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¿Qué tan nítidas son las fronteras entre las áreas de Brodmann?

¿Qué tan nítidas son las fronteras entre las áreas de Brodmann?


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¿Cómo se ve el borde entre dos áreas de Brodmann en las tinciones de Nissl? ¿Qué tan grande es la zona de transición donde no se puede decir a cuál de las dos áreas pertenece una neurona? ¿Cuántas neuronas son ambiguas en comparación con el número de inequívocas, aproximadamente? 1%, 5%, 10%?

¿Es la conectividad interna de un área de Brodmann mayor que su conectividad con un área vecina al otro lado de la frontera? ¿Se puede ver esto en las tinciones de Nissl? ¿O la conectividad cortical interna de corto alcance es de alguna manera homogénea sobre áreas adyacentes de Brodmann?


Ecotono

Un ecotono es un área de transición entre dos comunidades biológicas, [1] donde dos comunidades se encuentran e integran. [2] Puede ser estrecho o ancho, y puede ser local (la zona entre un campo y un bosque) o regional (la transición entre los ecosistemas de bosques y pastizales). [3] Un ecotono puede aparecer en el suelo como una combinación gradual de las dos comunidades en un área amplia, o puede manifestarse como una línea fronteriza marcada.


Contenido

La corteza auditiva se subdividió previamente en áreas de proyección primaria (A1) y secundaria (A2) y otras áreas de asociación. Las divisiones modernas de la corteza auditiva son el núcleo (que incluye la corteza auditiva primaria, A1), el cinturón (corteza auditiva secundaria, A2) y el parabelt (corteza auditiva terciaria, A3). El cinturón es el área que rodea inmediatamente al núcleo y el parabelt es adyacente al lado lateral del cinturón. [6]

Además de recibir información de los oídos a través de las partes inferiores del sistema auditivo, también transmite señales a estas áreas y está interconectado con otras partes de la corteza cerebral. Dentro del núcleo (A1), su estructura conserva la tonotopía, la representación ordenada de la frecuencia, debido a su capacidad para mapear las frecuencias bajas a altas correspondientes al ápice y la base, respectivamente, de la cóclea.

Los datos sobre la corteza auditiva se han obtenido mediante estudios en roedores, gatos, macacos y otros animales. En los seres humanos, la estructura y función de la corteza auditiva se ha estudiado mediante resonancia magnética funcional (fMRI), electroencefalografía (EEG) y electrocorticografía. [7] [8]

Desarrollo Editar

Como muchas áreas del neocórtex, las propiedades funcionales de la corteza auditiva primaria del adulto (A1) dependen en gran medida de los sonidos que se encuentran en las primeras etapas de la vida. Esto se ha estudiado mejor utilizando modelos animales, especialmente gatos y ratas. En la rata, la exposición a una sola frecuencia durante el día postnatal (P) 11 a 13 puede causar una expansión de 2 veces en la representación de esa frecuencia en A1. [9] Es importante destacar que el cambio es persistente, en el sentido de que dura toda la vida del animal, y específico, en el sentido de que la misma exposición fuera de ese período no provoca un cambio duradero en la tonotopía de A1. El dimorfismo sexual dentro de la corteza auditiva se puede ver en humanos entre machos y hembras a través del planum temporale, que abarca la región de Wernicke, ya que se ha observado que el planum temporale dentro de los machos tiene un volumen de planum temporale más grande en promedio, lo que refleja estudios previos que discuten las interacciones entre sexos. hormonas y desarrollo cerebral asimétrico. [10]

Al igual que con otras áreas corticales sensoriales primarias, las sensaciones auditivas alcanzan la percepción solo si son recibidas y procesadas por un área cortical. La evidencia de esto proviene de estudios de lesiones en pacientes humanos que han sufrido daño en áreas corticales a través de tumores o accidentes cerebrovasculares, [11] o de experimentos con animales en los que las áreas corticales fueron desactivadas por lesiones quirúrgicas u otros métodos. [12] El daño a la corteza auditiva en los humanos conduce a la pérdida de la conciencia del sonido, pero la capacidad de reaccionar reflexivamente a los sonidos permanece ya que hay una gran cantidad de procesamiento subcortical en el tronco cerebral auditivo y en el mesencéfalo. [13] [14] [15]

Las neuronas de la corteza auditiva se organizan de acuerdo con la frecuencia del sonido al que responden mejor. Las neuronas de un extremo de la corteza auditiva responden mejor a las frecuencias bajas. Las neuronas del otro extremo responden mejor a las frecuencias altas. Existen múltiples áreas auditivas (muy parecidas a las múltiples áreas de la corteza visual), que se pueden distinguir anatómicamente y sobre la base de que contienen un "mapa de frecuencias" completo. El propósito de este mapa de frecuencias (conocido como mapa tonotópico) probablemente refleja el hecho de que la cóclea está organizada de acuerdo con la frecuencia del sonido. La corteza auditiva participa en tareas como identificar y segregar "auditivo objetos"e identificando la ubicación de un sonido en el espacio. Por ejemplo, se ha demostrado que A1 codifica aspectos complejos y abstractos de los estímulos auditivos sin codificar sus aspectos" crudos "como el contenido de frecuencia, la presencia de un sonido distinto o sus ecos. [16 ]

Los escáneres del cerebro humano indicaron que una parte periférica de esta región del cerebro está activa cuando se intenta identificar el tono musical. Las células individuales se excitan constantemente con sonidos en frecuencias específicas, o múltiplos de esa frecuencia.

La corteza auditiva juega un papel importante pero ambiguo en la audición. Cuando la información auditiva pasa a la corteza, los detalles de lo que ocurre exactamente no están claros. Existe un gran grado de variación individual en la corteza auditiva, como señaló el biólogo inglés James Beament, quien escribió: “La corteza es tan compleja que lo máximo que podemos esperar es comprenderla en principio, ya que la evidencia que ya tenemos han sugerido que no hay dos cortezas que funcionen exactamente de la misma manera ". [17]

En el proceso de audición, se transducen varios sonidos simultáneamente. El papel del sistema auditivo es decidir qué componentes forman el enlace de sonido. Muchos han conjeturado que este vínculo se basa en la ubicación de los sonidos. Sin embargo, existen numerosas distorsiones de sonido cuando se reflejan en diferentes medios, lo que hace que este pensamiento sea poco probable. [ cita necesaria ] La corteza auditiva forma agrupaciones basadas en los fundamentos de la música, por ejemplo, esto incluiría armonía, sincronización y tono. [18]

La corteza auditiva primaria se encuentra en la circunvolución temporal superior del lóbulo temporal y se extiende hacia el surco lateral y las circunvoluciones temporales transversales (también llamadas Gyri de Heschl). A continuación, los lóbulos parietal y frontal de la corteza cerebral humana realizan el procesamiento final del sonido. Los estudios en animales indican que los campos auditivos de la corteza cerebral reciben información ascendente del tálamo auditivo y que están interconectados en el mismo y en los hemisferios cerebrales opuestos.

