dinámica de los microtúbulos, las interacciones de la cinesina y la guía de los axones. Celda 140, 74–87 (2010).

Hoyle, H. D., Turner, F. R. & amp Raff, E. C. Modificaciones de tubulina dependientes de axonemas en microtúbulos singlete del Drosophila cola de esperma. Cell Motil. Citoesqueleto 65, 295–313 (2008).

Honnappa, S. et al. Modos de interacción clave de redes dinámicas + TIP. Mol. Celda 23, 663–671 (2006).

Janke, C., Rogowski, K. & amp van Dijk, J. Poliglutamilación: ¿un regulador fino de la función de las proteínas? 'Modificaciones de proteínas: más allá de la serie de revisión de los sospechosos habituales'. Rep. EMBO 9, 636–641 (2008).

Pease, D. C. La ultraestructura de las fibrillas flagelares. J. Cell Biol. 18, 313–326 (1963).

Ledbetter, M. C. & amp Porter, K. R. Morfología de los microtúbulos de la célula vegetal. Ciencias 144, 872–874 (1964).

Borisy, G. G. & amp Taylor, E. W. El mecanismo de acción de la colchicina. Unión de colchincina-3 H a proteína celular. J. Cell Biol. 34, 525–533 (1967).

Borisy, G. G. & amp Taylor, E. W. El mecanismo de acción de la colchicina. Unión de colchicina a huevos de erizo de mar y al aparato mitótico. J. Cell Biol. 34, 535–548 (1967).

Mohri, H. Composición de aminoácidos de la “tubulina” que constituyen los microtúbulos de los flagelos de los espermatozoides. Naturaleza 217, 1053–1054 (1968).

Weisenberg, R. C. Formación de microtúbulos in vitro en soluciones que contienen bajas concentraciones de calcio. Ciencias 177, 1104–1105 (1972).

Barra, HS, Rodriguez, JA, Arce, CA & amp Caputto, R. Una preparación soluble de cerebro de rata que incorpora en sus propias proteínas (14 C) arginina por un sistema sensible a ribonucleasa y (14 C) tirosina por un insensible a ribonucleasa sistema. J. Neurochem. 20, 97–108 (1973).

Murphy, D. B. & amp Borisy, G. G. Asociación de proteínas de alto peso molecular con microtúbulos y su papel en el ensamblaje de microtúbulos in vitro. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 72, 2696–2700 (1975).

Luduena, R. F., Shooter, E. M. & amp Wilson, L. Estructura del dímero de tubulina. J. Biol. Chem. 252, 7006–7014 (1977).

Schiff, P. B., Fant, J. & amp Horwitz, S. B. Promoción del ensamblaje de microtúbulos in vitro por taxol. Naturaleza 277, 665–667 (1979).

Vale, R. D., Reese, T. S. & amp Sheetz, M. P. Identificación de una nueva proteína generadora de fuerza, la kinesina, involucrada en la motilidad basada en microtúbulos. Celda 42, 39–50 (1985).

Paschal, B. M. & amp Vallee, R. B. Transporte retrógrado por la proteína MAP 1C asociada a microtúbulos. Naturaleza 330, 181–183 (1987).

Oakley, C. E. & amp Oakley, B. R. Identificación de γ-tubulina, un nuevo miembro de la superfamilia de tubulina codificada por MipA gen de Aspergillus nidulans. Naturaleza 338, 662–664 (1989).

McNally, F. J. & amp Vale, R. D. Identificación de katanina, una ATPasa que corta y desmonta microtúbulos estables. Celda 75, 419–429 (1993).

Nogales, E., Wolf, S. G., Khan, I. A., Luduena, R. F. & amp Downing, K. H. Estructura de la tubulina en 6.5 Å y ubicación del sitio de unión al taxol. Naturaleza 375, 424–427 (1995).

Pérez, F., Diamantopoulos, G. S., Stalder, R. & amp Kreis, T. E. CLIP-170 destaca los extremos de los microtúbulos en crecimiento en vivo. Celda 96, 517–527 (1999).

Tirnauer, J. S. & amp Bierer, B. E. Las proteínas EB1 regulan la dinámica de los microtúbulos, la polaridad celular y la estabilidad cromosómica. J. Cell Biol. 149, 761–766 (2000).


El "hub" de DELLA es un punto de convergencia para el diálogo cruzado

Las giberelinas son otro grupo importante de hormonas que se requieren para el crecimiento y median la adaptación a diversas tensiones (Colebrook et al., 2014). El receptor de giberelina, gramoibberelina INSENSIBLE DWARF 1 (GID1), es una proteína similar a la lipasa sensible a hormonas solubles (Ueguchi-Tanaka et al., 2005 Griffiths et al., 2006). La giberelina promueve la interacción entre GID1 y las proteínas DELLA que son reguladoras negativas de la señalización de giberelina. SLEEPY 1 (SLY1), un componente de la caja F de la ubiquitina ligasa SCF SLY1 E3, se recluta posteriormente en el complejo GID1-DELLA y se dirige a DELLA para la degradación mediada por el proteasoma 26S (revisado por Xu et al., 2014) (Figura 1E, F). los Arabidopsis el genoma codifica cinco proteínas DELLA, gramoibérico ACID INSENSIBLE (GAI), REPRESOR DE Georgia1-3 (RGA), REPRESOR DE gramoa1-3-LIKE 1 (RGL1), RGL2 y RGL3, y el análisis genético ha demostrado que algunas de estas proteínas median respuestas específicas de giberelinas (Daviere y Achard, 2013).

El metanálisis de los datos del transcriptoma demostró el papel de las giberelinas como nodos centrales en múltiples redes que conectan las entradas ambientales con el crecimiento. Estas redes son específicas de tejido y presentan una regulación dinámica y directa de los efectores transcripcionales (Claeys et al., 2014). DELLA es un actor clave en estas respuestas. Se ha demostrado que las interacciones proteína-proteína que involucran DELLAs ocurren en (Zentella et al., 2007 Yoshida et al., 2014) y fuera del promotor de genes regulados por DELLA (de Lucas et al., 2008 Feng et al., 2008 Oh et al., 2014a).

Las proteínas DELLA sirven como un punto de convergencia directo para la comunicación cruzada entre giberelina y brasinoesteroide, y giberelina y auxina (Fig. 2). DELLA interactúa directamente con BZR1 y suprime su actividad transcripcional manteniéndolo alejado del promotor de genes diana (Gallego-Bartolome et al., 2012 Li et al., 2012). La giberelina promueve la degradación de DELLA, mejorando así la transcripción de genes que responden a los brasinoesteroides.Un mecanismo similar parece explicar el efecto positivo de la giberelina en la transcripción de genes que responden a auxinas. La proteína DELLA RGA interactúa con ARF6, ARF7 y ARF8, pero no con el "represor" ARF1 y, en ensayos de ChIP, la presencia de DELLA disminuye la unión de ARF6 a los promotores de genes diana (Oh et al., 2014a). A diferencia de los mecanismos que promueven la degradación del factor de transcripción, las acciones antagonistas de DELLA se revierten rápidamente por la degradación de DELLA mediada por giberelina, o tal vez, como se comenta en breve, mediante modificaciones postraduccionales.

Interferencia directa que involucra proteínas DELLA. Los efectos de la proteína DELLA en las vías de señalización de auxinas (Aux izquierda) y brasinoesteroides (BR derecha) en concentraciones bajas (A) y altas de giberelinas (B). PM, membrana plasmática P, SUMO fosforilado, SUMO conjugado BSU1, BRI1 SUPRESOR 1 BIN2, BRASSINOSTEROID INSENSITIVE 2 BZR, BRASSINAZOL RESISTANT 1 (BZR1) y BRI1-EMS SUPPRESSOR 1 (BES1 / BZR2) IAA, Auxin-ACID / INDOLE correpresores, ARF, 'activador' RESPUESTA AUXINAL FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN (ARF5-8, 19) HDAC, complejo HISTONE DEACETYLASE GID1, GA INSENSITIVE DWARF 1 DELLA, GA INSENSITIVE (GAI), REPRESOR DE ga1-3 (RGA), REPRESOR DE GA1-3-LIKE 1 (RGL1), RGL2 y RGL3 TF, factores de transcripción que interactúan con las proteínas DELLA IDD, factores de transcripción de DOMINIO INDETERMINADO (IDD).

Interferencia directa que involucra proteínas DELLA. Los efectos de la proteína DELLA en las vías de señalización de auxinas (Aux izquierda) y brasinoesteroides (BR derecha) en concentraciones bajas (A) y altas de giberelinas (B). PM, membrana plasmática P, SUMO fosforilado, SUMO conjugado BSU1, BRI1 SUPRESOR 1 BIN2, BRASSINOSTEROID INSENSITIVE 2 BZR, BRASSINAZOL RESISTANT 1 (BZR1) y BRI1-EMS SUPPRESSOR 1 (BES1 / BZR2) IAA, Auxin-ACID / INDOLE correpresores, ARF, 'activador' RESPUESTA AUXINAL FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN (ARF5-8, 19) HDAC, complejo HISTONE DEACETYLASE GID1, GA INSENSITIVE DWARF 1 DELLA, GA INSENSITIVE (GAI), REPRESOR DE ga1-3 (RGA), REPRESOR DE GA1-3-LIKE 1 (RGL1), RGL2 y RGL3 TF, factores de transcripción que interactúan con las proteínas DELLA IDD, factores de transcripción de DOMINIO INDETERMINADO (IDD).

Los experimentos de inmunoprecipitación de cromatina mostraron que las proteínas DELLA se asocian con las regiones promotoras de genes que responden a la giberelina. en vivo (Zentella et al., 2007), y los motivos DELLA y TVHYNP amino-terminales de una proteína DELLA de arroz (SLENDER RHIELO 1, SLR1) son necesarios para la transactivación de genes diana (Hirano et al., 2012). Debido a que los DELLA no poseen una región de unión al ADN, se supone que la actividad transcripcional se confiere mediante el reclutamiento a los promotores por factores de transcripción unidos al ADN. ESPANTAPÁJAROS 3 (SCL3) fue reportado por primera vez como un objetivo directo de DELLA por Zentella et al. (2007) y, más recientemente, Yoshida et al. (2014) demostraron que se contrató al promotor a través de interacciones con el InorteDETERMINAR DFamilia de factores de transcripción OMAIN (IDD). SCL3 es en sí mismo un regulador positivo de la señalización de giberelinas, un represor de su propia transcripción y también capaz de interactuar con IDD. Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que DELLA y SCL3 interactuaban competitivamente con las proteínas IDD, a través de sus dominios GRAS C-terminales, para regular la expresión génica aguas abajo (Yoshida et al., 2014 Yoshida y Ueguchi-Tanaka, 2014) (Fig.2).


Contenido

Se puede modular cualquier paso de la expresión génica, desde el paso de transcripción de ADN-ARN hasta la modificación postraduccional de una proteína. La siguiente es una lista de etapas en las que se regula la expresión génica, el punto más utilizado es la iniciación de la transcripción:

En eucariotas, la accesibilidad de grandes regiones de ADN puede depender de su estructura de cromatina, que puede alterarse como resultado de modificaciones de histonas dirigidas por metilación de ADN, ncRNA o proteína de unión a ADN. Por tanto, estas modificaciones pueden regular hacia arriba o hacia abajo la expresión de un gen. Algunas de estas modificaciones que regulan la expresión génica son heredables y se denominan regulación epigenética.

Edición estructural

La transcripción del ADN está dictada por su estructura. En general, la densidad de su empaque es indicativa de la frecuencia de transcripción. Los complejos de proteínas octaméricos llamados histonas junto con un segmento de ADN enrollado alrededor de las ocho proteínas histonas (en conjunto denominadas nucleosoma) son responsables de la cantidad de superenrollamiento del ADN, y estos complejos pueden modificarse temporalmente mediante procesos como la fosforilación o de forma más permanente. modificado por procesos como la metilación. Se considera que tales modificaciones son responsables de cambios más o menos permanentes en los niveles de expresión génica. [2]

Química Editar

La metilación del ADN es un método común de silenciamiento de genes. El ADN es típicamente metilado por enzimas metiltransferasas en nucleótidos de citosina en una secuencia de dinucleótidos CpG (también llamados "islas CpG" cuando están densamente agrupados). El análisis del patrón de metilación en una región determinada del ADN (que puede ser un promotor) se puede lograr mediante un método llamado mapeo de bisulfito. Los residuos de citosina metilados no se modifican con el tratamiento, mientras que los no metilados se cambian a uracilo. Las diferencias se analizan mediante secuenciación de ADN o mediante métodos desarrollados para cuantificar SNP, como Pyrosequencing (Biotage) o MassArray (Sequenom), midiendo las cantidades relativas de C / T en el dinucleótido CG. Se cree que los patrones de metilación anormales están involucrados en la oncogénesis. [3]

La acetilación de histonas también es un proceso importante en la transcripción. Las enzimas histonas acetiltransferasas (HAT), como la proteína de unión a CREB, también disocian el ADN del complejo de histonas, lo que permite que prosiga la transcripción. A menudo, la metilación del ADN y la desacetilación de histonas trabajan juntas en el silenciamiento de genes. La combinación de los dos parece ser una señal de que el ADN se empaqueta de forma más densa, lo que reduce la expresión génica. [ cita necesaria ]

Por tanto, la regulación de la transcripción controla cuándo se produce la transcripción y cuánto ARN se crea. La transcripción de un gen por la ARN polimerasa puede regularse mediante varios mecanismos. Los factores de especificidad alteran la especificidad de la ARN polimerasa por un determinado promotor o conjunto de promotores, lo que hace que sea más o menos probable que se una a ellos (es decir, factores sigma utilizados en la transcripción procariota). Los represores se unen al Operador, codificando secuencias en la hebra de ADN que están cerca o superpuestas a la región promotora, impidiendo el progreso de la ARN polimerasa a lo largo de la hebra, impidiendo así la expresión del gen. La imagen de la derecha muestra la regulación de un represor en el operón lac. Los factores de transcripción generales colocan la ARN polimerasa al comienzo de una secuencia que codifica una proteína y luego liberan la polimerasa para transcribir el ARNm. Los activadores mejoran la interacción entre la ARN polimerasa y un promotor particular, fomentando la expresión del gen. Los activadores hacen esto aumentando la atracción de la ARN polimerasa por el promotor, a través de interacciones con subunidades de la ARN polimerasa o indirectamente cambiando la estructura del ADN. Los potenciadores son sitios en la hélice de ADN que están unidos por activadores para hacer un bucle del ADN que lleva un promotor específico al complejo de iniciación. Los potenciadores son mucho más comunes en eucariotas que en procariotas, donde solo existen algunos ejemplos (hasta la fecha). [4] Los silenciadores son regiones de secuencias de ADN que, cuando están unidas por factores de transcripción particulares, pueden silenciar la expresión del gen.