La corteza auditiva se compone de campos que se diferencian entre sí tanto en estructura como en función. [19] El número de campos varía en diferentes especies, desde tan solo 2 en los roedores hasta 15 en el mono rhesus. El número, la ubicación y la organización de los campos de la corteza auditiva humana no se conocen en este momento. Lo que se sabe sobre la corteza auditiva humana proviene de una base de conocimientos adquiridos a partir de estudios en mamíferos, incluidos primates, utilizados para interpretar pruebas electrofisiológicas y estudios de imágenes funcionales del cerebro en humanos.

Cuando cada instrumento de una orquesta sinfónica o banda de jazz toca la misma nota, la calidad de cada sonido es diferente, pero el músico percibe que cada nota tiene el mismo tono. Las neuronas de la corteza auditiva del cerebro pueden responder al tono. Los estudios en el mono tití han demostrado que las neuronas selectivas de tono están ubicadas en una región cortical cerca del borde anterolateral de la corteza auditiva primaria. Esta ubicación de un área selectiva de tono también se ha identificado en estudios recientes de imágenes funcionales en humanos. [20] [21]

La corteza auditiva primaria está sujeta a modulación por numerosos neurotransmisores, incluida la noradrenalina, que se ha demostrado que disminuye la excitabilidad celular en todas las capas de la corteza temporal. La activación del receptor adrenérgico alfa-1, por la noradrenalina, disminuye los potenciales postsinápticos excitadores glutamatérgicos en los receptores AMPA. [22]

Relación con el sistema auditivo Editar

La corteza auditiva es la unidad de procesamiento de sonido más organizada del cerebro. Esta área de la corteza es el núcleo neuronal de la audición y, en los seres humanos, del lenguaje y la música. La corteza auditiva se divide en tres partes separadas: la corteza auditiva primaria, secundaria y terciaria. Estas estructuras se forman de forma concéntrica una alrededor de la otra, con la corteza primaria en el medio y la corteza terciaria en el exterior.

La corteza auditiva primaria está organizada tonotópicamente, lo que significa que las células vecinas de la corteza responden a frecuencias vecinas. [23] El mapeo tonotópico se conserva en la mayor parte del circuito de audición. La corteza auditiva primaria recibe información directa del núcleo geniculado medial del tálamo y, por lo tanto, se cree que identifica los elementos fundamentales de la música, como el tono y el volumen.

Un estudio de respuesta evocada de gatitos con sordera congénita utilizó potenciales de campo locales para medir la plasticidad cortical en la corteza auditiva. Estos gatitos fueron estimulados y medidos contra un control (un gato con sordera congénita no estimulado (CDC)) y gatos con audición normal. Los potenciales de campo medidos para los CDC estimulados artificialmente fueron finalmente mucho más fuertes que los de un gato con audición normal. [24] Este hallazgo concuerda con un estudio de Eckart Altenmuller, en el que se observó que los estudiantes que recibieron instrucción musical tenían una mayor activación cortical que los que no la recibieron. [25]

La corteza auditiva tiene distintas respuestas a los sonidos en la banda gamma. Cuando los sujetos están expuestos a tres o cuatro ciclos de un clic de 40 hercios, aparece un pico anormal en los datos del EEG, que no está presente para otros estímulos. El pico de actividad neuronal que se correlaciona con esta frecuencia no se limita a la organización tonotópica de la corteza auditiva. Se ha teorizado que las frecuencias gamma son frecuencias de resonancia de ciertas áreas del cerebro y parecen afectar también a la corteza visual. [26] Se ha demostrado que la activación de la banda gamma (25 a 100 Hz) está presente durante la percepción de eventos sensoriales y el proceso de reconocimiento. En un estudio de 2000 realizado por Kneif y sus colegas, a los sujetos se les presentaron ocho notas musicales de melodías conocidas, como Yankee Doodle y Frère Jacques. Al azar, se omitieron las notas sexta y séptima y se empleó un electroencefalograma, así como un magnetoencefalograma, para medir los resultados neurales. Específicamente, la presencia de ondas gamma, inducida por la tarea auditiva en cuestión, se midió desde las sienes de los sujetos. La respuesta de estímulo omitido (OSR) [27] se ubicó en una posición ligeramente diferente 7 mm más anterior, 13 mm más medial y 13 mm más superior con respecto a los conjuntos completos. Las grabaciones de OSR también fueron característicamente más bajas en ondas gamma en comparación con el conjunto musical completo. Se supone que las respuestas evocadas durante la sexta y séptima notas omitidas son imaginarias y fueron característicamente diferentes, especialmente en el hemisferio derecho. [28] Se ha demostrado durante mucho tiempo que la corteza auditiva derecha es más sensible a la tonalidad (alta resolución espectral), mientras que la corteza auditiva izquierda ha demostrado ser más sensible a diferencias secuenciales diminutas (cambios temporales rápidos) en el sonido, como en habla. [29]

La tonalidad está representada en más lugares además de la corteza auditiva, otra área específica es la corteza prefrontal rostromedial (RMPFC). [30] Un estudio exploró las áreas del cerebro que estaban activas durante el procesamiento de tonalidad, utilizando fMRI. Los resultados de este experimento mostraron una activación dependiente del nivel de oxígeno en sangre preferencial de voxels específicos en RMPFC para arreglos tonales específicos. Aunque estas colecciones de vóxeles no representan los mismos arreglos tonales entre sujetos o dentro de sujetos en múltiples ensayos, es interesante e informativo que RMPFC, un área que generalmente no se asocia con la audición, parece codificar arreglos tonales inmediatos a este respecto. RMPFC es una subsección de la corteza prefrontal medial, que se proyecta a muchas áreas diversas, incluida la amígdala, y se cree que ayuda a inhibir las emociones negativas. [31]

Otro estudio ha sugerido que las personas que experimentan "escalofríos" mientras escuchan música tienen un mayor volumen de fibras que conectan su corteza auditiva con áreas asociadas con el procesamiento emocional. [32]

En un estudio que involucró escucha dicótica del habla, en el que un mensaje se presenta al oído derecho y otro al izquierdo, se encontró que los participantes eligieron letras con paradas (por ejemplo, 'p', 't', 'k', ' b ') con mucha más frecuencia cuando se presenta en el oído derecho que en el izquierdo. Sin embargo, cuando se les presentaron sonidos fonémicos de mayor duración, como las vocales, los participantes no favorecieron ningún oído en particular. [33] Debido a la naturaleza contralateral del sistema auditivo, el oído derecho está conectado al área de Wernicke, ubicada dentro de la sección posterior de la circunvolución temporal superior en el hemisferio cerebral izquierdo.

Los sonidos que ingresan a la corteza auditiva se tratan de manera diferente dependiendo de si se registran o no como habla. Cuando las personas escuchan el habla, de acuerdo con las hipótesis del modo de habla fuerte y débil, ellos, respectivamente, activan los mecanismos de percepción únicos del habla o comprometen su conocimiento del lenguaje como un todo.


El mapa proporciona una imagen detallada de cómo está organizado el cerebro.

La era de la exploración ha pasado hace mucho tiempo, pero hay al menos un área aún en gran parte inexplorada: el cerebro humano. Ahora, un nuevo mapa detallado realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis establece el paisaje de la corteza cerebral, la capa más externa del cerebro y la estructura dominante involucrada en la percepción sensorial y la atención, así como claramente humana. funciones como el lenguaje, el uso de herramientas y el pensamiento abstracto.

Con las características de un cerebro típico demarcadas con minucioso detalle, el nuevo mapa será una bendición para los investigadores que estudian trastornos cerebrales como el autismo, la esquizofrenia, la demencia y la epilepsia. Los científicos podrán usarlo para comprender las diferencias en los cerebros de los pacientes con estas enfermedades en comparación con los adultos sanos. También acelerará el progreso para descifrar el funcionamiento del cerebro sano y dilucidar qué nos hace únicos como especie.

El trabajo será publicado el 20 de julio en Naturaleza.

Los investigadores se basaron en datos y métodos generados por Human Connectome Project, un estudio multimillonario de cinco años dirigido por David Van Essen, PhD, autor principal de este artículo, y que involucra a un consorcio que incluye la Universidad de Minnesota y la Universidad de Oxford. . El Proyecto Human Connectome utilizó una potente máquina de resonancia magnética personalizada para mapear los cerebros de 1.200 adultos jóvenes. Este estudio complementa el Proyecto Conectoma Humano al delinear cuidadosamente las regiones del cerebro para que sus conexiones puedan mapearse con mayor precisión.

El nuevo mapa divide los hemisferios cerebrales izquierdo y derecho en 180 áreas según las diferencias físicas (como el grosor de la corteza), las distinciones funcionales (como las áreas que responden a los estímulos del lenguaje) y las diferencias en las conexiones de las áreas. La cartografía del cerebro no es tan simple como señalar una "montaña" por aquí y un "río" por allá, ya que gran parte del cerebro se ve superficialmente igual. El mapa se parece más a un mapa que muestra las fronteras estatales que a las características topográficas; las divisiones más importantes son invisibles desde el cielo, pero de todos modos extremadamente importantes.

"El cerebro no es como una computadora que puede admitir cualquier sistema operativo y ejecutar cualquier software", dijo Van Essen, profesor de neurociencia de antiguos alumnos. "En cambio, el software, cómo funciona el cerebro, está íntimamente correlacionado con la estructura del cerebro, su hardware, por así decirlo. Si desea descubrir qué puede hacer el cerebro, debe comprender cómo está organizado y cableado ".

Los investigadores mapearon la corteza, una capa de tejido neural que recubre el resto del cerebro como una hoja de papel arrugada. La corteza es importante para la sensación, la atención, la memoria, la percepción, el pensamiento, el lenguaje y la conciencia.

Un neuroanatomista alemán, Korbinian Brodmann, trazó el mapa de la corteza humana por primera vez en la primera década del siglo XX. Identificó 50 regiones, incluidas las áreas que posteriormente se demostró que están involucradas en el procesamiento visual, del lenguaje y sensorial.

Cuando el autor principal del nuevo estudio, Matthew Glasser, PhD, comenzó a estudiar las conexiones entre las áreas del lenguaje del cerebro casi un siglo después, rápidamente se sintió frustrado con el mapa de Brodmann y cómo se usaba típicamente en neuroimágenes.

"Mi trabajo inicial sobre la conectividad del lenguaje implicó tomar ese mapa de 100 años y tratar de adivinar dónde estaban las áreas de Brodmann en relación con las vías debajo de ellas", dijo Glasser. "Rápidamente me resultó obvio que necesitábamos una mejor manera de mapear las áreas en los cerebros vivos que estábamos estudiando".

Para hacer este mapa, Glasser, Van Essen y sus colegas combinaron datos de 210 adultos jóvenes sanos de ambos sexos. Los investigadores combinaron medidas del grosor de la corteza y la cantidad de aislamiento alrededor de los cables neuronales, con escáneres de resonancia magnética del cerebro en reposo y del cerebro que realiza tareas simples, como escuchar una historia.

"Terminamos con 180 áreas en cada hemisferio, pero no esperamos que ese sea el número final", dijo Glasser. "En algunos casos, identificamos un parche de corteza que probablemente podría subdividirse, pero no pudimos trazar fronteras con confianza con nuestros datos y técnicas actuales. En el futuro, los investigadores con mejores métodos subdividirán esa área. Nos enfocamos en las fronteras que están seguros de que resistirán la prueba del tiempo ".

Algunas de esas áreas están claramente involucradas en tareas particulares, como 55b, que se ilumina con actividad cuando una persona escucha una historia. Otros contienen un mapa del campo de visión de una persona o están involucrados en el control del movimiento. La mayoría de las áreas probablemente nunca se identificarán con una sola función, porque no hacen solo una cosa, sino que coordinan información de muchas señales diferentes.

En el siglo transcurrido entre el mapa de Brodmann y el de Glasser y Van Essen, se han dibujado muchos otros mapas de la corteza, que muestran entre 50 y 200 áreas diferentes. Los investigadores mejoraron los mapas anteriores alineando con precisión los cerebros a un sistema de coordenadas común antes del análisis, utilizando un algoritmo desarrollado por colegas de la Universidad de Oxford e incorporando los datos de resonancia magnética de la más alta calidad disponibles. Los investigadores también verificaron que su método podría aplicarse a individuos mediante la producción de mapas de los cerebros de un grupo diferente de 210 adultos jóvenes sanos.

Los resultados son un mapa preciso con bordes inusualmente nítidos y un algoritmo capaz de localizar las áreas en cerebros individuales, aunque cada individuo es único en términos del patrón de pliegues corticales y en el tamaño y forma de áreas en el mapa cortical.

"En el pasado, no siempre estaba claro si los resultados de dos estudios de neuroimagen separados se referían a la misma área o no", dijo Glasser. Al utilizar el nuevo mapa y el algoritmo de alineación, los resultados de estudios separados podrían compararse con mayor precisión.

Mejores mapas individuales del cerebro podrían resultar muy útiles. Los neurocirujanos de la Universidad de Washington ya utilizan mapas cerebrales individuales menos detallados cuando se preparan para la cirugía para evitar dañar las áreas más importantes, como las relacionadas con el lenguaje o la función motora.

Los mapas cerebrales individuales también podrían orientar el tratamiento de enfermedades neurológicas o psiquiátricas. Los diferentes tipos de demencia, por ejemplo, se caracterizan por la degeneración en diferentes áreas del cerebro. Los médicos pueden usar los mapas individuales para personalizar el tratamiento, según las áreas afectadas, o para monitorear la respuesta al tratamiento.