En los vertebrados, la mayoría de los promotores de genes contienen una isla CpG con numerosos sitios CpG. [5] Cuando muchos de los sitios CpG promotores de un gen están metilados, el gen se silencia. [6] Los cánceres colorrectales suelen tener de 3 a 6 mutaciones de conductor y de 33 a 66 mutaciones de autoestopista o pasajero. [7] Sin embargo, el silenciamiento transcripcional puede ser más importante que la mutación para causar la progresión al cáncer. Por ejemplo, en los cánceres colorrectales alrededor de 600 a 800 genes son silenciados transcripcionalmente por la metilación de la isla CpG (ver regulación de la transcripción en el cáncer). La represión transcripcional en el cáncer también puede ocurrir por otros mecanismos epigenéticos, como la expresión alterada de microARN. [8] En el cáncer de mama, la represión transcripcional de BRCA1 puede ocurrir con mayor frecuencia por microARN-182 sobreexpresado que por hipermetilación del promotor BRCA1 (ver Baja expresión de BRCA1 en cánceres de mama y ovario).

Una de las características cardinales de la adicción es su persistencia. Los cambios de comportamiento persistentes parecen deberse a cambios duraderos, como resultado de alteraciones epigenéticas que afectan la expresión génica, dentro de regiones particulares del cerebro. [9] Las drogas de abuso causan tres tipos de alteraciones epigenéticas en el cerebro. Estos son (1) acetilaciones de histonas y metilaciones de histonas, (2) metilación de ADN en sitios CpG y (3) regulación negativa o aumento epigenético de microARN. [9] [10] (Consulte Epigenética de la adicción a la cocaína para obtener más detalles).

La ingesta crónica de nicotina en ratones altera el control epigenético de la expresión génica de las células cerebrales mediante la acetilación de histonas. Esto aumenta la expresión en el cerebro de la proteína FosB, importante en la adicción. [11] La adicción al cigarrillo también se estudió en unos 16.000 seres humanos, incluidos los que nunca habían fumado, los fumadores actuales y los que habían dejado de fumar hasta por 30 años. [12] En las células sanguíneas, más de 18.000 sitios CpG (de los aproximadamente 450.000 sitios CpG analizados en el genoma) habían alterado con frecuencia la metilación entre los fumadores actuales. Estos sitios CpG ocurrieron en más de 7.000 genes, o aproximadamente un tercio de los genes humanos conocidos. La mayoría de los sitios CpG metilados diferencialmente regresaron al nivel de nunca fumadores dentro de los cinco años posteriores a la cesación del tabaquismo. Sin embargo, 2.568 CpGs entre 942 genes permanecieron metilados diferencialmente en exfumadores versus nunca fumadores. Estos cambios epigenéticos restantes pueden verse como "cicatrices moleculares" [10] que pueden afectar la expresión génica.

En modelos de roedores, las drogas de abuso, incluida la cocaína, [13] la metanfeamina, [14] [15] el alcohol [16] y los productos del humo del tabaco, [17] causan daños en el ADN del cerebro. Durante la reparación de daños en el ADN, algunos eventos de reparación individuales pueden alterar la metilación del ADN y / o las acetilaciones o metilaciones de histonas en los sitios del daño y, por lo tanto, pueden contribuir a dejar una cicatriz epigenética en la cromatina. [18]

Estas cicatrices epigenéticas probablemente contribuyan a los cambios epigenéticos persistentes que se encuentran en la adicción.

En los mamíferos, la metilación de la citosina (ver Figura) en el ADN es un mediador regulador importante. Las citosinas metiladas se encuentran principalmente en secuencias de dinucleótidos donde a la citosina le sigue una guanina, un sitio CpG. El número total de sitios CpG en el genoma humano es de aproximadamente 28 millones. [19] y generalmente alrededor del 70% de todos los sitios CpG tienen una citosina metilada. [20]

En una rata, una experiencia de aprendizaje dolorosa, condicionamiento de miedo contextual, puede resultar en un recuerdo atemorizante de por vida después de un solo evento de entrenamiento. [21] La metilación de la citosina está alterada en las regiones promotoras de aproximadamente el 9,17% de todos los genes en el ADN de la neurona del hipocampo de una rata que ha sido sometida a una breve experiencia de condicionamiento del miedo. [22] El hipocampo es donde se almacenan inicialmente los nuevos recuerdos.

La metilación de CpG en una región promotora de un gen reprime la transcripción [23], mientras que la metilación de CpG en el cuerpo de un gen aumenta la expresión. [24] Las enzimas TET juegan un papel central en la desmetilación de citosinas metiladas. La desmetilación de CpG en un promotor de gen mediante la actividad de la enzima TET aumenta la transcripción del gen. [25]

Cuando se aplica condicionamiento de miedo contextual a una rata, se producen más de 5.000 regiones metiladas diferencialmente (DMR) (de 500 nucleótidos cada una) en el genoma neural del hipocampo de rata tanto una hora como 24 horas después del condicionamiento en el hipocampo. [22] Esto hace que unos 500 genes se regulen al alza (a menudo debido a la desmetilación de los sitios CpG en una región promotora) y que unos 1000 genes se regulen negativamente (a menudo debido a la 5-metilcitosina recién formada en los sitios CpG de un promotor) región). El patrón de genes inducidos y reprimidos dentro de las neuronas parece proporcionar una base molecular para formar el primer recuerdo transitorio de este evento de entrenamiento en el hipocampo del cerebro de rata. [22]

Después de que se transcribe el ADN y se forma el ARNm, debe haber algún tipo de regulación sobre la cantidad de ARNm que se traduce en proteínas. Las células hacen esto modulando la protección, el empalme, la adición de una cola de poli (A), las tasas de exportación nuclear específicas de la secuencia y, en varios contextos, el secuestro de la transcripción de ARN. Estos procesos ocurren en eucariotas pero no en procariotas. Esta modulación es el resultado de una proteína o transcripción que, a su vez, está regulada y puede tener afinidad por ciertas secuencias.

Tres regiones primarias no traducidas (3'-UTR) de ARN mensajeros (ARNm) a menudo contienen secuencias reguladoras que influyen postranscripcionalmente en la expresión génica. [26] Tales 3'-UTR a menudo contienen tanto sitios de unión para microARN (miARN) como para proteínas reguladoras. Al unirse a sitios específicos dentro de la 3'-UTR, los miARN pueden disminuir la expresión génica de varios ARNm inhibiendo la traducción o provocando directamente la degradación del transcrito. El 3'-UTR también puede tener regiones silenciadoras que se unen a proteínas represoras que inhiben la expresión de un ARNm.

El 3'-UTR a menudo contiene elementos de respuesta de miARN (MRE). Los MRE son secuencias a las que se unen los miARN. Estos son motivos prevalentes dentro de 3'-UTR. Entre todos los motivos reguladores dentro de los 3'-UTR (por ejemplo, incluidas las regiones silenciadoras), los MRE constituyen aproximadamente la mitad de los motivos.

A partir de 2014, el sitio web miRBase, [27] un archivo de secuencias y anotaciones de miARN, enumeró 28.645 entradas en 233 especies biológicas. De estos, 1.881 miARN estaban en loci de miARN humanos anotados. Se predijo que los miARN tenían un promedio de aproximadamente cuatrocientos ARNm diana (que afectaban la expresión de varios cientos de genes). [28] Freidman y col. [28] estiman que & gt45,000 sitios diana de miARN dentro de los ARNm 3'-UTR humanos se conservan por encima de los niveles de fondo, y & gt60% de los genes codificadores de proteínas humanas han estado bajo presión selectiva para mantener el apareamiento con los miARN.

Los experimentos directos muestran que un solo miRNA puede reducir la estabilidad de cientos de mRNA únicos. [29] Otros experimentos muestran que un solo miARN puede reprimir la producción de cientos de proteínas, pero que esta represión a menudo es relativamente leve (menos del doble). [30] [31]

Los efectos de la desregulación de la expresión génica por miARN parecen ser importantes en el cáncer. [32] Por ejemplo, en los cánceres gastrointestinales, un artículo de 2015 identificó nueve miARN como alterados epigenéticamente y efectivos para regular a la baja las enzimas reparadoras del ADN. [33]

Los efectos de la desregulación de la expresión génica por miARN también parecen ser importantes en los trastornos neuropsiquiátricos, como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno depresivo mayor, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y los trastornos del espectro autista. [34] [35] [36]

La traducción de ARNm también puede controlarse mediante varios mecanismos, principalmente a nivel de iniciación. De hecho, el reclutamiento de la subunidad ribosómica pequeña puede ser modulado por la estructura secundaria del ARNm, la unión del ARN antisentido o la unión a proteínas. Tanto en procariotas como en eucariotas, existe una gran cantidad de proteínas de unión de ARN, que a menudo se dirigen a su secuencia diana por la estructura secundaria del transcrito, que puede cambiar dependiendo de ciertas condiciones, como la temperatura o la presencia de un ligando (aptámero). . Algunas transcripciones actúan como ribozimas y autorregulan su expresión.

    es un proceso en el que una molécula (por ejemplo, un fármaco) induce (es decir, inicia o potencia) la expresión de una enzima.
  • La inducción de proteínas de choque térmico en la mosca de la fruta. Drosophila melanogaster.
  • El operón Lac es un ejemplo interesante de cómo se puede regular la expresión génica.
  • Los virus, a pesar de tener solo unos pocos genes, poseen mecanismos para regular su expresión génica, típicamente en una fase temprana y tardía, utilizando sistemas colineales regulados por anti-terminadores (fagos lambda) o moduladores de empalme (VIH).
  • Gal4 es un activador de la transcripción que controla la expresión de GAL1, GAL7 y GAL10 (todos los cuales codifican el metabolismo de la galactosa en la levadura). El sistema GAL4 / UAS se ha utilizado en una variedad de organismos en varios filos para estudiar la expresión génica. [37]

Biología del desarrollo Editar

Una gran cantidad de sistemas reguladores estudiados provienen de la biología del desarrollo. Ejemplos incluyen:

  • La colinealidad del grupo de genes Hox con su patrón anteroposterior anidado
  • Generación de patrones de la mano (dígitos - interdigits): el gradiente de erizo sónico (factor inductor secretado) de la zona de actividad polarizante en la extremidad, que crea un gradiente de Gli3 activo, que activa a Gremlin, que inhibe las BMP también secretadas en el extremidad, da como resultado la formación de un patrón alterno de actividad como resultado de este sistema de reacción-difusión.
  • La somitogénesis es la creación de segmentos (somitas) a partir de un tejido uniforme (mesodermo presomítico). Se forman secuencialmente de anterior a posterior. Esto se consigue en amniotas posiblemente mediante dos gradientes opuestos, ácido retinoico en la anterior (frente de onda) y Wnt y Fgf en la posterior, acoplados a un patrón oscilante (reloj de segmentación) compuesto por FGF + Notch y Wnt en antifase. [38]
  • La determinación del sexo en el soma de una Drosophila requiere la detección de la proporción de genes autosómicos a genes codificados por cromosomas sexuales, lo que da como resultado la producción de factor de empalme asexuado en las hembras, lo que da como resultado la isoforma femenina de doble sexo. [39]

Regulación al alza y regulación a la baja Editar

La regulación positiva es un proceso que ocurre dentro de una célula desencadenado por una señal (que se origina interna o externamente a la célula), que da como resultado una mayor expresión de uno o más genes y, como resultado, la proteína o proteínas codificadas por esos genes. Por el contrario, la regulación a la baja es un proceso que da como resultado una disminución de la expresión de genes y proteínas correspondientes.

    ocurre, por ejemplo, cuando una célula es deficiente en algún tipo de receptor. En este caso, se sintetiza más proteína receptora y se transporta a la membrana de la célula y, así, la sensibilidad de la célula vuelve a la normalidad, restableciendo la homeostasis. ocurre, por ejemplo, cuando una célula es sobreestimulada por un neurotransmisor, una hormona o un fármaco durante un período de tiempo prolongado, y la expresión de la proteína receptora disminuye para proteger la célula (ver también taquifilaxia).

Sistemas inducibles vs reprimibles Editar

La regulación genética se puede resumir en la respuesta del sistema respectivo:

  • Sistemas inducibles: un sistema inducible está desactivado a menos que exista la presencia de alguna molécula (llamada inductor) que permita la expresión génica. Se dice que la molécula "induce la expresión". La forma en que esto sucede depende de los mecanismos de control, así como de las diferencias entre las células procariotas y eucariotas.
  • Sistemas reprimibles: un sistema reprimible está activado excepto en presencia de alguna molécula (llamada correpresora) que suprime la expresión génica. Se dice que la molécula "reprime la expresión". La forma en que esto sucede depende de los mecanismos de control, así como de las diferencias entre las células procariotas y eucariotas.

El sistema GAL4 / UAS es un ejemplo de un sistema tanto inducible como reprimible. Gal4 une una secuencia de activación aguas arriba (UAS) para activar la transcripción del casete GAL1 / GAL7 / GAL10. Por otro lado, una respuesta de MIG1 a la presencia de glucosa puede inhibir GAL4 y por lo tanto detener la expresión del casete GAL1 / GAL7 / GAL10. [40]

Circuitos teóricos Editar

  • Represor / Inductor: la activación de un sensor da como resultado el cambio de expresión de un gen.
  • retroalimentación negativa: el producto genético regula a la baja su propia producción directa o indirectamente, lo que puede resultar en
    • mantener los niveles de transcripción constantes / proporcionales a un factor
    • inhibición de reacciones de fuga cuando se combina con un circuito de retroalimentación positiva
    • creando un oscilador aprovechando el tiempo de retardo de la transcripción y traducción, dado que la vida media del ARNm y la proteína es más corta
    • amplificación de señal
    • interruptores biestables cuando dos genes se inhiben entre sí y ambos tienen retroalimentación positiva
    • generación de patrones

    En general, la mayoría de los experimentos que investigan la expresión diferencial utilizaron extractos de células completas de ARN, llamados niveles de estado estacionario, para determinar qué genes cambiaron y en qué medida. Sin embargo, estos no son informativos de dónde se ha producido la regulación y pueden enmascarar procesos regulatorios conflictivos (ver reglamento postranscripcional), pero sigue siendo el más comúnmente analizado (PCR cuantitativa y microarrays de ADN).

    Al estudiar la expresión génica, existen varios métodos para observar las distintas etapas. En eucariotas, estos incluyen:


    Expresión de genes

    Para que una célula funcione correctamente, las proteínas necesarias deben sintetizarse en el momento adecuado. Todas las células controlan o regulan la síntesis de proteínas a partir de información codificada en su ADN. El proceso de activar un gen para producir ARN y proteínas se llama la expresion genica. Ya sea en un organismo unicelular simple o en un organismo multicelular complejo, cada célula controla cuándo y cómo se expresan sus genes. Para que esto suceda, debe haber un mecanismo para controlar cuándo se expresa un gen para producir ARN y proteína, qué cantidad de proteína se produce y cuándo es el momento de dejar de producir esa proteína porque ya no se necesita.

    La regulación de la expresión génica conserva la energía y el espacio. Se requeriría una cantidad significativa de energía para que un organismo expresara todos los genes en todo momento, por lo que es más eficiente energéticamente activar los genes solo cuando son necesarios. Además, solo expresar un subconjunto de genes en cada célula ahorra espacio porque el ADN debe desenrollarse de su estructura en espiral para transcribir y traducir el ADN. Las células tendrían que ser enormes si cada proteína se expresara en cada célula todo el tiempo.

    El control de la expresión génica es extremadamente complejo. Las fallas en este proceso son perjudiciales para la célula y pueden conducir al desarrollo de muchas enfermedades, incluido el cáncer.

    La regulación genética hace que las células sean diferentes

    Regulación genética Así es como una célula controla qué genes, de los muchos genes de su genoma, son & # 8220 activados & # 8221 (expresados). Gracias a la regulación genética, cada tipo de célula de su cuerpo tiene un conjunto diferente de genes activos, a pesar de que casi todas las células de su cuerpo contienen exactamente el mismo ADN. Estos diferentes patrones de expresión génica hacen que los distintos tipos de células tengan diferentes conjuntos de proteínas, lo que hace que cada tipo de célula se especialice de forma única para hacer su trabajo.

    Por ejemplo, una de las funciones del hígado es eliminar sustancias tóxicas como el alcohol del torrente sanguíneo. Para hacer esto, las células del hígado expresan genes que codifican subunidades (piezas) de una enzima llamada alcohol deshidrogenasa. Esta enzima descompone el alcohol en una molécula no tóxica. Las neuronas del cerebro de una persona no eliminan las toxinas del cuerpo, por lo que mantienen estos genes sin expresar o "apagados". De manera similar, las células del hígado no envían señales mediante neurotransmisores, por lo que mantienen desactivados los genes de los neurotransmisores (Figura 1).

    Figura 1. Diferentes células tienen diferentes genes & # 8220 activados. & # 8221

    Hay muchos otros genes que se expresan de manera diferente entre las células del hígado y las neuronas (o dos tipos de células en un organismo multicelular como usted).

    ¿Cómo deciden las células & # 8220 & # 8221 qué genes activar?

    ¡Ahora hay una pregunta complicada! Muchos factores que pueden afectar qué genes expresa una célula. Los diferentes tipos de células expresan diferentes conjuntos de genes, como vimos anteriormente. Sin embargo, dos células diferentes del mismo tipo también pueden tener diferentes patrones de expresión génica dependiendo de su entorno y estado interno.

    En términos generales, podemos decir que el patrón de expresión génica de una célula está determinado por información tanto del interior como del exterior de la célula.

    • Ejemplos de información de dentro la célula: las proteínas que heredó de su célula madre, si su ADN está dañado y cuánto ATP tiene.
    • Ejemplos de información de fuera de la célula: señales químicas de otras células, señales mecánicas de la matriz extracelular y niveles de nutrientes.

    ¿Cómo ayudan estas señales a una célula a & # 8220decidir & # 8221 qué genes expresar? Las células no toman decisiones en el sentido en que lo haríamos tú o yo. En cambio, tienen vías moleculares que convierten la información, como la unión de una señal química a su receptor, en un cambio en la expresión génica.

    Como ejemplo, consideremos & # 8217s cómo responden las células a los factores de crecimiento. Un factor de crecimiento es una señal química de una célula vecina que le indica a una célula objetivo que crezca y se divida. Podríamos decir que la célula & # 8220 nota & # 8221 el factor de crecimiento y & # 8220 decide & # 8221 dividirse, pero ¿cómo ocurren realmente estos procesos?

    Figura 2. Factor de crecimiento que impulsa la división celular

    • La célula detecta el factor de crecimiento mediante la unión física del factor de crecimiento a una proteína receptora en la superficie celular.
    • La unión del factor de crecimiento hace que el receptor cambie de forma, lo que desencadena una serie de eventos químicos en la célula que activan proteínas llamadas factores de transcripción.
    • Los factores de transcripción se unen a ciertas secuencias de ADN en el núcleo y provocan la transcripción de genes relacionados con la división celular.
    • Los productos de estos genes son varios tipos de proteínas que hacen que la célula se divida (impulsa el crecimiento celular y / o empuja a la célula hacia adelante en el ciclo celular).

    Este es solo un ejemplo de cómo una célula puede convertir una fuente de información en un cambio en la expresión genética. Hay muchos otros, y la comprensión de la lógica de la regulación genética es un área de investigación en curso en biología actual.

    La señalización del factor de crecimiento es compleja e implica la activación de una variedad de dianas, incluidos factores de transcripción y proteínas que no son factores de transcripción.

    En resumen: expresión de genes

    • La regulación de genes es el proceso de controlar qué genes en una célula y el ADN de una célula se expresan (utilizados para fabricar un producto funcional como una proteína).
    • Diferentes células en un organismo multicelular pueden expresar conjuntos de genes muy diferentes, aunque contengan el mismo ADN.
    • El conjunto de genes expresados ​​en una célula determina el conjunto de proteínas y ARN funcionales que contiene, lo que le confiere sus propiedades únicas.
    • En eucariotas como los humanos, la expresión génica implica muchos pasos y la regulación génica puede ocurrir en cualquiera de estos pasos. Sin embargo, muchos genes están regulados principalmente a nivel de transcripción.

    Alcohol deshidrogenasa. (2016, 6 de enero). Consultado el 26 de abril de 2016 en Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Alcohol_dehydrogenase.

    Cooper, G. M. (2000). Regulación de la transcripción en eucariotas. En La célula: un enfoque molecular. Sunderland, MA: Sinauer Associates. Obtenido de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9904/.

    Kimball, John W. (2014, 19 de abril). Los genomas humano y del chimpancé. En Kimball & # 8217s páginas de biología. Obtenido de http://www.biology-pages.info/H/HominoidClade.html.

    OpenStax College, Biología. (2016, 23 de marzo). Regulación de genes de transcripción eucariota. En _OpenStax CNX. Obtenido de http://cnx.org/contents/[email protected]:[email protected]/Eukaryotic-Transcription-Gene-.

    OpenStax College, Biología. (2016, 23 de marzo). Regulación de la expresión génica. En _OpenStax CNX. Obtenido de http://cnx.org/contents/[email protected]:[email protected]/Regulation-of-Gene-Expression

    Phillips, T. (2008). Regulación de la transcripción y expresión génica en eucariotas. Educación de la naturaleza, 1(1), 199. Obtenido de http://www.nature.com/scitable/topicpage/regulation-of-transcription-and-gene-expression-in-1086.

    Purves, W. K., Sadava, D. E., Orians, G. H. y Heller, H.C. (2003). Regulación transcripcional de la expresión génica. En Vida: la ciencia de la biología (7ª ed., Págs. 290-296). Sunderland, MA: Sinauer Associates.

    Reece, J. B., Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V. y Jackson, R. B. (2011). La expresión de genes eucariotas está regulada en muchas etapas. En Biología Campbell (10ª ed., Págs. 365-373). San Francisco, CA: Pearson.


    Funciones multifacéticas de las modificaciones enzimáticas postraduccionales en el control de la glucólisis vegetal

    Los efectores alostéricos y los PTM interactúan para controlar las actividades de las enzimas glucolíticas.

    La fosforilación reversible, las modificaciones de tiol sensibles a redox y la monoubiquitinación son las PTM reguladoras más prevalentes de las enzimas glicolíticas vegetales.

    La PEP carboxilasa proporciona uno de los ejemplos más completos del control postraduccional de la glucólisis vegetal mediante efectores alostéricos, PTM e interacciones proteína: proteína.

    La evaluación del impacto y los mecanismos de las enzimas PTM en la regulación y las funciones de la glucólisis de las plantas es un área clave para la investigación futura.

    La glucólisis es una característica central del metabolismo y su regulación juega un papel importante durante el desarrollo de las plantas y las respuestas al estrés. Los avances recientes en proteómica y espectrometría de masas han documentado modificaciones postraduccionales (PTM) extensas y dinámicas de la mayoría de las enzimas glucolíticas en diversos tejidos vegetales. Las proteínas PTM representan eventos reguladores fundamentales que integran la señalización y la expresión génica con las redes metabólicas celulares, y pueden regular la actividad de la enzima glucolítica, la localización, las interacciones proteína: proteína, las funciones del pluriempleo y el recambio. La fosforilación de serina / treonina y los PTM redox de los grupos de cisteína tiol parecen ser las formas más prevalentes de modificación covalente reversible implicadas en el control glucolítico de las plantas. Los PTM adicionales, incluida la monoubiquitination, también tienen funciones importantes. Sin embargo, las funciones moleculares y los mecanismos de la mayoría de las enzimas PTM glucolíticas siguen siendo desconocidas y representan objetivos importantes para estudios futuros.


    Referencias

    1. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control del desarrollo de células T reguladoras por el factor de transcripción Foxp3. Ciencias. (2003) 299: 1057 & # x0201361. doi: 10.1126 / science.1079490

    2. Bennett CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME, Ferguson PJ, Whitesell L, et al. La desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X (IPEX) es causada por mutaciones de FOXP3. Nat Genet. (2001) 27: 20 & # x020131. doi: 10.1038 / 83713

    3. Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, Shima T, Wing K, Niwa A, et al. Delineación funcional y dinámica de diferenciación de células T CD4 & # x0002B humanas que expresan el factor de transcripción FoxP3. Inmunidad. (2009) 30: 899 & # x02013911. doi: 10.1016 / j.immuni.2009.03.019

    4. Fujii H, Josse J, Tanioka M, Miyachi Y, Husson F, Ono M. Células T reguladoras en melanoma revisitadas por un agrupamiento computacional de subpoblaciones de células T FOXP3 & # x0002B. J Immunol. (2016) 196: 2885 & # x0201392. doi: 10.4049 / jimmunol.1402695

    5. Liu W, Putnam AL, Xu-Yu Z, Szot GL, Lee MR, Zhu S y col. La expresión de CD127 se correlaciona inversamente con FoxP3 y la función supresora de las células T reg CD4 & # x0002B humanas. J Exp Med. (2006) 203: 1701 & # x0201311. doi: 10.1084 / jem.20060772

    6. Bending D, Ono M. De la estabilidad a la dinámica: comprensión de los mecanismos moleculares de las células T reguladoras a través de la dinámica transcripcional de Foxp3. Clin Exp Immunol. (2019) 197: 14 & # x0201323. doi: 10.1111 / cei.13194

    7. Hsieh CS, Lee HM, Lio CW. Selección de células T reguladoras en el timo. Nat Rev Immunol. (2012) 12: 157 & # x0201367. doi: 10.1038 / nri3155

    8. Doblando D, Prieto Martin P, Paduraru A, Ducker C, Marzaganov E, Laviron M, et al. Un temporizador para analizar cambios temporalmente dinámicos en la transcripción durante la diferenciación. en vivo. J Cell Biol. (2018) 217: 2931 & # x0201350. doi: 10.1083 / jcb.201711048

    9. Flexión D, Paduraru A, Ducker CB, Prieto Martin P, Crompton T, Ono M. Un circuito transcripcional autorregulador Foxp3 temporalmente dinámico controla el programa efector Treg. EMBO J. (2018) 37: e99013. doi: 10.15252 / embj.201899013

    10. Sugimoto N, Oida T, Hirota K, Nakamura K, Nomura T, Uchiyama T, et al. Moléculas dependientes e independientes de Foxp3 específicas para células T reguladoras naturales CD25 & # x0002BCD4 & # x0002B reveladas por análisis de microarrays de ADN. Int Immunol. (2006) 18: 1197 & # x02013209. doi: 10.1093 / intimm / dxl060

    11. Lin W, Haribhai D, Relland LM, Truong N, Carlson MR, Williams CB y col. Desarrollo de células T reguladoras en ausencia de Foxp3 funcional. Nat Immunol. (2007) 8: 359 & # x0201368. doi: 10.1038 / ni1445

    12. Feng Y, Arvey A, Chinen T, van der Veeken J, Gasteiger G, Rudensky AY. Control de la herencia de la identidad de las células T reguladoras por un elemento cis en el locus Foxp3. Celda. (2014) 158: 749 & # x0201363. doi: 10.1016 / j.cell.2014.07.031

    13. Rudra D, deRoos P, Chaudhry A, Niec RE, Arvey A, Samstein RM, et al. El factor de transcripción Foxp3 y sus proteínas asociadas forman una compleja red reguladora. Nat Immunol. (2012) 13: 1010 & # x020139. doi: 10.1038 / ni.2402

    14. Domínguez-Villar M, Hafler DA. Células T reguladoras en enfermedades autoinmunes. Nat Immunol. (2018) 19: 665 & # x0201373. doi: 10.1038 / s41590-018-0120-4

    15. Bettini ML, Pan F, Bettini M, Finkelstein D, Rehg JE, Floess S, et al. La pérdida de la modificación epigenética impulsada por el factor de transcripción Foxp3 conduce a una insuficiencia de células T reguladoras. Inmunidad. (2012) 36: 717 & # x0201330. doi: 10.1016 / j.immuni.2012.03.020

    16. Komatsu N, Okamoto K, Sawa S, Nakashima T, Oh-hora M, Kodama T, et al. Conversión patogénica de células T Foxp3 & # x0002B en células TH17 en artritis autoinmune. Nat Med. (2014) 20: 62 & # x020138. doi: 10.1038 / nm.3432

    17. Bailey-Bucktrout SL, Martínez-Llordella M, Zhou X, Anthony B, Rosenthal W, Luche H, et al. La activación dirigida por autoantígeno induce inestabilidad de las células T reguladoras durante una respuesta autoinmune inflamatoria. Inmunidad. (2013) 39: 949 & # x0201362. doi: 10.1016 / j.immuni.2013.10.016

    18. Hua J, Inomata T, Chen Y, Foulsham W, Stevenson W, Shiang T, et al. La conversión patológica de las células T reguladoras se asocia con la pérdida de la tolerancia. Representante de ciencia. (2018) 8: 7059. doi: 10.1038 / s41598-018-25384-x

    19. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 programa el desarrollo y la función de las células T reguladoras CD4 & # x0002BCD25 & # x0002B. Nat Immunol. (2003) 4: 330 & # x020136. doi: 10.1038 / ni904

    20. Jordan MS, Boesteanu A, Reed AJ, Petrone AL, Holenbeck AE, Lerman MA, et al. Selección tímica de linfocitos T reguladores CD4 & # x0002BCD25 & # x0002B inducida por un auto-péptido agonista. Nat Immunol. (2001) 2: 301 & # x020136. doi: 10.1038 / 86302