Como los cartógrafos de antaño, los cartógrafos cerebrales están proporcionando principalmente una herramienta para que otros la utilicen en la exploración y el descubrimiento.

"Pudimos persuadir a Nature para que pusiera en línea casi 200 páginas adicionales de información detallada sobre cada una de las 180 regiones, así como todos los algoritmos que usamos para alinear los cerebros y crear el mapa", dijo Van Essen. "Creemos que será mejor para la comunidad científica si pueden sumergirse y colocar estos mapas en las pantallas de sus computadoras y explorar como mejor les parezca".


DISCUSIÓN

Resumen de los hallazgos cuantitativos

El presente estudio demuestra que las células de Betz de la corteza motora primaria humana representan una población neuronal heterogénea en términos de tamaño, forma, volumen y distribución. El uso de un enfoque estereológico riguroso para estimar los volúmenes y el número total de todas las neuronas piramidales en la capa Vb también reveló diferencias notables en comparación con los resultados de estudios anteriores de células de Betz (Campbell, 1905 Lassek, 1939). Este estudio demuestra que las células de Betz tienen diferentes patrones de distribución dentro de la corteza motora primaria humana en términos de su forma, volumen y agrupamiento. Las diferencias observadas en la forma de las células de Betz en la parte anterior y posterior de la corteza motora primaria pueden estar relacionadas con dos subáreas distintas en la corteza motora primaria (Geyer et al., 1996). La distribución de los volúmenes de Betz y otras células piramidales sigue una distribución bimodal con dos máximos, delimitando dos poblaciones neuronales diferentes con un límite claro en valores alrededor de 20.000 μm 3 (la superposición de estas dos poblaciones separadas representa aproximadamente el 3,8% de la total de los volúmenes analizados). Además, los volúmenes de las células de Betz siguen un gradiente mediolateral a lo largo del área 4, como sugirieron por primera vez Brodmann (1909) y von Bonin (1949), que probablemente se correlacione con la representación motora funcional de la extremidad trasera. Por el contrario, el volumen de otras células piramidales en la capa Vb es homogéneo y no difiere a lo largo del eje mediolateral de la región. Los análisis de la distribución espacial indicaron que las células de Betz están organizadas como un grupo especializado de neuronas que forman grupos en la capa V, y que su distribución a lo largo de la corteza motora primaria humana no es homogénea. Usando teselaciones de Voronoi demostramos que las células de Betz forman grupos con una zona de agrupamiento máxima situada a medio camino entre las fisuras interhemisféricas y Sylvian (25,380 μm en promedio) en la región de la "perilla de mano". Curiosamente, si consideramos el número total de células Betz en el bloque que muestra el agrupamiento más denso, encontramos que, en promedio, 6,800 de ellas ocurren en esta ubicación (alrededor del 5,5% de todas las células Betz), lo que probablemente se correlacione con el motor funcional. representación de la mano. Esta variabilidad en la forma y distribución de las células de Betz puede proporcionar nuevas pistas para una mayor exploración de las relaciones entre las zonas anatómicas funcionales y las características citomorfológicas de la corteza motora primaria.

Límites de la corteza motora primaria humana

En contraste con las primeras descripciones de Brodmann, se ha reconocido ampliamente que la morfología macroscópica de los surcos corticales y las circunvoluciones no se corresponde con precisión con áreas funcionales distintas (Rademacher et al., 1993 Geyer et al., 1996 White et al., 1997a, b Rademacher et al., 2001), incluso si existe alguna evidencia de que ciertos surcos demarcan áreas corticales específicas (Vogt, 1910 Sanides, 1962, 1972 Welker y Campos, 1963 Zilles, 1990). Por tanto, la circunvolución precentral y la profundidad del banco anterior del surco central no pueden utilizarse como criterios topográficos fiables para localizar con precisión la corteza motora primaria. En general, se acepta que el área 4 de Brodmann representa la corteza motora primaria humana, o al menos una parte importante de ella. La interpretación de Brodmann del área 4 como representación de la corteza motora primaria humana (Brodmann, 1903, 1905, 1906, 1909) ha dado lugar a malas interpretaciones, en parte debido a sus dibujos esquemáticos, que no proporcionan información sobre la variabilidad interindividual en la forma y la citoarquitectura de la estructura. cerebro (Filimonoff, 1932 Rademacher y col., 1993 Geyer y col., 1996, 1999 Zilles y col., 1997 Schleicher y col., 2000 Amunts y col., 2000). También surgieron malas interpretaciones debido a la extensión del área 4 sobre la convexidad de la circunvolución precentral. Un estudio reciente mostró que el área 4 en sí incluye dos zonas distintas (áreas 4a [anterior] y 4p [posterior]) que difieren cuantitativamente en la densidad celular y la distribución de los sitios de unión de neurotransmisores, y exhiben patrones funcionales separados dependiendo de la aspereza o sutileza de la movimientos de la mano y los dedos, como lo demuestran los análisis de tomografía por emisión de positrones (Geyer et al., 1996). Esta separación de la corteza motora primaria en zonas anterior y posterior basada en diferencias citomorfológicas y bioquímicas podría estar relacionada con nuestra observación de dos formas distintivas de células de Betz diferentes, con un grupo ubicado en la profundidad del surco central junto al área 3a siendo más redondo que el grupo ubicado más rostralmente en el cruce con el área 6.

Por lo tanto, en vista de la complejidad de la definición de los límites arquitectónicos y funcionales para la corteza motora primaria humana y, en extensión, del área 4, decidimos mantener la definición de los patrones de laminación del área 4 de Brodmann como una delimitación confiable del límite caudal. de la corteza motora primaria, pero modificamos en cierta medida la definición de su límite rostral. Esto es importante porque muchos autores han señalado que las células de Betz por sí solas no pueden tomarse como criterio de discriminación para el límite rostral del área 4 (Wise, 1985 Zilles, 1990 White et al., 1997a Geyer et al., 2000) . De hecho, su distribución puede extenderse por la parte anterior de la circunvolución precentral, en la parte caudal del área 6.