    21. Apostolou I, Sarukhan A, Klein L, von Boehmer H. Origen de las células T reguladoras con especificidad conocida para el antígeno. Nat Immunol. (2002) 3: 756 & # x0201363. doi: 10.1038 / ni816

    22. Kawahata K, Misaki Y, Yamauchi M, Tsunekawa S, Setoguchi K, Miyazaki J, et al. Generación de células T reguladoras CD4 (& # x0002B) CD25 (& # x0002B) a partir de células T autorreactivas simultáneamente con su selección negativa en el timo y de células T no autorreactivas por expresión de TCR endógeno. J Immunol. (2002) 168: 4399 & # x02013405. doi: 10.4049 / jimmunol.168.9.4399

    23. Apostolou I, von Boehmer H. En vivo instrucción de compromiso supresor en células T vírgenes. J Exp Med. (2004) 199: 1401 & # x020138. doi: 10.1084 / jem.20040249

    24. Curotto de Lafaille MA, Lino AC, Kutchukhidze N, Lafaille JJ. Las células T CD25- generan células T reguladoras CD25 & # x0002BFoxp3 & # x0002B por expansión periférica. J Immunol. (2004) 173: 7259 & # x0201368. doi: 10.4049 / jimmunol.173.12.7259

    25. Cobbold SP, Castejon R, Adams E, Zelenika D, Graca L, Humm S, et al. Inducción de linfocitos T reguladores foxP3 & # x0002B en la periferia de ratones transgénicos receptores de linfocitos T tolerizados a trasplantes. J Immunol. (2004) 172: 6003 & # x0201310. doi: 10.4049 / jimmunol.172.10.6003

    26. Kretschmer K, Apostolou I, Hawiger D, Khazaie K, Nussenzweig MC, von Boehmer H. Inducción y expansión de poblaciones de células T reguladoras por antígeno extraño. Nat Immunol. (2005) 6: 1219 & # x0201327. doi: 10.1038 / ni1265

    27. Lio CW, Hsieh CS. Un proceso de dos pasos para el desarrollo de células T reguladoras del timo. Inmunidad. (2008) 28: 100 & # x0201311. doi: 10.1016 / j.immuni.2007.11.021

    28. Rudensky AY. Células T reguladoras y Foxp3. Immunol Rev. (2011) 241: 260 & # x020138. doi: 10.1111 / j.1600-065X.2011.01018.x

    29. Campbell DJ, Koch MA. Especialización fenotípica y funcional de las células T reguladoras FOXP3 & # x0002B. Nat Rev Immunol. (2011) 11: 119 & # x0201330. doi: 10.1038 / nri2916

    30. Feuerer M, Hill JA, Mathis D, Benoist C. Foxp3 & # x0002B células T reguladoras: diferenciación, especificación, subfenotipos. Nat Immunol. (2009) 10: 689 & # x0201395. doi: 10.1038 / ni.1760

    31. Fontenot JD, Dooley JL, Farr AG, Rudensky AY. Regulación del desarrollo de la expresión de Foxp3 durante la ontogenia. J Exp Med. (2005) 202: 901 & # x020136. doi: 10.1084 / jem.20050784

    32. Liston A, Nutsch KM, Farr AG, Lund JM, Rasmussen JP, Koni PA, et al. Diferenciación de células T reguladoras Foxp3 & # x0002B en la corteza tímica. Proc Natl Acad Sci EE. UU.. (2008) 105: 11903 & # x020138. doi: 10.1073 / pnas.0801506105

    33. Aschenbrenner K, D & # x00027Cruz LM, Vollmann EH, Hinterberger M, Emmerich J, Swee LK, et al. Selección de células T reguladoras Foxp3 & # x0002B específicas para autoantígeno expresado y presentado por células epiteliales tímicas medulares Aire & # x0002B. Nat Immunol. (2007) 8: 351 & # x020138. doi: 10.1038 / ni1444

    34. Josefowicz SZ, Rudensky A. Control del compromiso y mantenimiento del linaje de células T reguladoras. Inmunidad. (2009) 30: 616 & # x0201325. doi: 10.1016 / j.immuni.2009.04.009

    35.Sakaguchi S, Ono M, Setoguchi R, Yagi H, Hori S, Fehervari Z, et al. Células T reguladoras naturales Foxp3 & # x0002B CD25 & # x0002B CD4 & # x0002B en auto-tolerancia dominante y enfermedad autoinmune. Immunol Rev. (2006) 212: 8 & # x0201327. doi: 10.1111 / j.0105-2896.2006.00427.x

    36. Burchill MA, Yang J, Vang KB, Moon JJ, Chu HH, Lio CW, et al. El receptor de células T enlazado y la señalización de citocinas gobiernan el desarrollo del repertorio de células T reguladoras. Inmunidad. (2008) 28: 112 & # x0201321. doi: 10.1016 / j.immuni.2007.11.022

    37. Tai X, Erman B, Alag A, Mu J, Kimura M, Katz G, et al. El factor de transcripción Foxp3 es proapoptótico y letal para el desarrollo de células T reguladoras, a menos que sea contrarrestado por señales de supervivencia de citocinas. Inmunidad. (2013) 38: 1116 & # x0201328. doi: 10.1016 / j.immuni.2013.02.022

    38. Tai X, Cowan M, Feigenbaum L, Singer A. La coestimulación con CD28 de timocitos en desarrollo induce la expresión de Foxp3 y la diferenciación de células T reguladoras independientemente de la interleucina 2. Nat Immunol. (2005) 6: 152 & # x0201362. doi: 10.1038 / ni1160

    39. Salomon B, Lenschow DJ, Rhee L, Ashourian N, Singh B, Sharpe A, et al. La coestimulación B7 / CD28 es esencial para la homeostasis de las células T inmunorreguladoras CD4 & # x0002BCD25 & # x0002B que controlan la diabetes autoinmune. Inmunidad. (2000) 12: 431 & # x0201340. doi: 10.1016 / S1074-7613 (00) 80195-8

    40. Chinen T, Kannan AK, Levine AG, Fan X, Klein U, Zheng Y, et al. Un papel esencial para el receptor de IL-2 en la función de las células Treg. Nat Immunol. (2016) 17: 1322 & # x0201333. doi: 10.1038 / ni.3540

    41. Fontenot JD, Rasmussen JP, Gavin MA, Rudensky AY. Una función de la interleucina 2 en las células T reguladoras que expresan Foxp3. Nat Immunol. (2005) 6: 1142 & # x0201351. doi: 10.1038 / ni1263

    42. Burchill MA, Yang J, Vogtenhuber C, Blazar BR, Farrar MA. La activación de STAT5 dependiente de beta del receptor de IL-2 es necesaria para el desarrollo de células T reguladoras Foxp3 & # x0002B. J Immunol. (2007) 178: 280 & # x0201390. doi: 10.4049 / jimmunol.178.1.280

    43. D & # x00027Cruz LM, Klein L. Desarrollo y función de células T reguladoras CD25 & # x0002BFoxp3 & # x0002B inducidas por agonistas en ausencia de señalización de interleucina 2. Nat Immunol. (2005) 6: 1152 & # x020139. doi: 10.1038 / ni1264

    44. Soper DM, Kasprowicz DJ, Ziegler SF. IL-2Rbeta vincula la señalización de IL-2R con la expresión de Foxp3. Eur J Immunol. (2007) 37: 1817 & # x0201326. doi: 10.1002 / eji.200737101

    45. Liu Y, Zhang P, Li J, Kulkarni AB, Perruche S, Chen W. Una función crítica para la señalización de TGF-beta en el desarrollo de células T reguladoras naturales CD4 & # x0002BCD25 & # x0002BFoxp3 & # x0002B. Nat Immunol. (2008) 9: 632 & # x0201340. doi: 10.1038 / ni.1607

    46. ​​Fahlen L, Read S, Gorelik L, Hurst SD, Coffman RL, Flavell RA, et al. Las células T que no pueden responder al TGF-beta escapan del control de las células T reguladoras CD4 (& # x0002B) CD25 (& # x0002B). J Exp Med. (2005) 201: 737 & # x0201346. doi: 10.1084 / jem.20040685

    47. Marie JC, Liggitt D, Rudensky AY. Mecanismos celulares de autoinmunidad letal de inicio temprano en ratones con el objetivo específico de células T del receptor beta del factor de crecimiento transformante. Inmunidad. (2006) 25: 441 & # x0201354. doi: 10.1016 / j.immuni.2006.07.012

    48. Konkel JE, Jin W, Abbatiello B, Grainger JR, Chen W. La apoptosis de timocitos impulsa la generación intratímica de células T reguladoras. Proc Natl Acad Sci EE. UU.. (2014) 111: E465 & # x0201373. doi: 10.1073 / pnas.1320319111

    49. Tarbell KV, Yamazaki S, Olson K, Toy P, Steinman RM. Las células T CD25 & # x0002B CD4 & # x0002B, expandidas con células dendríticas que presentan un único péptido autoantigénico, suprimen la diabetes autoinmune. J Exp Med. (2004) 199: 1467 & # x0201377. doi: 10.1084 / jem.20040180

    50. Miskov-Zivanov N, Turner MS, Kane LP, Morel PA, Faeder JR. La duración de la estimulación de las células T es un determinante crítico del destino y la plasticidad de las células. Señal de ciencia. (2013) 6: ra97. doi: 10.1126 / scisignal.2004217

    51. Zheng SG, Wang JH, Gray JD, Soucier H, Horwitz DA. Las células CD4 & # x0002BCD25 & # x0002B naturales e inducidas educan a las células CD4 & # x0002BCD25- para que desarrollen una actividad supresora: el papel de IL-2, TGF-beta e IL-10. J Immunol. (2004) 172: 5213 & # x0201321. doi: 10.4049 / jimmunol.172.9.5213

    52. Fantini MC, Becker C, Monteleone G, Pallone F, Galle PR, Neurath MF. Vanguardia: TGF-beta induce un fenotipo regulador en las células T CD4 & # x0002BCD25- a través de la inducción de Foxp3 y la regulación negativa de Smad7. J Immunol. (2004) 172: 5149 & # x0201353. doi: 10.4049 / jimmunol.172.9.5149

    53. Ohkura N, Hamaguchi M, Morikawa H, Sugimura K, Tanaka A, Ito Y, et al. Los cambios epigenéticos inducidos por la estimulación del receptor de células T y la expresión de Foxp3 son eventos independientes y complementarios necesarios para el desarrollo de las células Treg. Inmunidad. (2012) 37: 785 & # x0201399. doi: 10.1016 / j.immuni.2012.09.010

    54. Ohkura N, Kitagawa Y, Sakaguchi S. Desarrollo y mantenimiento de células T reguladoras. Inmunidad. (2013) 38: 414 & # x0201323. doi: 10.1016 / j.immuni.2013.03.002

    55. Huehn J, Polansky JK, Hamann A. Control epigenético de la expresión de FOXP3: ¿la clave para un linaje estable de células T reguladoras? Nat Rev Immunol. (2009) 9: 83 & # x020139. doi: 10.1038 / nri2474

    56. Huehn J, Beyer M. Control epigenético y transcripcional de las células T reguladoras Foxp3 & # x0002B. Semin Immunol. (2015) 27: 10 & # x020138. doi: 10.1016 / j.smim.2015.02.002

    57. Morikawa H, Sakaguchi S. Base genética y epigenética del desarrollo y la función de las células Treg: desde una vista centrada en FoxP3 a una vista definida por epigenoma de las células Treg naturales. Immunol Rev. (2014) 259: 192 & # x02013205. doi: 10.1111 / imr.12174

    58. Zheng Y, Josefowicz S, Chaudhry A, Peng XP, Forbush K, Rudensky AY. Papel de los elementos de ADN no codificantes conservados en el gen Foxp3 en el destino de las células T reguladoras. Naturaleza. (2010) 463: 808 & # x0201312. doi: 10.1038 / nature08750

    59. Josefowicz SZ, Niec RE, Kim HY, Treuting P, Chinen T, Zheng Y, et al. Las células T reguladoras generadas extratímicamente controlan la inflamación TH2 de la mucosa. Naturaleza. (2012) 482: 395 & # x020139. doi: 10.1038 / nature10772

    60. Samstein RM, Josefowicz SZ, Arvey A, Treuting PM, Rudensky AY. La generación extratímica de células T reguladoras en mamíferos placentarios mitiga el conflicto materno-fetal. Celda. (2012) 150: 29 & # x0201338. doi: 10.1016 / j.cell.2012.05.031

    61. Kanamori M, Nakatsukasa H, Okada M, Lu Q, Yoshimura A. Células T reguladoras inducidas: su desarrollo, estabilidad y aplicaciones. Tendencias Immunol. (2016) 37: 803 & # x0201311. doi: 10.1016 / j.it.2016.08.012

    62. Schuster C, Jonas F, Zhao F, Kissler S. Las células T reguladoras inducidas periféricamente contribuyen al control de la diabetes autoinmune en el modelo de ratón NOD. Eur J Immunol. (2018) 48: 1211 & # x020136. doi: 10.1002 / eji.201847498

    63. Polansky JK, Kretschmer K, Freyer J, Floess S, Garbe A, Baron U, et al. La metilación del ADN controla la expresión del gen Foxp3. Eur J Immunol. (2008) 38: 1654 & # x0201363. doi: 10.1002 / eji.200838105

    64. Lal G, Bromberg JS. Mecanismos epigenéticos de regulación de la expresión de Foxp3. Sangre. (2009) 114: 3727 & # x0201335. doi: 10.1182 / sangre-2009-05-219584

    65. Lal G, Zhang N, van der Touw W, Ding Y, Ju W, Bottinger EP, et al. Regulación epigenética de la expresión de Foxp3 en células T reguladoras mediante metilación del ADN. J Immunol. (2009) 182: 259 & # x0201373. doi: 10.4049 / jimmunol.182.1.259

    66. Floess S, Freyer J, Siewert C, Baron U, Olek S, Polansky J, et al. Control epigenético del locus foxp3 en células T reguladoras. PLoS Biol. (2007) 5: e38. doi: 10.1371 / journal.pbio.0050038

    67. Kim HP, Leonard WJ. Expresión del gen FoxP3 inducida por el receptor de células T dependiente de CREB / ATF: un papel para la metilación del ADN. J Exp Med. (2007) 204: 1543 & # x0201351. doi: 10.1084 / jem.20070109

    68. Chen Q, Kim YC, Laurence A, Punkosdy GA, Shevach EM. IL-2 controla la estabilidad de la expresión de Foxp3 en células T Foxp3 & # x0002B inducidas por TGF-beta en vivo. J Immunol. (2011) 186: 6329 & # x0201337. doi: 10.4049 / jimmunol.1100061

    69. Toker A, Engelbert D, Garg G, Polansky JK, Floess S, Miyao T, et al. La desmetilación activa del locus Foxp3 conduce a la generación de células T reguladoras estables dentro del timo. J Immunol. (2013) 190: 3180 & # x020138. doi: 10.4049 / jimmunol.1203473

    70. Wang L, Liu Y, Han R, Beier UH, Thomas RM, Wells AD, et al. Mbd2 promueve la desmetilación de foxp3 y la función de las células T reguladoras. Mol Cell Biol. (2013) 33: 4106 & # x0201315. doi: 10.1128 / MCB.00144-13

    71. Nair VS, Oh KI. La regulación a la baja de Tet2 previene la desmetilación de TSDR en células T reguladoras deficientes en IL2. Biochem Biophys Res Commun. (2014) 450: 918 & # x0201324. doi: 10.1016 / j.bbrc.2014.06.110

    72. Feng Y, van der Veeken J, Shugay M, Putintseva EV, Osmanbeyoglu HU, Dikiy S, et al. Un mecanismo para la expansión del repertorio de células T reguladoras y su papel en la auto-tolerancia. Naturaleza. (2015) 528: 132 & # x020136. doi: 10.1038 / nature16141

    73. Kitagawa Y, Ohkura N, Kidani Y, Vandenbon A, Hirota K, Kawakami R, et al. Orientación del desarrollo de células T reguladoras mediante el establecimiento de superpotenciadores dependientes de Satb1. Nat Immunol. (2017) 18: 173 & # x0201383. doi: 10.1038 / ni.3646

    74. Schmidl C, Klug M, Boeld TJ, Andreesen R, Hoffmann P, Edinger M, et al. La metilación del ADN específico del linaje en las células T se correlaciona con la metilación de histonas y la actividad potenciadora. Res del genoma. (2009) 19: 1165 & # x0201374. doi: 10.1101 / gr.091470.109

    75. Wei G, Wei L, Zhu J, Zang C, Hu-Li J, Yao Z, et al. El mapeo global de H3K4me3 y H3K27me3 revela especificidad y plasticidad en la determinación del destino del linaje de las células T CD4 y # x0002B diferenciadoras. Inmunidad. (2009) 30: 155 & # x0201367. doi: 10.1016 / j.immuni.2008.12.009

    76. Bannister AJ, Kouzarides T. Regulación de la cromatina por modificaciones de histonas. Res celular. (2011) 21: 381 & # x0201395. doi: 10.1038 / cr.2011.22

    77. Jenuwein T, Allis CD. Traduciendo el código de las histonas. Ciencias. (2001) 293: 1074 & # x0201380. doi: 10.1126 / science.1063127

    78. Wang L, Liu Y, Han R, Beier UH, Bhatti TR, Akimova T, et al. El desarrollo y la función de las células T reguladoras FOXP3 & # x0002B requieren histona / proteína desacetilasa 3. J Clin Investig. (2015) 125: 1111 & # x0201323. doi: 10.1172 / JCI77088

    79. Ansari KI, Mishra BP, Mandal SS. Metilasas de histonas MLL en expresión génica, señalización hormonal y ciclo celular. Biosci frontal. (2009) 14: 3483 & # x0201395. doi: 10.2741 / 3466

    80. Placek K, Hu G, Cui K, Zhang D, Ding Y, Lee JE y col. MLL4 prepara el panorama del potenciador para la inducción de Foxp3 a través del bucle de cromatina. Nat Immunol. (2017) 18: 1035 & # x0201345. doi: 10.1038 / ni.3812

    81. Lee JE, Wang C, Xu S, Cho YW, Wang L, Feng X, et al. Se requiere H3K4 mono y di-metiltransferasa MLL4 para la activación del potenciador durante la diferenciación celular. eLife. (2013) 2: e01503. doi: 10.7554 / eLife.01503

    82. Harada Y, Harada Y, Elly C, Ying G, Paik JH, DePinho RA, et al. Los factores de transcripción Foxo3a y Foxo1 acoplan la ligasa Cbl-b E3 a la inducción de la expresión de Foxp3 en células T reguladoras inducidas. J Exp Med. (2010) 207: 1381 & # x0201391. doi: 10.1084 / jem.20100004

    83. Ouyang W, Liao W, Luo CT, Yin N, Huse M, Kim MV, et al. Los nuevos programas transcripcionales dependientes de Foxo1 controlan la función de las células T (reg). Naturaleza. (2012) 491: 554 & # x020139. doi: 10.1038 / nature11581

    84. Ouyang W, Beckett O, Ma Q, Paik JH, DePinho RA, Li MO. Las proteínas Foxo controlan de manera cooperativa la diferenciación de las células T reguladoras Foxp3 & # x0002B. Nat Immunol. (2010) 11: 618 & # x0201327. doi: 10.1038 / ni.1884

    85. Kerdiles YM, Stone EL, Beisner DR, McGargill MA, Ch & # x00027en IL, Stockmann C, et al. Los factores de transcripción de Foxo controlan el desarrollo y la función de las células T reguladoras. Inmunidad. (2010) 33: 890 & # x02013904. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.12.002

    86. Ohkura N, Sakaguchi S. Foxo1 y Foxo3 ayudan a Foxp3. Inmunidad. (2010) 33: 835 & # x020137. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.12.004

    87. Luu M, Jenike E, Vachharajani N, Visekruna A. El factor de transcripción c-Rel es indispensable para la generación de células T reguladoras tímicas pero no periféricas Foxp3 (& # x0002B). Oncotarget. (2017) 8: 52678 & # x0201389. doi: 10.18632 / oncotarget.17079

    88. Ruan Q, Kameswaran V, Tone Y, Li L, Liou HC, Greene MI, et al. El desarrollo de las células t reguladoras Foxp3 (& # x0002B) es impulsado por el realceosoma c-Rel. Inmunidad. (2009) 31: 932 & # x0201340. doi: 10.1016 / j.immuni.2009.10.006

    89. Long M, Park SG, Strickland I, Hayden MS, Ghosh S. El factor nuclear kappaB modula el desarrollo de células T reguladoras regulando directamente la expresión del factor de transcripción Foxp3. Inmunidad. (2009) 31: 921 & # x0201331. doi: 10.1016 / j.immuni.2009.09.022

    90. Takimoto T, Wakabayashi Y, Sekiya T, Inoue N, Morita R, Ichiyama K, et al. Smad2 y Smad3 son redundantemente esenciales para la regulación mediada por TGF-beta de la plasticidad reguladora de T y el desarrollo de Th1. J Immunol. (2010) 185: 842 & # x0201355. doi: 10.4049 / jimmunol.0904100

    91. De Rosa V, Galgani M, Porcellini A, Colamatteo A, Santopaolo M, Zuchegna C, et al. La glucólisis controla la inducción de células T reguladoras humanas modulando la expresión de las variantes de corte y empalme del exón 2 de FOXP3. Nat Immunol. (2015) 16: 1174 & # x0201384. doi: 10.1038 / ni.3269

    92. Kitagawa Y, Ohkura N, Sakaguchi S. Determinantes moleculares del desarrollo de células T reguladoras: las funciones esenciales de los cambios epigenéticos. Immunol delantero. (2013) 4: 106. doi: 10.3389 / fimmu.2013.00106

    93. Sekiya T, Nakatsukasa H, Lu Q, Yoshimura A. Roles de los factores de transcripción y modificaciones epigenéticas en la diferenciación y mantenimiento de las células T reguladoras. Los microbios infectan. (2016) 18: 378 & # x0201386. doi: 10.1016 / j.micinf.2016.02.004

    94. Miyao T, Floess S, Setoguchi R, Luche H, Fehling HJ, Waldmann H, et al. La plasticidad de las células T Foxp3 (& # x0002B) refleja la expresión promiscua de Foxp3 en las células T convencionales, pero no la reprogramación de las células T reguladoras. Inmunidad. (2012) 36: 262 & # x0201375. doi: 10.1016 / j.immuni.2011.12.012

    95. Haribhai D, Williams JB, Jia S, Nickerson D, Schmitt EG, Edwards B, et al. Un papel necesario para las células T reguladoras inducidas en la tolerancia basada en la expansión de la diversidad de receptores de antígenos. Inmunidad. (2011) 35: 109 & # x0201322. doi: 10.1016 / j.immuni.2011.03.029

    96. Bartel DP. MicroARN de metazoos. Celda. (2018) 173: 20 & # x0201351. doi: 10.1016 / j.cell.2018.03.006

    97. Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP. La mayoría de los ARNm de mamíferos son dianas conservadas de microARN. Res del genoma. (2009) 19: 92 & # x02013105. doi: 10.1101 / gr.082701.108

    98. Zhou X, Jeker LT, Fife BT, Zhu S, Anderson MS, McManus MT y col. La alteración selectiva de miARN en las células T reg conduce a una autoinmunidad incontrolada. J Exp Med. (2008) 205: 1983 & # x0201391. doi: 10.1084 / jem.20080707

    99. Chong MM, Rasmussen JP, Rudensky AY, Littman DR. La enzima ARNasaIII Drosha es fundamental en las células T para prevenir enfermedades inflamatorias letales. J Exp Med. (2008) 205: 2005 & # x0201317. doi: 10.1084 / jem.20081219

    100. Liston A, Lu LF, O & # x00027Carroll D, Tarakhovsky A, Rudensky AY. La vía del microARN dependiente de Dicer protege la función reguladora de las células T. J Exp Med. (2008) 205: 1993 & # x020132004. doi: 10.1084 / jem.20081062

    101. Lu LF, Boldin MP, Chaudhry A, Lin LL, Taganov KD, Hanada T, et al. Función de miR-146a en el control de la regulación de las respuestas Th1 mediada por células Treg. Celda. (2010) 142: 914 & # x0201329. doi: 10.1016 / j.cell.2010.08.012

    102. Boldin MP, Taganov KD, Rao DS, Yang L, Zhao JL, Kalwani M, et al. miR-146a es un freno significativo en la autoinmunidad, la mieloproliferación y el cáncer en ratones. J Exp Med. (2011) 208: 1189 & # x02013201. doi: 10.1084 / jem.20101823

    103. Lu LF, Thai TH, Calado DP, Chaudhry A, Kubo M, Tanaka K, et al. El microARN155 dependiente de Foxp3 confiere aptitud competitiva a las células T reguladoras al dirigirse a la proteína SOCS1. Inmunidad. (2009) 30: 80 & # x0201391. doi: 10.1016 / j.immuni.2008.11.010

    104. Kohlhaas S, Garden OA, Scudamore C, Turner M, Okkenhaug K, Vigorito E. Vanguardia: el Foxp3 target miR-155 contribuye al desarrollo de células T reguladoras. J Immunol. (2009) 182: 2578 & # x0201382. doi: 10.4049 / jimmunol.0803162

    105. Beyer M, Thabet Y, Muller RU, Sadlon T, Classen S, Lahl K, et al. La represión del organizador del genoma SATB1 en las células T reguladoras es necesaria para la función supresora y la inhibición de la diferenciación efectora. Nat Immunol. (2011) 12: 898 & # x02013907. doi: 10.1038 / ni.2084

    106. Sadlon TJ, Wilkinson BG, Pederson S, Brown CY, Bresatz S, Gargett T, et al. Identificación de todo el genoma de genes diana FOXP3 humanos en células T reguladoras naturales. J Immunol. (2010) 185: 1071 & # x0201381. doi: 10.4049 / jimmunol.1000082

    107. Rouas R, Fayyad-Kazan H, El Zein N, Lewalle P, Rothe F, Simion A, et al. Firma de microARN de Treg natural humana: papel de microARN-31 y microARN-21 en la expresión de FOXP3. Eur J Immunol. (2009) 39: 1608 & # x0201318. doi: 10.1002 / eji.200838509

    108. Fayyad-Kazan H, Rouas R, Fayyad-Kazan M, Badran R, El Zein N, Lewalle P, et al. Perfil de microARN de células T reguladoras CD4 positivas circulantes en adultos humanos e impacto de microARN expresados ​​diferencialmente en la expresión de dos genes esenciales para su función. J Biol Chem. (2012) 287: 9910 & # x0201322. doi: 10.1074 / jbc.M111.337154

    109. Zhang L, Ke F, Liu Z, Bai J, Liu J, Yan S, et al. El microARN-31 regula negativamente la generación de células T reguladoras derivadas de forma periférica al reprimir la proteína 3 inducible por ácido retinoico. Nat Commun. (2015) 6: 7639. doi: 10.1038 / ncomms8639

    110. Yang HY, Barbi J, Wu CY, Zheng Y, Vignali PD, Wu X y otros. El microARN-17 modula la función reguladora de las células T dirigiéndose a los correguladores del factor de transcripción Foxp3. Inmunidad. (2016) 45: 83 & # x0201393. doi: 10.1016 / j.immuni.2016.06.022

    111. Liu X, Robinson SN, Setoyama T, Tung SS, D & # x00027 Abundo L, Shah MY, et al. FOXP3 es un objetivo directo de miR15a / 16 en las células T reguladoras de la sangre del cordón umbilical. Trasplante de médula ósea. (2014) 49: 793 & # x020139. doi: 10.1038 / bmt.2014.57

    112. Zhang Y, Fan M, Zhang X, Huang F, Wu K, Zhang J y otros. Los microARN celulares regulan positivamente la transcripción a través de la interacción con motivos de la caja TATA del promotor. ARN. (2014) 20: 1878 & # x0201389. doi: 10.1261 / rna.045633.114

    113. Zhang Y, Liu W, Chen Y, Liu J, Wu K, Su L y otros. Un microARN celular facilita el desarrollo de linfocitos T reguladores al dirigirse al motivo de la caja TATA del promotor FOXP3. J Immunol. (2018) 200: 1053 & # x0201363. doi: 10.4049 / jimmunol.1700196

    114. Pickart CM. La ubiquitina entra en el nuevo milenio. Mol Cell. (2001) 8: 499 & # x02013504. doi: 10.1016 / S1097-2765 (01) 00347-1

    115. van Loosdregt J, Fleskens V, Fu J, Brenkman AB, Bekker CP, Pals CE, et al. La estabilización del factor de transcripción Foxp3 por la deubiquitinasa USP7 aumenta la capacidad supresora de células Treg. Inmunidad. (2013) 39: 259 & # x0201371. doi: 10.1016 / j.immuni.2013.05.018

    116. Chen Z, Barbi J, Bu S, Yang HY, Li Z, Gao Y, et al. La ubiquitina ligasa Stub1 modula negativamente la actividad supresora de células T reguladoras al promover la degradación del factor de transcripción Foxp3. Inmunidad. (2013) 39: 272 & # x0201385. doi: 10.1016 / j.immuni.2013.08.006

    117. Chen L, Wu J, Pier E, Zhao Y, Shen Z. El eje de fosforilación mTORC2-PKBalpha / Akt1 Serina 473 es esencial para la regulación de la estabilidad de FOXP3 por la quimiocina CCL3 en la psoriasis. J Invest Dermatol. (2013) 133: 418 & # x0201328. doi: 10.1038 / jid.2012.333