Características de las células Betz frente a las células piramidales de capa V

Desde la primera descripción de las células piramidales gigantes por Betz (1874) hasta estudios más recientes, nunca ha habido una distinción morfológica clara entre las células de Betz y sus neuronas piramidales vecinas en la capa Vb de la corteza motora primaria. Como su nombre lo indica, las células piramidales gigantes de Betz se clasificaron inicialmente por su tamaño, desde tan pequeñas como 30 μm × 10 μm hasta tan grandes como 120 μm × 60 μm (Betz, 1874 Lewis, 1878 Lewis y Clarke, 1878 Hammarberg , 1895 Brodmann, 1909 von Economo y Koskinas, 1925 Conel, 1941 Kaplan, 1952 Glezer, 1959 Blinkov y Glezer, 1968). Estas discrepancias explican los intentos de encontrar características morfológicas específicas que distinguen a las células de Betz (Walshe, 1942 Scheibel y Scheibel, 1978), los análisis pigmentoarquitectónicos realizados por Braak y Braak (1976) y la caracterización de los cuerpos de inclusión entre los depósitos de lipofuscina en las células de Betz envejecidas. (Tigges, 1992), para poder distinguirlas de las otras células piramidales en la capa V. En vista de la falta de criterios definidos para discriminar las células de Betz de otras neuronas piramidales en la capa V, tuvimos que considerar para el presente estudio una constelación de características citomorfológicas que nos permitieron diferenciar estas dos subpoblaciones de neuronas, sin considerar su tamaño como criterio (ver Resultados). Nuestros resultados mostraron que las células de Betz, como las definimos, eran aproximadamente 20 veces más grandes que las otras células piramidales. Sin embargo, incluso si es inevitable una superposición categórica en Betz y el tamaño de las células piramidales, el porcentaje de distribución del volumen de células de Betz y de células piramidales en la capa Vb demostró claramente una distribución bimodal de los volúmenes celulares en la capa Vb de la corteza motora primaria, lo que implica que coexisten dos poblaciones diferentes de neuronas y que una de sus características distintivas es, de hecho, su volumen.

Con respecto al número total de células Betz por hemisferio, los valores reportados por Campbell (1905), Lassek (1940) y Lassek y Wheatley (1945) representan subestimaciones en un factor de 3.6 en comparación con nuestros resultados. Estas considerables discrepancias pueden explicarse por las diferencias en las técnicas utilizadas. El análisis estereológico produce estimaciones más precisas e insesgadas de recuentos neuronales en comparación con otras técnicas de cuantificación (Howard y Reed, 1998). Nuestras estimaciones revelan que aproximadamente una décima parte de todas las células piramidales en la capa Vb de la corteza motora primaria son células de Betz.

Patrones de distribución de células de Betz y anatomía funcional

La distribución de las células Betz se puede considerar de acuerdo con dos características diferentes: volumen y grado de agrupamiento. Lassek (1939, 1940, 1954) realizó por primera vez una correlación funcional entre los volúmenes de las células de Betz y la longitud de sus proyecciones. Nuestros resultados confirman que el volumen de las células de Betz es proporcional a la longitud de la proyección axonal, ya que aquellas ubicadas dentro del dominio cortical correspondiente a la representación motora de la pierna y el pie tienen los mayores volúmenes de soma. Según nuestros hallazgos, no parece haber otra interpretación para estas diferencias de tamaño.

Betz (1874), Lewis (1878) y Campbell (1905) observaron que las células de Betz se encuentran en pequeños grupos, dispersos heterogéneamente a lo largo de la capa V. No se ha discutido un vínculo funcional para estos grupos. Demostramos que estos grupos siguen una distribución específica a lo largo de la franja motora cortical. La representación motora clásica del "homúnculo" (Penfield y Rasmussen, 1950), y los estudios funcionales más recientes que utilizan técnicas modernas, como la resonancia magnética funcional, han señalado la necesidad de una base microestructural para los estudios anatómicos funcionales (White et al., 1997a , b Geyer et al., 1999, 2000 Rademacher et al., 2001 Takahashi et al., 2002). Evidencia de diferencias citoarquitectónicas en la organización cortical del llamado "pomo de mano", que se encuentra en promedio a unos 23 mm de la línea media, posterior a la unión del surco frontal superior con el surco precentral, y a 19 mm de la superficie lateral (Yousri et al., 1997 Boroojerdi et al., 1999 Pizzella et al., 1999), nunca ha sido claramente establecida (White et al., 1997a, b). Nuestros datos muestran una zona de agrupamiento máxima ubicada aproximadamente a la mitad de la línea media y la fisura de Silvio, que cuando se ilustra en la superficie cortical define una zona que incluye el "botón de mano" en su rango. No hay superposición entre las zonas de volumen máximo y agrupamiento máximo de células de Betz, lo que sugiere la presencia de modos diferentes e independientes (forma, tamaño y agrupamiento) de organización funcional en la capa V de la corteza motora primaria. Por lo tanto, esta zona de agrupación máxima (que contiene aproximadamente 6800 células Betz) probablemente esté relacionada con los movimientos finos de la mano y la muñeca. Varios factores, como las diferencias interindividuales y sexuales en la forma del cerebro y el tamaño de la corteza motora primaria, así como la contracción del tejido post mórtem, deben tenerse en cuenta para evaluar la localización precisa de esta zona (Pakkenberg y Gundersen, 1997 Zilles et al., 1997 Amunts et al., 2000). Además, la falta de estudios funcionales antemortem no nos permite hacer coincidir precisamente esta zona de agrupamiento máximo con un área funcional. Nonetheless, the present observations suggest that these different patterns of clustering follow an organized distribution along the human primary motor cortex, and that they are highly correlated in each of our cases with the cortical region known to contain the motor representation of the hand (Yousry et al., 1997 Boroojerdi et al., 1999 Pizzella et al., 1999 Takahashi et al., 2002 ). Conversely, pyramidal cells in layer V do not show local patterns of distribution, but form a rather homogeneous population, corroborating previous observations (Campbell, 1905 Brodmann, 1909 Lassek, 1940 ).

While Betz cells exhibit a striking spatial distribution pattern that can be linked to general functional interpretations, their precise role has been poorly studied and remains undetermined. Available evidence suggests that Betz cells induce a fast release of antigravity extensor tone and flexor facilitation in select muscle groups before the onset of a specific motor command, and restore the extensor tone immediately thereafter (Lundberg and Voorhoeve, 1962 Evarts, 1965 , 1967 Takahashi, 1965 Preston et al., 1967 Hore and Porter, 1972 ). It is possible that their particular distribution in different subdomains of area 4, and their extensive dendritic arborization enable these neurons to pool information about a motor program and to prepare the relevant spinal motoneurons prior to the onset of a given motor command. Our spatial distribution analysis demonstrates that the vast majority of Betz cells is located in the leg area, in agreement with Lassek's original observation. The fact that Betz cells are most numerous in the leg, even though the arm, hand, and face have a relatively larger cortical representation than the leg (Lassek, 1939 , 1940 , 1954 ), supports the notion that they play a major role in the control of antigravity muscles in humans. Similarly, our finding that about 5.5% of all Betz cells are maximally clustered in the hand area indicates that they are in a position to influence the control of fine digit, hand, and wrist movements that are uniquely developed in anthropoid primates.

Betz Cells, Neurodegenerative Diseases, and Normal Brain Aging

It is unclear how severely Betz cells are affected in neurodegenerative diseases such as amyotrophic lateral sclerosis. The reported degeneration of the dendritic arborizations, changes in synapses, and loss of Betz cells in amyotrophic lateral sclerosis and other degenerative illnesses involving the primary motor cortex suggest a participation of this neuronal subpopulation in the process of the disease (Hammer et al., 1979 Udaka et al., 1986 Kiernan and Hudson, 1991 Murayama et al., 1992 Nimchinsky et al., 1992 Nihei et al., 1993 Sasaki and Murayama, 1994 Pamphlett et al., 1995 Fujita et al., 1999 Sasaki and Iwata, 1999 Tsuchiya et al., 2000 , 2002 Hof and Perl, 2002 ). The hypothesis that spinal motoneuronal degeneration is secondary to cortical transynaptic degeneration (Eisen et al., 1992 ), even if widely criticized (Pamphlett et al., 1995 ), has refocused attention on the possible involvement of the primary motor cortex in lower motoneuron disease. Many authors have attempted to establish a relation between neuronal loss and shrinkage in the spinal cord and in large motoneurons in the primary motor cortex (Marie, 1928 Davison, 1941 Lawyer and Netsky, 1953 Kiernan and Hudson, 1991 Nihei et al., 1993 Pamphlett et al., 1995 ) by comparing neuronal size between pathologic and control cases and quantifying the total number of motoneurons in different cortical and spinal regions. These studies have limitations in that the neuronal distribution patterns in layer V of the primary motor cortex were considered random, and estimates of neuronal sizes were expressed as diameters (i.e., in a two-dimensional plane based on variable criteria). In contrast, the Betz cells were shown in our study to be diverse in somatic volume and spatial organization. Gredal et al. ( 2000 ) used stereological methods to estimate total neuronal number in neocortex and in the motor cortex with the optical disector, and estimated regional volumes using the Cavalieri principle. However, different subpopulations of neurons, such as the Betz cells, were not analyzed separately. In this regard, it would be informative to evaluate Betz cell loss and shrinkage in degenerative diseases affecting motoneurons using standardized and rigorous quantitative methods in postmortem human brains. Indeed, a limitation to this approach is that it requires access to whole specimens that can be adequately prepared and sampled according to stereologic principles (Perl et al., 2000 ).

In normal aging brains, Betz cells have been reported to have reduced dendritic spines and to swell these age-related changes have been considered a possible correlate of the slowing of motor performance and agility, as well as increased stiffness during the lifespan (Scheibel et al., 1977 ), as Betz cells are preferentially involved in regulating the tone of antigravity muscles (Lundberg and Voorhoeve, 1962 Evarts, 1965 , 1967 Takahashi, 1965 Preston et al., 1967 Hore and Porter, 1972 ). A decrease in the size of Betz cell somata has been reported in aged rhesus monkeys, along with a progressive appearance of highly specific, age-related inclusion bodies scattered within their lipofuscin deposits (Tigges, 1992 Tigges et al., 1992 ). However, these data were not obtained using a stereologic approach, and contradict previous observations of swelling of Betz cells during aging in humans (Scheibel et al., 1977 ).

The fact that Betz cells may be affected during aging is important considering the fact that our study had access only to the brains of elderly patients. It must be emphasized that although none of our cases suffered from motor deficits, it remains possible that a certain degree of dendritic or somatic attrition had occurred (Scheibel et al., 1977 Nakamura et al., 1985 ), which may have affected our estimates of Betz cell volumes. However, this is unlikely to have significantly affected this parameter, as the range of volumes that we obtained is well within that reported by previous authors in younger cases (about 25,000–113,000 μm 3 (Kaplan, 1952 Glezer, 1959 Blinkov and Glezer, 1968 )). Furthermore, the aging process most likely did not influence the total numbers of Betz cells (and of other pyramidal cells), because stereologic estimates of total neuronal numbers have failed to reveal cell loss in normal brain aging (Hof et al., 1999 Bussière et al., in press). Of note, the primary motor cortex is generally spared in Alzheimer's disease at least until the very late stages of the dementia (Arnold et al., 1991 ), and pathological changes in large neurons are observed only in atypical cases with prominent motor symptoms (Golaz et al., 1992 ) or in cases with Guamanian amyotrophic lateral sclerosis/Parkinsonism-dementia (Hof and Perl, 2002 ). Finally, a recent investigation has shown the presence of inclusion bodies comparable to Bunina bodies in the Betz cells of aged normal human brains, and also reported that some Betz cells contain lamellar inclusions (Sasaki and Iwata, 2001 ). We did not investigate the presence of such inclusion bodies in our materials. However, if these inclusions occur consistently in normal human brains, they could be used as an additional specific marker of Betz cells during aging.

In conclusion, our study shows that Betz cells exhibit a characteristic distribution in the human primary motor cortex that is likely related to their possible function in control of hand movements and antigravity musculature. Further investigations are needed to better define the organization of functional subareas within the primary motor cortex. The results will further our understanding of the evolution of these highly specialized neurons, and help researchers develop refined clinicopathological correlations in the study of normal brain aging, amyotrophic lateral sclerosis, and other neurodegenerative disorders with motor cortex involvement, such as progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, and Guamanian amyotrophic lateral sclerosis/Parkinsonism-dementia complex.


Materials and Methods

Multiunit microelectrode recording techniques combined with architectonic analysis were used to identify the location, boundaries, and topographic organization of BA5. Seven adult macaque monkeys (Macaca mulatta) weighing 8.3–14.0 kg were used. All experimental protocols conformed to National Institutes of Health guidelines and were approved by the Animal Use and Care Administrative Advisory Committee of the University of California, Davis.

Surgical Procedures

Aseptic surgical techniques were used in all terminal electrophysiological experiments. Each animal was initially anesthetized with ketamine hydrochloride (10 mg/kg, IM), and once anesthetized, the animal was intubated and cannulated and a surgical level of anesthesia was maintained with the inhalation anesthetic, isoflurane (1.2–2.0%, in 1 L/min O2). Fluid levels were maintained with a continuous drip of lactated Ringer's (LS) solution alternated with LS + 2.5% dextrose (10 mL/kg/min, IV). Once anesthetized, the skin was cut, the temporal muscle was retracted, and a craniotomy was performed over the anterior parietal cortex and the posterior frontal cortex, exposing the precentral and postcentral gyri as well as the CS and IPS. Figure 2K shows the location of the mapped areas in relation to the CS and IPS. Next, a well was built around the skull opening and filled with silicon fluid (Dow Corning 200 fluid (dimethylpolysiloxane) Dow Corning, Midland, MI) to maintain cortical temperature and prevent desiccation. Throughout the recording experiment, heart rate, body temperature, blood oxygenation levels, and fluid levels were monitored and maintained and in one case (01–45), the animal was ventilated.