    118. Yang X, Lun Y, Jiang H, Liu X, Duan Z, Xin S, et al. La acetilación anormal de FOXP3 regulada por SIRT1 induce un defecto en la función reguladora de las células T en la tiroiditis de Hashimoto. Tiroides. (2018) 28: 246 & # x0201356. doi: 10.1089 / th.2017.0286

    119. Jiang H, Xin S, Yan Y, Lun Y, Yang X, Zhang J. La acetilación anormal de FOXP3 regulada por SIRT-1 induce una deficiencia funcional de Treg en pacientes con aneurismas de la aorta abdominal. Aterosclerosis. (2018) 271: 182-92. doi: 10.1016 / j. ateroesclerosis.2018.02.001

    120. Zhang D, Qiu X, Li J, Zheng S, Li L, Zhao H. La acetilación anormal regulada por MiR-23a-3p de FOXP3 induce un defecto en la función de las células T reguladoras en la enfermedad de Graves. Biol Chem. (2019) 400: 639 & # x0201350. doi: 10.1515 / hsz-2018-0343

    121. Su Q, Jing J, Li W, Ma J, Zhang X, Wang Z, et al. La acetilación de Foxp3 mediada por Tip60 alterada atenúa el desarrollo de células T reguladoras en la artritis reumatoide. J Autoimmun. (2019) 100: 27 & # x0201339. doi: 10.1016 / j.jaut.2019.02.007

    122. d & # x00027Hennezel E, Bin Dhuban K, Torgerson T, Piccirillo CA. La inmunogenética de la desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X (IPEX). J Med Genet. (2012) 49: 291 & # x02013302. doi: 10.1136 / jmedgenet-2012-100759

    123. Bin Dhuban K, d & # x00027Hennezel E, Nagai Y, Xiao Y, Shao S, Istomine R, et al. La supresión por células T reguladoras FOXP3 (& # x0002B) humanas requiere interacciones FOXP3-TIP60. Sci Immunol. (2017) 2: eaai9297. doi: 10.1126 / sciimmunol.aai9297

    124. Xiao Y, Nagai Y, Deng G, Ohtani T, Zhu Z, Zhou Z, et al. Las interacciones dinámicas entre TIP60 y p300 regulan la función FOXP3 a través de un interruptor estructural definido por una sola lisina en TIP60. Representante celular. (2014) 7: 1471 & # x0201380. doi: 10.1016 / j.celrep.2014.04.021

    125. Ichiyama K, Yoshida H, Wakabayashi Y, Chinen T, Saeki K, Nakaya M, et al. Foxp3 inhibe la transcripción de ARNm de IL-17A mediada por RORgammat a través de la interacción directa con RORgammat. J Biol Chem. (2008) 283: 17003 & # x020138. doi: 10.1074 / jbc.M801286200

    126. Du J, Huang C, Zhou B, Ziegler SF. Inhibición específica de isoformas de la activación transcripcional mediada por ROR alfa por FOXP3 humana. J Immunol. (2008) 180: 4785 & # x0201392. doi: 10.4049 / jimmunol.180.7.4785

    127. Correo RKW. Empalme alternativo de FOXP3-virtue y vice. Immunol delantero. (2018) 9: 530. doi: 10.3389 / fimmu.2018.00530

    128. Kim JW, Tchernyshyov I, Semenza GL, Dang CV. Expresión de piruvato deshidrogenasa quinasa mediada por HIF-1: un interruptor metabólico necesario para la adaptación celular a la hipoxia. Cell Metab. (2006) 3: 177 & # x0201385. doi: 10.1016 / j.cmet.2006.02.002

    129. Dang EV, Barbi J, Yang HY, Jinasena D, Yu H, Zheng Y, et al. Control del equilibrio T (H) 17 / T (reg) mediante el factor 1 inducible por hipoxia. Celda. (2011) 146: 772 & # x0201384. doi: 10.1016 / j.cell.2011.07.033

    130. Ma A. De recolectores de basura a guardianes de la señalización celular y la homeostasis inmunológica. Immunol Rev. (2015) 266: 1 & # x020135. doi: 10.1111 / imr.12317

    131. Erpapazoglou Z, Walker O, Haguenauer-Tsapis R. Funciones versátiles de las cadenas de ubiquitina unidas a k63 en el tráfico. Células. (2014) 3: 1027 & # x0201388. doi: 10.3390 / cells3041027

    132. Ni X, Kou W, Gu J, Wei P, Wu X, Peng H y otros. TRAF6 dirige la localización de FOXP3 y facilita la función reguladora de las células T a través de la ubiquitinación ligada a K63. EMBO J. (2019) 38: e99766. doi: 10.15252 / embj.201899766

    133. Li B, Samanta A, Song X, Iacono KT, Bembas K, Tao R, et al. Las interacciones FOXP3 con histona acetiltransferasa e histona desacetilasas de clase II son necesarias para la represión. Proc Natl Acad Sci EE. UU.. (2007) 104: 4571 & # x020136. doi: 10.1073 / pnas.0700298104

    134. Kwon HS, Lim HW, Wu J, Schnolzer M, Verdin E, Ott M. Tres nuevos sitios de acetilación en el factor de transcripción Foxp3 regulan la actividad supresora de las células T reguladoras. J Immunol. (2012) 188: 2712 & # x0201321. doi: 10.4049 / jimmunol.1100903

    135. Song X, Li B, Xiao Y, Chen C, Wang Q, Liu Y, et al. Características estructurales y biológicas de la dimerización de FOXP3 relevantes para la función reguladora de las células T. Representante celular. (2012) 1: 665 & # x0201375. doi: 10.1016 / j.celrep.2012.04.012

    136. Samanta A, Li B, Song X, Bembas K, Zhang G, Katsumata M, et al. Las señales de TGF-beta e IL-6 modulan la unión de cromatina y la ocupación del promotor por FOXP3 acetilado. Proc Natl Acad Sci EE. UU.. (2008) 105: 14023 & # x020137. doi: 10.1073 / pnas.0806726105

    137. van Loosdregt J, Vercoulen Y, Guichelaar T, Gent YY, Beekman JM, van Beekum O, et al. Regulación de la funcionalidad Treg por estabilización de la proteína Foxp3 mediada por acetilación. Sangre. (2010) 115: 965 & # x0201374. doi: 10.1182 / sangre-2009-02-207118

    138. van Loosdregt J, Brunen D, Fleskens V, Pals CE, Lam EW, Coffer PJ. Control temporal rápido de la degradación de la proteína Foxp3 por sirtuin-1. Más uno. (2011) 6: e19047. doi: 10.1371 / journal.pone.0019047

    139. Li J, Du X, Shi H, Deng K, Chi H, Tao W. La quinasa tipo 20 estéril de mamíferos 1 (Mst1) mejora la estabilidad de la caja de horquilla P3 (Foxp3) y la función de las células T reguladoras modulando Foxp3 acetilación. J Biol Chem. (2015) 290: 30762 & # x0201370. doi: 10.1074 / jbc.M115.668442

    140. Beier UH, Wang L, Bhatti TR, Liu Y, Han R, Ge G, et al. El direccionamiento con sirtuina-1 promueve la función de las células reguladoras T de Foxp3 & # x0002B y prolonga la supervivencia del aloinjerto. Mol Cell Biol. (2011) 31: 1022 & # x020139. doi: 10.1128 / MCB.01206-10

    141. Geng J, Yu S, Zhao H, Sun X, Li X, Wang P, et al. El coactivador transcripcional TAZ regula la diferenciación recíproca de células TH17 y células Treg. Nat Immunol. (2017) 18: 800 & # x0201312. doi: 10.1038 / ni.3748

    142. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, deRoos P, et al. Los metabolitos producidos por bacterias comensales promueven la generación de células T reguladoras periféricas. Naturaleza. (2013) 504: 451 & # x020135. doi: 10.1038 / nature12726

    143. Morawski PA, Mehra P, Chen C, Bhatti T, Wells AD. La estabilidad de la proteína Foxp3 está regulada por la quinasa 2 dependiente de ciclina. J Biol Chem. (2013) 288: 24494 & # x02013502. doi: 10.1074 / jbc.M113.467704

    144. Fleskens V, Minutti CM, Wu X, Wei P, Pals C, McCrae J, et al. La quinasa similar a Nemo impulsa la estabilidad de Foxp3 y es fundamental para el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria por parte de las células T reguladoras. Representante celular. (2019) 26: 3600 & # x0201312 e6. doi: 10.1016 / j.celrep.2019.02.087

    145. Li Z, Lin F, Zhuo C, Deng G, Chen Z, Yin S, et al. La quinasa PIM1 fosforila el factor de transcripción humano FOXP3 en la serina 422 para regular negativamente su actividad bajo inflamación. J Biol Chem. (2014) 289: 26872 & # x0201381. doi: 10.1074 / jbc.M114.586651

    146. Deng G, Nagai Y, Xiao Y, Li Z, Dai S, Ohtani T, et al. La quinasa Pim-2 influye en la función y estabilidad de las células T reguladoras al mediar la fosforilación N-terminal de la proteína Foxp3. J Biol Chem. (2015) 290: 20211 & # x0201320. doi: 10.1074 / jbc.M115.638221

    147. Lee W, Lee GR. Regulación transcripcional y desarrollo de células T reguladoras. Exp Mol Med. (2018) 50: e456. doi: 10.1038 / emm.2017.313

    148. Hill JA, Feuerer M, Tash K, Haxhinasto S, Perez J, Melamed R, et al. Regulación dependiente e independiente del factor de transcripción Foxp3 de la firma transcripcional de células T reguladoras. Inmunidad. (2007) 27: 786 & # x02013800. doi: 10.1016 / j.immuni.2007.09.010

    149. Oh SA, Liu M, Nixon BG, Kang D, Toure A, Bivona M, et al. Mecanismo independiente de Foxp3 por el cual TGF-beta controla la tolerancia de las células T periféricas. Proc Natl Acad Sci EE. UU.. (2017) 114: E7536 & # x0201344. doi: 10.1073 / pnas.1706356114

    150. Gavin MA, Rasmussen JP, Fontenot JD, Vasta V, Manganiello VC, Beavo JA, et al. Programa de diferenciación de células T reguladoras dependiente de Foxp3. Naturaleza. (2007) 445: 771 & # x020135. doi: 10.1038 / nature05543

    151. Zheng Y, Josefowicz SZ, Kas A, Chu TT, Gavin MA, Rudensky AY. Análisis de todo el genoma de genes diana de Foxp3 en células T reguladoras maduras y en desarrollo. Naturaleza. (2007) 445: 936 & # x0201340. doi: 10.1038 / nature05563

    152. Marson A, Kretschmer K, Frampton GM, Jacobsen ES, Polansky JK, MacIsaac KD, et al. Ocupación de Foxp3 y regulación de genes diana clave durante la estimulación de células T. Naturaleza. (2007) 445: 931 & # x020135. doi: 10.1038 / nature05478

    153. Ono M, Yaguchi H, Ohkura N, Kitabayashi I, Nagamura Y, Nomura T, et al. Foxp3 controla la función reguladora de las células T interactuando con AML1 / Runx1. Naturaleza. (2007) 446: 685 & # x020139. doi: 10.1038 / nature05673

    154. Wu Y, Borde M, Heissmeyer V, Feuerer M, Lapan AD, Stroud JC, et al. FOXP3 controla la función reguladora de las células T a través de la cooperación con NFAT. Celda. (2006) 126: 375 & # x0201387. doi: 10.1016 / j.cell.2006.05.042

    155. Ren J, Han L, Tang J, Liu Y, Deng X, Liu Q, et al. Foxp1 es fundamental para el mantenimiento de la función supresora y la homeostasis reguladora de las células T. PLoS Biol. (2019) 17: e3000270. doi: 10.1371 / journal.pbio.3000270

    156. Zheng Y, Chaudhry A, Kas A, deRoos P, Kim JM, Chu TT, et al. El programa regulador de supresores de células T coopta el factor de transcripción IRF4 para controlar las respuestas T (H) 2. Naturaleza. (2009) 458: 351 & # x020136. doi: 10.1038 / nature07674

    157. Chaudhry A, Rudra D, Treuting P, Samstein RM, Liang Y, Kas A, et al. Las células T reguladoras CD4 & # x0002B controlan las respuestas de TH17 de una manera dependiente de Stat3. Ciencias. (2009) 326: 986 & # x0201391. doi: 10.1126 / science.1172702

    158. Hench VK, Su L. Regulación de la expresión del gen IL-2 por Siva y FOXP3 en células T humanas. BMC Immunol. (2011) 12:54. doi: 10.1186 / 1471-2172-12-54

    159. Pan F, Yu H, Dang EV, Barbi J, Pan X, Grosso JF, et al. Eos media el silenciamiento génico dependiente de Foxp3 en células T reguladoras CD4 & # x0002B. Ciencias. (2009) 325: 1142 & # x020136. doi: 10.1126 / science.1176077

    160. Arvey A, van der Veeken J, Samstein RM, Feng Y, Stamatoyannopoulos JA, Rudensky AY. Represión inducida por inflamación de la cromatina unida por el factor de transcripción Foxp3 en las células T reguladoras. Nat Immunol. (2014) 15: 580 & # x020137. doi: 10.1038 / ni.2868

    161. Laugesen A, Hojfeldt JW, Helin K. Papel del complejo represivo polycomb 2 (PRC2) en la regulación transcripcional y el cáncer. Cold Spring Harbor Perspect Med. (2016) 6: a026575. doi: 10.1101 / cshperspect.a026575

    162. DuPage M, Chopra G, Quiros J, Rosenthal WL, Morar MM, Holohan D, et al. La enzima modificadora de cromatina Ezh2 es fundamental para el mantenimiento de la identidad de las células T reguladoras después de la activación. Inmunidad. (2015) 42: 227 & # x0201338. doi: 10.1016 / j.immuni.2015.01.007

    163. Kwon HK, Chen HM, Mathis D, Benoist C. Diferentes complejos moleculares que median la inducción y represión transcripcional por FoxP3. Nat Immunol. (2017) 18: 1238 & # x0201348. doi: 10.1038 / ni.3835

    164. Fessler J, Ficjan A, Duftner C, Dejaco C. El impacto del envejecimiento en las células T reguladoras. Immunol delantero. (2013) 4: 231. doi: 10.3389 / fimmu.2013.00231

    165. Mahnke YD, Brodie TM, Sallusto F, Roederer M, Lugli E. El quién y el quién de la diferenciación de células T: subconjuntos de células T de memoria humana. Eur J Immunol. (2013) 43: 2797 & # x02013809. doi: 10.1002 / eji.201343751

    166. Sallusto F, Mackay CR, Lanzavecchia A. El papel de los receptores de quimiocinas en las respuestas inmunes primarias, efectoras y de memoria. Annu Rev Immunol. (2000) 18: 593 & # x02013620. doi: 10.1146 / annurev.immunol.18.1.593