Electrophysiological Recordings

A digital image of the exposed cortex was taken with a Pixera PVC100C digital camera (Pixera, Los Gatos, CA) or CoolPix 5700 (Nikon, Melville, NY) so that electrode penetration sites, lesions, and probes could be related to blood vessel patterns. The recording electrode (low-impedance tungsten-in-varnish microelectrodes, 5 MΩ at 100 Hz 30 μm tip diameter) was placed perpendicular to the cortical surface and a hydraulic microdrive (Kopf Instruments, Tujunga, CA) was used to lower the electrode into the cortex, including the depths of the CS and IPS. The neural response was amplified, filtered, and monitored through a loudspeaker and on an oscilloscope. For recordings on the surface of cortex, electrodes were lowered 700–1000 μm below the pial surface. For recordings in the sulci, the electrode was positioned so that it ran parallel to the pial surface through layer IV and was advanced in increments of 500 μm. Once the electrode was in place, the body surface was stimulated and the receptive fields for neurons at that cortical site were drawn on diagrams of the monkey's body.

Cutaneous stimulation consisted of light displacements of the skin with a fine probe and light brushing of hairs and skin. Light to moderate taps, digit and limb manipulation, and light pressure, categorized as “deep stimulation,” were used to stimulate the muscles, joints, and skin. In all animals, the contralateral and ipsilateral body surface, joints, and musculature were stimulated. Full field flashes of light were used to determine if neurons responded to visual stimulation. Selected recording sites in these experiments were marked by coating the recording electrode with a 10% solution of diamidino yellow (DY Sigma, St Louis, MO) and then reinserting the electrode into the cortex at sites either on the surface of the cortex or into the depths of the CS or IPS. This method allowed us to readily identify selected electrode penetrations, determine electrode angle for the penetrations into the banks of sulci, and relate recording sites to histologically processed tissue (see Padberg et al. 2009).

Histological Processing

Following the completion of the recording experiment, the monkey was transcardially perfused with 0.9% saline in 0.1 M phosphate buffer (PB), followed by 4% paraformaldehyde in PB (pH 7.4), and then 4% paraformaldehyde in 10% sucrose PB. The brain was then extracted and postfixed in 30% sucrose PB overnight. In 4 cases, the brain was left intact and sectioned horizontally so that laminar distinctions of cortical fields could be appreciated. In the remaining 3 cases, the corpus callosum was transected and the cortex was peeled away from the basal ganglia and diencephalon sulci were gently opened and the gyri flattened. The entire cerebral hemisphere was flattened between a lightly weighted glass slide and a large glass Petri dish filled with 4% paraformaldehyde in 30% sucrose PB. These cortices were then sectioned tangentially.

After fixation and cryoprotection, flattened cortices and whole brains were frozen on a sliding microtome stage. Flattened cortices were sliced tangential to the pial surface into 50-μm sections, and whole brains were sliced in the horizontal plane into 60- to 80-μm sections. For the horizontally sectioned tissue, alternate sections were stained for Nissl substance ( Fig. 3B–D) or cytochrome oxidase reactivity ( Carroll and Wong-Riley 1984). Flattened cortices were stained for myelin using the Gallyas (1979) method to reveal cortical architecture ( Fig. 3E,F).

A dorsolateral drawing of the brain (A) showing the locations from which sections BD were taken (gray bars). (B) High-powered images of cortex sectioned horizontally and stained for Nissl allow for a direct comparison of the laminar organization of areas 2, area 5L, and the presumptive area MIP. (C) The area 2 and presumptive MIP border are characterized by a dramatic decrease in cell density of layers IV and VI in MIP? as well as a thickening of these layers. (D) The area 2/5L boundary is characterized by a slight decrease in density and a thickening of layers IV and VI. These differences are not as distinct as those between the borders of area 2 and MIP?. In the flattened preparations that have been stained for myelin (mi y F) some of the borders of areas 5L and MIP are visible. However, the entire series of sections is used to determine all of the boundaries of these fields. This type of preparation allows much of the length of individual recording tracks within the IPS to be readily appreciated (black arrows). Cortical field boundaries are marked by an arrow in C y D and with a dashed line in mi y F. Photomicrographs were taken from cases 01-45 (F) 03-141 (D) 04-51 (B: area 2) 04-53 (B: MIP? y C) 05-82 (mi) 05-116 (B: area 5L). Conventions as in previous figures.

A dorsolateral drawing of the brain (A) showing the locations from which sections BD were taken (gray bars). (B) High-powered images of cortex sectioned horizontally and stained for Nissl allow for a direct comparison of the laminar organization of areas 2, area 5L, and the presumptive area MIP. (C) The area 2 and presumptive MIP border are characterized by a dramatic decrease in cell density of layers IV and VI in MIP? as well as a thickening of these layers. (D) The area 2/5L boundary is characterized by a slight decrease in density and a thickening of layers IV and VI. These differences are not as distinct as those between the borders of area 2 and MIP?. In the flattened preparations that have been stained for myelin (mi y F) some of the borders of areas 5L and MIP are visible. However, the entire series of sections is used to determine all of the boundaries of these fields. This type of preparation allows much of the length of individual recording tracks within the IPS to be readily appreciated (black arrows). Cortical field boundaries are marked by an arrow in C y D and with a dashed line in mi y F. Photomicrographs were taken from cases 01-45 (F) 03-141 (D) 04-51 (B: area 2) 04-53 (B: MIP? y C) 05-82 (mi) 05-116 (B: area 5L). Conventions as in previous figures.

Data Analysis

Functional electrophysiological maps of the brain were generated by analyzing receptive field positions and stimulus preferences at all sites and drawing interpolated boundaries between different body part representations. Recording sites that had neurons with the same receptive field were grouped together and lines were drawn between these recording sites and those that had neurons with different receptive fields. In some instances, if 1 or 2 unresponsive sites fell within a larger zone of responsive sites with similar receptive fields, they were incorporated within this larger zone and marked with an X to keep the maps from getting too congested.

The angle of our electrode penetrations on the banks of the CS and IPS was determined from electrode tracks and the DY probes on Nissl-stained and/or myelin-stained sections ( Fig. 3E,F, arrows). We next determined the architectonic boundaries of areas 3b, 1, 2, and the lateral and middle portion of BA5. In flattened cortical tissue stained for myelin, architectonic boundaries were drawn based on the density of myelination. The entire series of sections was used to determine cortical boundaries since most often all cortical field boundaries could not be determined from a single section. In addition, the outline of the section, blood vessels, tissue artifacts, fiducial probes, and electrode angles were also drawn. By aligning these landmarks, architectonic boundaries throughout the entire depth of the cortex were obtained. This architectonic reconstruction was directly related to the electrophysiological recordings by aligning the probes drawn on the picture of the brain with those found in the histologically processed tissue. In this way, a single comprehensive reconstruction of the architectonic boundaries relative to the electrophysiological recording sites was made. In the horizontally sectioned tissue, we used a camera lucida to draw architectonic boundaries from the series of tissue stained for myelin and Nissl. These drawings included the outline of the section, blood vessels, tissue artifacts, fiducial probes, and electrode tracks. By aligning the series of sections using the fiducial probes, a cortical surface reconstruction could be made and aligned with the photograph of electrode penetrations. As before, this allowed us to produce a comprehensive reconstruction that included architectonic boundaries, sulcal landmarks, surface electrode penetrations, and the entire extent and angle of electrode penetrations made into the CS and IPS. Digital images were made with a Nikon Copy Camera (Tokyo, Japan) with a Phase One PowerPhase FX+ (Global Manufacturing, Louisville, CO) digital back. The digital image was taken using PowerPhase FX Image Capture software (Global Manufacturing, Louisville, CO). The image was cropped and put into grayscale using Adobe Photoshop (Adobe Systems Incorporated, San Jose, CA). Final drawings and digital images were generated and assembled using Adobe Photoshop and Illustrator software packages (Adobe Systems Incorporated, San Jose, CA). Measurements of area 5L were made using the debugger palette in Adobe Illustrator CS2. MIP was not included in our measurements.