    167. Larbi A, Fulop T. De & # x0201Ctruly na & # x000EFve & # x0201D a & # x0201C células T senescentes & # x0201D: cuando los marcadores predicen la funcionalidad. Citometría A. (2014) 85: 25 & # x0201335. doi: 10.1002 / cyto.a.22351

    168. Wing K, Ekmark A, Karlsson H, Rudin A, Suri-Payer E. Caracterización de células T humanas CD25 & # x0002B CD4 & # x0002B en timo, cordón y sangre de adultos. Inmunología. (2002) 106: 190 & # x020139. doi: 10.1046 / j.1365-2567.2002.01412.x

    169. Takahata Y, Nomura A, Takada H, Ohga S, Furuno K, Hikino S, et al. Células T CD25 & # x0002BCD4 & # x0002B en sangre de cordón humano: un subconjunto inmunorregulador con fenotipo ingenuo y expresión específica del gen forkhead box p3 (Foxp3). Exp Hematol. (2004) 32: 622 & # x020139. doi: 10.1016 / j.exphem.2004.03.012

    170. Valmori D, Merlo A, Souleimanian NE, Hesdorffer CS, Ayyoub M. Un compartimento circulante periférico de Treg CD4 naturales ingenuos. J Clin Investig. (2005) 115: 1953 & # x0201362. doi: 10.1172 / JCI23963

    171. Seddiki N, Santner-Nanan B, Tangye SG, Alexander SI, Solomon M, Lee S, et al. Persistencia de linfocitos T reguladores CD45RA & # x0002B vírgenes en la vida adulta. Sangre. (2006) 107: 2830 & # x020138. doi: 10.1182 / sangre-2005-06-2403

    172. Trowbridge IS, Thomas ML. CD45: un papel emergente como proteína tirosina fosfatasa necesaria para la activación y el desarrollo de los linfocitos. Annu Rev Immunol. (1994) 12: 85 & # x02013116. doi: 10.1146 / annurev.iy.12.040194.000505

    173. Booth NJ, McQuaid AJ, Sobande T, Kissane S, Agius E, Jackson SE, et al. Diferentes características de potencial proliferativo y migratorias de células T reguladoras CD4 & # x0002B humanas que expresan CD45RA o CD45RO. J Immunol. (2010) 184: 4317 & # x0201326. doi: 10.4049 / jimmunol.0903781

    174. Tripp RA, Topham DJ, Watson SR, Doherty PC. La médula ósea puede funcionar como un órgano linfoide durante una respuesta inmune primaria en condiciones de tráfico de linfocitos interrumpido. J Immunol. (1997) 158: 3716 & # x0201320.

    175. Vukmanovic-Stejic M, Zhang Y, Cook JE, Fletcher JM, McQuaid A, Masters JE, et al. Los linfocitos T reguladores CD4 y # x0002B CD25hi Foxp3 y # x0002B humanos se obtienen mediante una rápida renovación de las poblaciones de memoria en vivo. J Clin Investig. (2006) 116: 2423 & # x0201333. doi: 10.1172 / JCI28941

    176. Simpson JG, Gray ES, Beck JS. Involución de la edad en el timo adulto humano normal. Clin Exp Immunol. (1975) 19: 261 & # x020135.

    177. Berzins SP, Uldrich AP, Sutherland JS, Gill J, Miller JF, Godfrey DI, et al. Regeneración tímica: enseñar nuevos trucos a un viejo sistema inmunológico. Tendencias Mol Med. (2002) 8: 469 & # x0201376. doi: 10.1016 / S1471-4914 (02) 02415-2

    178. Chiu BC, Stolberg VR, Zhang H, Chensue SW. El aumento de la actividad de las células Treg de Foxp3 (& # x0002B) reduce la expresión de moléculas coestimuladoras de células dendríticas en ratones envejecidos. Mech Aging Dev. (2007) 128: 618 & # x0201327. doi: 10.1016 / j.mad.2007.09.002

    179. Raynor J, Lages CS, Shehata H, Hildeman DA, Chougnet CA. Homeostasis y función de las células T reguladoras en el envejecimiento. Curr Opin Immunol. (2012) 24: 482 & # x020137. doi: 10.1016 / j.coi.2012.04.005

    180. Mathian A, Parizot C, Dorgham K, Trad S, Arnaud L, Larsen M, et al. El agotamiento de las células T reguladoras activadas y en reposo coincide con altos niveles de expresión de interleucina-22 en las lesiones de esclerosis sistémica. Ann Rheum Dis. (2012) 71: 1227 & # x0201334. doi: 10.1136 / annrheumdis-2011-200709

    181. Wherry EJ. Agotamiento de las células T. Nat Immunol. (2011) 12: 492 & # x020139. doi: 10.1038 / ni.2035

    182. Day CL, Kaufmann DE, Kiepiela P, Brown JA, Moodley ES, Reddy S, et al. La expresión de PD-1 en las células T específicas del VIH se asocia con el agotamiento de las células T y la progresión de la enfermedad. Naturaleza. (2006) 443: 350 & # x020134. doi: 10.1038 / nature05115

    183. Xiao X, Gong W, Demirci G, Liu W, Spoerl S, Chu X, et al. Nuevos conocimientos sobre OX40 en el control de la inmunidad y la tolerancia inmunitaria de las células T en vivo. J Immunol. (2012) 188: 892 & # x02013901. doi: 10.4049 / jimmunol.1101373

    184. Takeda I, Ine S, Killeen N, Ndhlovu LC, Murata K, Satomi S, et al. Funciones distintas para la interacción del ligando OX40-OX40 en células T reguladoras y no reguladoras. J Immunol. (2004) 172: 3580 & # x020139. doi: 10.4049 / jimmunol.172.6.3580

    185. Valzasina B, Guiducci C, Dislich H, Killeen N, Weinberg AD, Colombo MP. La activación de OX40 (CD134) en células T CD4 (& # x0002B) CD25 & # x0002B bloquea su actividad inhibidora: un nuevo papel regulador para OX40 y su comparación con GITR. Sangre. (2005) 105: 2845 & # x0201351. doi: 10.1182 / sangre-2004-07-2959

    186. Vu MD, Xiao X, Gao W, Degauque N, Chen M, Kroemer A y col. La coestimulación OX40 desactiva Foxp3 & # x0002B Tregs. Sangre. (2007) 110: 2501 & # x0201310. doi: 10.1182 / sangre-2007-01-070748

    187. Yang K, Blanco DB, Neale G, Vogel P, Avila J, Clish CB, et al. Control homeostático de la aptitud metabólica y funcional de las células Treg mediante la señalización LKB1. Naturaleza. (2017) 548: 602 & # x020136. doi: 10.1038 / nature23665

    188. Hovhannisyan Z, Treatman J, Littman DR, Mayer L.Caracterización de las células T reguladoras productoras de interleucina-17 en la mucosa intestinal inflamada de pacientes con enfermedades inflamatorias del intestino. Gastroenterología. (2011) 140: 957 & # x0201365. doi: 10.1053 / j.gastro.2010.12.002

    189. Voo KS, Wang YH, Santori FR, Boggiano C, Wang YH, Arima K, et al. Identificación de células T reguladoras FOXP3 & # x0002B productoras de IL-17 en humanos. Proc Natl Acad Sci EE. UU.. (2009) 106: 4793 & # x020138. doi: 10.1073 / pnas.0900408106

    190. Rubtsov YP, Niec RE, Josefowicz S, Li L, Darce J, Mathis D, et al. Estabilidad del linaje de células T reguladoras en vivo. Ciencias. (2010) 329: 1667 & # x0201371. doi: 10.1126 / science.1191996

    191. Hori S. Estabilidad de linaje y plasticidad fenotípica de células T reguladoras Foxp3 (& # x0002B). Immunol Rev. (2014) 259: 159 & # x0201372. doi: 10.1111 / imr.12175

    192. Komatsu N, Mariotti-Ferrandiz ME, Wang Y, Malissen B, Waldmann H, Hori S. Heterogeneidad de las células T naturales Foxp3 & # x0002B: un linaje de células T reguladoras comprometidas y una población menor no comprometida que retiene la plasticidad. Proc Natl Acad Sci EE. UU.. (2009) 106: 1903 & # x020138. doi: 10.1073 / pnas.0811556106

    193. Li X, Liang Y, LeBlanc M, Benner C, Zheng Y. Función de un elemento cis de Foxp3 en la protección de la identidad de las células T reguladoras. Celda. (2014) 158: 734 & # x0201348. doi: 10.1016 / j.cell.2014.07.030

    194. Liston A, Piccirillo CA. Plasticidad del desarrollo de células T reguladoras Foxp3 (& # x0002B) murinas y humanas. Adv Immunol. (2013) 119: 85 & # x02013106. doi: 10.1016 / B978-0-12-407707-2.00003-5

    195. Bin Dhuban K, Kornete M, E SM, Piccirillo CA. Dinámica funcional de las células T reguladoras Foxp3 (& # x0002B) en ratones y humanos. Immunol Rev. (2014) 259: 140 & # x0201358. doi: 10.1111 / imr.12168

    196. Yang XO, Nurieva R, Martinez GJ, Kang HS, Chung Y, Pappu BP, et al. Antagonismo molecular y plasticidad de los programas de linfocitos T reguladores e inflamatorios. Inmunidad. (2008) 29: 44 & # x0201356. doi: 10.1016 / j.immuni.2008.05.007

    197. Tsuji M, Komatsu N, Kawamoto S, Suzuki K, Kanagawa O, Honjo T, et al. Generación preferencial de células T auxiliares B foliculares a partir de células T Foxp3 & # x0002B en parches intestinales de Peyer & # x00027s. Ciencias. (2009) 323: 1488 & # x0201392. doi: 10.1126 / science.1169152

    198. Hall AO, Beiting DP, Tato C, John B, Oldenhove G, Lombana CG, et al. Las citocinas interleucina 27 e interferón-gamma promueven distintas poblaciones de células Treg necesarias para limitar la patología inducida por infección. Inmunidad. (2012) 37: 511 & # x0201323. doi: 10.1016 / j.immuni.2012.06.014

    199. Koch MA, Tucker-Heard G, Perdue NR, Killebrew JR, Urdahl KB, Campbell DJ. El factor de transcripción T-bet controla la homeostasis y la función de las células T reguladoras durante la inflamación tipo 1. Nat Immunol. (2009) 10: 595 & # x02013602. doi: 10.1038 / ni.1731

    200. Cicchese JM, Evans S, Hult C, Joslyn LR, Wessler T, Millar JA, et al. El equilibrio dinámico de señales proinflamatorias y antiinflamatorias controla la enfermedad y limita la patología. Immunol Rev. (2018) 285: 147 & # x0201367. doi: 10.1111 / imr.12671

    201. Hwang SM, Sharma G, Verma R, Byun S, Rudra D, Im SH. La Id2 inducida por inflamación promueve la plasticidad en las células T reguladoras. Nat Commun. (2018) 9: 4736. doi: 10.1038 / s41467-018-07254-2

    202. Gao Y, Tang J, Chen W, Li Q, Nie J, Lin F y col. La inflamación regula negativamente FOXP3 y la función reguladora de las células T a través de DBC1. Proc Natl Acad Sci EE. UU.. (2015) 112: E3246 & # x0201354. doi: 10.1073 / pnas.1421463112

    203. Li B, Zheng SG. Cómo las células T reguladoras detectan y se adaptan a la inflamación. Cell Mol Immunol. (2015) 12: 519 & # x0201320. doi: 10.1038 / cmi.2015.65

    204. Garg G, Muschaweckh A, Moreno H, Vasanthakumar A, Floess S, Lepennetier G, et al. Blimp1 previene la metilación de Foxp3 y la pérdida de la identidad de las células T reguladoras en los sitios de inflamación. Representante celular. (2019) 26: 1854 & # x0201368.e5. doi: 10.1016 / j.celrep.2019.01.070

    205. Sun CM, Hall JA, Blank RB, Bouladoux N, Oukka M, Mora JR, et al. Las células dendríticas de la lámina propia del intestino delgado promueven de novo generación de células Foxp3 T reg a través del ácido retinoico. J Exp Med. (2007) 204: 1775 & # x0201385. doi: 10.1084 / jem.20070602

    206. Coombes JL, Siddiqui KR, Arancibia-Carcamo CV, Hall J, Sun CM, Belkaid Y, et al. Una población funcionalmente especializada de CD de la mucosa CD103 & # x0002B induce células T reguladoras Foxp3 & # x0002B a través de un mecanismo dependiente de TGF-beta y ácido retinoico. J Exp Med. (2007) 204: 1757 & # x0201364. doi: 10.1084 / jem.20070590

    207. Nolting J, Daniel C, Reuter S, Stuelten C, Li P, Sucov H, et al. El ácido retinoico puede mejorar la conversión de células T vírgenes en reguladoras independientemente de las citocinas secretadas. J Exp Med. (2009) 206: 2131 & # x020139. doi: 10.1084 / jem.20090639

    208. Lee S, Park K, Kim J, Min H, Seong RH. La expresión de Foxp3 en células T reguladoras inducidas se estabiliza mediante C / EBP en entornos inflamatorios. Representante de EMBO. (2018) 19: e45995. doi: 10.15252 / embr.201845995

    209. van der Veeken J, González AJ, Cho H, Arvey A, Hemmers S, Leslie CS, et al. Memoria de inflamación en células T reguladoras. Celda. (2016) 166: 977 & # x0201390. doi: 10.1016 / j.cell.2016.07.006

    210. Lu L, Barbi J, Pan F. La regulación de la tolerancia inmune por FOXP3. Nat Rev Immunol. (2017) 17: 703 & # x0201317. doi: 10.1038 / nri.2017.75

    211. Yagi H, Nomura T, Nakamura K, Yamazaki S, Kitawaki T, Hori S, et al. Papel crucial de FOXP3 en el desarrollo y función de las células T reguladoras CD25 & # x0002BCD4 & # x0002B humanas. Int Immunol. (2004) 16: 1643 & # x0201356. doi: 10.1093 / intimm / dxh165

    212. Samstein RM, Arvey A, Josefowicz SZ, Peng X, Reynolds A, Sandstrom R, et al. Foxp3 explota un panorama de potenciadores preexistente para la especificación del linaje de células T reguladoras. Celda. (2012) 151: 153 & # x0201366. doi: 10.1016 / j.cell.2012.06.053

    213. van der Vliet HJ, Nieuwenhuis EE. IPEX como resultado de mutaciones en FOXP3. Clin Dev Immunol. (2007) 2007: 89017. doi: 10.1155 / 2007/89017

    214. Kobayashi I, Shiari R, Yamada M, Kawamura N, Okano M, Yara A, et al. Nuevas mutaciones de FOXP3 en dos pacientes japoneses con desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X (IPEX). J Med Genet. (2001) 38: 874 & # x020136. doi: 10.1136 / jmg.38.12.874

    215. Fuchizawa T, Adachi Y, Ito Y, Higashiyama H, Kanegane H, Futatani T, et al. Cambios en el desarrollo de las células T reguladoras CD4 & # x0002BCD25 & # x0002B que expresan FOXP3 y su deterioro en pacientes con mutaciones del gen FOXP3. Clin Immunol. (2007) 125: 237 & # x0201346. doi: 10.1016 / j.clim.2007.08.004

    216. Rubio-Cabezas O, Minton JA, Caswell R, Shield JP, Deiss D, Sumnik Z, et al. Heterogeneidad clínica en pacientes con mutaciones FOXP3 que presentan diabetes neonatal permanente. Cuidado de la diabetes. (2009) 32: 111 & # x020136. doi: 10.2337 / dc08-1188

    217. Otsubo K, Kanegane H, Kamachi Y, Kobayashi I, Tsuge I, Imaizumi M, et al. Identificación de células de tipo T reguladoras FOXP3 negativas (CD4 (& # x0002B) CD25 (& # x0002B) CD127 (baja)) en pacientes con desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X. Clin Immunol. (2011) 141: 111 & # x0201320. doi: 10.1016 / j.clim.2011.06.006

    218. Burroughs LM, Torgerson TR, Storb R, Carpenter PA, Rawlings DJ, Sanders J, et al. Injerto estable de células hematopoyéticas después de acondicionamiento no mieloablativo de baja intensidad en pacientes con desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X. J Allergy Clin Immunol. (2010) 126: 1000 & # x020135. doi: 10.1016 / j.jaci.2010.05.021

    219. Heltzer ML, Choi JK, Ochs HD, Sullivan KE, Torgerson TR, Ernst LM. Una posible herramienta de detección del síndrome de IPEX. Pediatr Dev Pathol. (2007) 10: 98 & # x02013105. doi: 10.2350 / 06-07-0130.1

    220. Theofilopoulos AN, Kono DH, Baccala R. Las múltiples vías de autoinmunidad. Nat Immunol. (2017) 18: 716 & # x0201324. doi: 10.1038 / ni.3731

    221. Bluestone JA, Bour-Jordan H, Cheng M, Anderson M. Células T en el control de la autoinmunidad específica de órganos. J Clin Investig. (2015) 125: 2250 & # x0201360. doi: 10.1172 / JCI78089

    222. Wing K, Sakaguchi S. Las células T reguladoras ejercen controles y equilibrios sobre la auto tolerancia y la autoinmunidad. Nat Immunol. (2010) 11: 7 & # x0201313. doi: 10.1038 / ni.1818

    223. Venken K, Hellings N, Thewissen M, Somers V, Hensen K, Rummens JL, et al. El compromiso de la función de las células T reguladoras CD4 & # x0002B CD25 (alta) en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante se correlaciona con una frecuencia reducida de células positivas a FOXP3 y una expresión reducida de FOXP3 a nivel unicelular. Inmunología. (2008) 123: 79 & # x0201389. doi: 10.1111 / j.1365-2567.2007.02690.x

    224. Huan J, Culbertson N, Spencer L, Bartholomew R, Burrows GG, Chou YK, et al. Disminución de los niveles de FOXP3 en pacientes con esclerosis múltiple. J Neurosci Res. (2005) 81: 45 & # x0201352. doi: 10.1002 / jnr.20522

    225. Dalla Libera D, Di Mitri D, Bergami A, Centonze D, Gasperini C, Grasso MG, et al. Las células T reguladoras son marcadores de la actividad de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple. Más uno. (2011) 6: e21386. doi: 10.1371 / journal.pone.0021386

    226. Fletcher JM, Lonergan R, Costelloe L, Kinsella K, Moran B, O & # x00027Farrelly C, et al. Las células T reguladoras CD39 & # x0002BFoxp3 & # x0002B suprimen las células Th17 patógenas y se ven afectadas en la esclerosis múltiple. J Immunol. (2009) 183: 7602 & # x0201310. doi: 10.4049 / jimmunol.0901881

    227. Atarashi K, Nishimura J, Shima T, Umesaki Y, Yamamoto M, Onoue M, et al. El ATP impulsa la diferenciación celular de la lámina propia T (H) 17. Naturaleza. (2008) 455: 808 & # x0201312. doi: 10.1038 / nature07240

    228. Feger U, Luther C, Poeschel S, Melms A, Tolosa E, Wiendl H. Aumento de la frecuencia de linfocitos T reguladores CD4 & # x0002B CD25 & # x0002B en el líquido cefalorraquídeo pero no en la sangre de pacientes con esclerosis múltiple. Clin Exp Immunol. (2007) 147: 412 & # x020138. doi: 10.1111 / j.1365-2249.2006.03271.x

    229. Tzartos JS, Friese MA, Craner MJ, Palace J, Newcombe J, Esiri MM, et al. La producción de interleucina-17 en las células T que se infiltran en el sistema nervioso central y en las células gliales se asocia con una enfermedad activa en la esclerosis múltiple. Soy J Pathol. (2008) 172: 146 & # x0201355. doi: 10.2353 / ajpath.2008.070690

    230. Fritzsching B, Haas J, Konig F, Kunz P, Fritzsching E, Poschl J, et al. Células T reguladoras humanas intracerebrales: análisis de células T CD4 & # x0002B CD25 & # x0002B FOXP3 & # x0002B en lesiones cerebrales y líquido cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis múltiple. Más uno. (2011) 6: e17988. doi: 10.1371 / journal.pone.0017988

    231. Viglietta V, Baecher-Allan C, Weiner HL, Hafler DA. Pérdida de supresión funcional por linfocitos T reguladores CD4 & # x0002BCD25 & # x0002B en pacientes con esclerosis múltiple. J Exp Med. (2004) 199: 971 & # x020139. doi: 10.1084 / jem.20031579

    232. Allan SE, Passerini L, Bacchetta R, Crellin N, Dai M, Orban PC, et al. El papel de 2 isoformas de FOXP3 en la generación de Treg CD4 & # x0002B humanos. J Clin Investig. (2005) 115: 3276 & # x0201384. doi: 10.1172 / JCI24685

    233. Smith EL, Finney HM, Nesbitt AM, Ramsdell F, Robinson MK. Las variantes de empalme de FOXP3 humana son inhibidores funcionales de la activación de células T CD4 & # x0002B humanas. Inmunología. (2006) 119: 203 & # x0201311. doi: 10.1111 / j.1365-2567.2006.02425.x

    234. Sambucci M, Gargano F, De Rosa V, De Bardi M, Picozza M, Placido R, et al. Isoformas de FoxP3 y expresión de PD-1 por células T reguladoras en la esclerosis múltiple. Representante de ciencia. (2018) 8: 3674. doi: 10.1038 / s41598-018-21861-5

    235. Melis D, Carbone F, Minopoli G, La Rocca C, Perna F, De Rosa V, et al. Vanguardia: el aumento del riesgo de autoinmunidad en la enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo 1b se asocia con una reducción de la participación de la glucólisis en las células T y una función de las células T reguladoras deterioradas. J Immunol. (2017) 198: 3803 & # x020138. doi: 10.4049 / jimmunol.1601946

    236. Bruzzaniti S, Bocchino M, Santopaolo M, Cali G, Stanziola AA, D & # x00027Amato M, et al. Un patomecanismo inmunometabólico para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Proc Natl Acad Sci EE. UU.. (2019) 116: 15625 & # x0201334. doi: 10.1073 / pnas.1906303116

    237. Lindley S, Dayan CM, Obispo A, Roep BO, Peakman M, Tree TI. Función supresora defectuosa en células T CD4 (& # x0002B) CD25 (& # x0002B) de pacientes con diabetes tipo 1. Diabetes. (2005) 54: 92 & # x020139. doi: 10.2337 / diabetes.54.1.92

    238. Ferraro A, Socci C, Stabilini A, Valle A, Monti P, Piemonti L, et al. La expansión de las células Th17 y los defectos funcionales en las células reguladoras T son características clave de los ganglios linfáticos pancreáticos en pacientes con diabetes tipo 1. Diabetes. (2011) 60: 2903 & # x0201313. doi: 10.2337 / db11-0090

    239. Okubo Y, Torrey H, Butterworth J, Zheng H, Faustman DL. Defecto de activación de Treg en diabetes tipo 1: corrección con agonismo de TNFR2. Clin Transl Immunol. (2016) 5: e56. doi: 10.1038 / cti.2015.43

    240. Long SA, Buckner JH. Células reguladoras CD4 & # x0002BFOXP3 & # x0002B T en la autoinmunidad humana: más que un juego de números. J Immunol. (2011) 187: 2061 & # x020136. doi: 10.4049 / jimmunol.1003224

    241. Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Auto tolerancia inmunológica mantenida por células T activadas que expresan cadenas alfa del receptor de IL-2 (CD25). La ruptura de un único mecanismo de auto-tolerancia provoca varias enfermedades autoinmunes. J Immunol. (1995) 155: 1151 & # x0201364. PMID de PubMed: 7636184.

    242. Barron L, Dooms H, Hoyer KK, Kuswanto W, Hofmann J, O & # x00027Gorman WE, et al. Vanguardia: mecanismos de mantenimiento dependiente de IL-2 de las células T reguladoras funcionales. J Immunol. (2010) 185: 6426 & # x0201330. doi: 10.4049 / jimmunol.0903940

    243. Fan MY, Low JS, Tanimine N, Finn KK, Priyadharshini B, Germana SK, et al. Funciones diferenciales de la señalización de IL-2 en Tregs en desarrollo versus maduros. Representante celular. (2018) 25: 1204 & # x0201313.e4. doi: 10.1016 / j.celrep.2018.10.002

    244. Malek TR, Bayer AL. La tolerancia, no la inmunidad, depende fundamentalmente de la IL-2. Nat Rev Immunol. (2004) 4: 665 & # x0201374. doi: 10.1038 / nri1435

    245. Setoguchi R, Hori S, Takahashi T, Sakaguchi S. Mantenimiento homeostático de células T reguladoras naturales Foxp3 (& # x0002B) CD25 (& # x0002B) CD4 (& # x0002B) por interleucina (IL) -2 e inducción de autoinmunidad enfermedad por neutralización de IL-2. J Exp Med. (2005) 201: 723 & # x0201335. doi: 10.1084 / jem.20041982

    246. Zorn E, Nelson EA, Mohseni M, Porcheray F, Kim H, Litsa D, et al. IL-2 regula la expresión de FOXP3 en células T reguladoras CD4 & # x0002BCD25 & # x0002B humanas a través de un mecanismo dependiente de STAT e induce la expansión de estas células en vivo. Sangre. (2006) 108: 1571 & # x020139. doi: 10.1182 / sangre-2006-02-004747

    247. Carbone F, De Rosa V, Carrieri PB, Montella S, Bruzzese D, Porcellini A, et al. El potencial proliferativo de las células T reguladoras se ve afectado en la enfermedad autoinmune humana. Nat Med. (2014) 20: 69 & # x0201374. doi: 10.1038 / nm.3411

    248. Dendrou CA, Wicker LS. La vía IL-2 / CD25 determina la susceptibilidad a la diabetes Tipo 1 en humanos y ratones NOD. J Clin Immunol. (2008) 28: 685 & # x0201396. doi: 10.1007 / s10875-008-9237-9

    249. Vella A, Cooper JD, Lowe CE, Walker N, Nutland S, Widmer B, et al. Localización de un locus de diabetes tipo 1 en la región IL2RA / CD25 mediante el uso de polimorfismos de etiqueta de un solo nucleótido. Am J Human Genet. (2005) 76: 773 & # x020139. doi: 10.1086 / 429843

    250. Garg G, Tyler JR, Yang JH, Cutler AJ, Downes K, Pekalski M, et al. La variación de IL2RA asociada a la diabetes tipo 1 reduce la señalización de IL-2 y contribuye a la disminución de la función de las células T reguladoras CD4 & # x0002BCD25 & # x0002B. J Immunol. (2012) 188: 4644 & # x0201353. doi: 10.4049 / jimmunol.1100272

    251. Long SA, Cerosaletti K, Bollyky PL, Tatum M, Shilling H, Zhang S, et al. Los defectos en la señalización de IL-2R contribuyen a la disminución del mantenimiento de la expresión de FOXP3 en células T reguladoras CD4 (& # x0002B) CD25 (& # x0002B) de sujetos diabéticos tipo 1. Diabetes. (2010) 59: 407 & # x0201315. doi: 10.2337 / db09-0694

    252. Beier UH, Akimova T, Liu Y, Wang L, Hancock WW. Las histonas / proteínas desacetilasas controlan la expresión de Foxp3 y la respuesta al choque térmico de las células T reguladoras. Curr Opin Immunol. (2011) 23: 670 & # x020138. doi: 10.1016 / j.coi.2011.07.002

    253. Trotta E, Bessette PH, Silveria SL, Ely LK, Jude KM, Le DT, et al. Anticuerpo humano anti-IL-2 que potencia las células T reguladoras mediante un mecanismo basado en la estructura. Nat Med. (2018) 24: 1005 & # x0201314. doi: 10.1038 / s41591-018-0070-2

    254. Nie H, Zheng Y, Li R, Guo TB, He D, Fang L, et al. La fosforilación de FOXP3 controla la función reguladora de las células T y es inhibida por TNF-alfa en la artritis reumatoide. Nat Med. (2013) 19: 322 & # x020138. doi: 10.1038 / nm.3085

    Palabras clave: Foxp3, células Treg, regulación epigenética, estabilidad de Foxp3, autoinmunidad

    Cita: Colamatteo A, Carbone F, Bruzzaniti S, Galgani M, Fusco C, Maniscalco GT, Di Rella F, de Candia P y De Rosa V (2020) Mecanismos moleculares que controlan la expresión de Foxp3 en salud y autoinmunidad: de epigenética a postraduccional Regulación. Parte delantera. Immunol. 10: 3136. doi: 10.3389 / fimmu.2019.03136

    Recibido: 30 de septiembre de 2019 Aceptado: 23 de diciembre de 2019
    Publicado: 03 de febrero de 2020.

    Lucy S. K. Walker, University College London, Reino Unido

    Masahiro Ono, Imperial College London, Reino Unido
    Bhalchandra Mirlekar, Facultad de Medicina, Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Estados Unidos

    Copyright & # x000A9 2020 Colamatteo, Carbone, Bruzzaniti, Galgani, Fusco, Maniscalco, Di Rella, de Candia y De Rosa. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de atribución Creative Commons (CC BY). Se permite el uso, distribución o reproducción en otros foros, siempre que se acredite al autor (es) original (es) y al propietario (es) de los derechos de autor y se cite la publicación original en esta revista, de acuerdo con la práctica académica aceptada. No se permite ningún uso, distribución o reproducción que no cumpla con estos términos.


    Ver el vídeo: EXPRESION Y REGULACION GENETICA (Agosto 2022).