The total number of recording sites was determined for each cortical field in each animal and the proportion of recording sites in which neurons responded to a particular submodality (i.e., responsive to cutaneous stimuli, responsive to deep stimuli) was calculated using analysis of variance (Excel, Microsoft, Redmond, WA). Planned comparisons (2-sample t-tests assuming equal variances) were then performed to assess differences between cortical fields. For all analyses, α < 0.05.


Integration of Signals from Mechanoreceptors

The configuration of the different types of receptors working in concert in human skin results in a very refined sense of touch. The nociceptive receptors—those that detect pain—are located near the surface. Small, finely calibrated mechanoreceptors—Merkel’s disks and Meissner’s corpuscles—are located in the upper layers and can precisely localize even gentle touch. The large mechanoreceptors—Pacinian corpuscles and Ruffini endings—are located in the lower layers and respond to deeper touch. (Consider that the deep pressure that reaches those deeper receptors would not need to be finely localized.) Both the upper and lower layers of the skin hold rapidly and slowly adapting receptors. Both primary somatosensory cortex and secondary cortical areas are responsible for processing the complex picture of stimuli transmitted from the interplay of mechanoreceptors.


Scientists Complete the Most Detailed Map of the Brain Ever

To me, maps always conjure up a sense of exploration.

Back in the Age of Discovery, rudimentary maps allowed European explorers to sail into the vast unknown. They began charting new worlds, and in turn, made newer maps that helped future generations better understand the lands and seas that cover our world.

Now, thanks to a new — if slightly different — type of map, we may be approaching a new age of discovery. One that takes us into the uncharted territories of the mysterious three-pound organ that underlies our thoughts, emotions, hopes and dreams: the human brain.

This week, researchers at Washington University published the “most intricate” map of the human cortex to date. As the outermost layer of the brain, the cortex is perhaps the most easily identifiable structure, with its surface carved by many hills and valleys into distinctive patterns.

To many, the cortex represents the seat of human intelligence: not only does it process information from our various senses, it also drives higher cognitive functions, such as planning, strategy and self-control.

Although scientists have long mapped the structural landscape of the cortex, how it functionally organizes into regions has thus far escaped brain cartographers. By all measures, our current brain map is far too simple. And that’s a problem: how can scientists compare data if they aren’t even sure they’re looking at the same spot?

That’s the promise of this new map: a long-awaited, authoritative framework that lets scientists pinpoint exactly where they are in any given human brain.

Historical Maps: Old, But Far From Obsolete

Efforts to map the brain started long before the birth of modern neuroscience.

Early cartographers mostly relied on observations of surgeries and brain injuries to parse the cortex into distinct regions. If injury to one brain area caused a speech deficit, for example, that region was assumed to be responsible for at least one aspect of speech.

Perhaps the most famous brain map to date is Brodmann’s map, first published in 1909. Unlike his predecessors, the German anatomist Korbinian Brodmann carefully observed how brain cells are laid out across the cortex, paying no particular mind to their function. Based solely on their organization, he delineated the cortex into 52 distinctive areas.

Animated 3D model of Brodmann brain map. Credit: Mark Dow/University of Oregon

Yet later research found that Brodmann was incredibly on point: his areas correlated surprisingly well with discrete brain functions — sight, smell, sensations, movement and so on — giving serious credence to biology’s mantra of “function follows form.”

“Believe it or not, this has remained the standard in the brain imaging field,” first author Dr. Matthew Glasser told Singularity Hub.

Part of the reason why brain mapping stagnated is because it’s seriously tough business.

Every location in the brain can be described by hundreds, if not thousands, of parameters. What kinds of chemicals do neurons use to talk to each other? How do neurons connect, both within their immediate vicinity and with regions far off? How do their computations differ?

In other words, what variables should a brain mapper use to optimally partition a brain? In this study, Glasser and colleagues offered one solution.

Map on Steroids

The team began with nearly 450 different brain scans from young, healthy volunteers recruited by the Human Connectome Project.

They couldn’t have asked for better data. A combination of high-resolution MRI (magnetic resonance imaging) and functional MRI images gave researchers an unprecedented look at the cortex. There were plenty of anatomical measures: how the thickness of the cortex varied across regions, how much myelin (the whitish grey material that insulates neural transmission) covered the neural tracks.

But there’s more. Data from fMRI scans provided several measures of brain function: what spontaneous activity patterns look like when the brain is at rest and where the cortex fires up with different types of cognitive tasks.

“We tried to cover the four major categories of cortical organization that have been used to define cortical areas,” explains Glasser, “architecture, function, connectivity, and topographic maps.” The last was especially important for visual areas, says Glasser, since each point that we see in space is mapped onto a different chunk in the visual cortex correspondingly.

Next, the team precisely aligned the individual maps to generate a sharp, group- averaged map, and carefully drew boundaries between areas that looked distinctively different in all four of the major categories. To double-check their results, the team compared their areas to see if they matched up with those previously reported by other neuroanatomists.

The result was a group of drawings of the brain that looks vaguely like glass paintings. The mapping effort subdivided each half of the brain into 180 separate partitions, with 83 of those already well established in the field, and 97 new areas ripe for exploration.

The researchers discovered that our brain’s cortex, or outer mantle, is composed of 180 distinct areas per hemisphere. For example, the image above shows areas connected to the three main senses — hearing (red), touch (green), vision (blue) and opposing cognitive systems (light and dark). The map is based on data from resting state fMRI scans performed as part of the Human Connectome Project. Credit: Matthew Glasser, Ph.D., and David Van Essen, Ph.D., Washington University

Each area of the map contains cells that are similar in their structure, connectivity and function. Between areas, however, those parameters significantly differed.

This is just like different countries have well-defined borders and unique cultures, the study’s lead author Dr. David Van Essen told Naturaleza.

But that’s not all. Another finding surprised the team while they were validating their areas on a new set of brain scans. To help automate the process, they developed a machine learning algorithm to learn the “fingerprint” of each cortical area — that is, the specific setting of each parameter used to generate the map.

Validation showed that the areas are accurate on average. The individual variability, however, took the researchers by surprise. Not only did the size of each area differ between people, some subjects had “extra” regions that aren’t part of the original average map.

These differences may be very helpful in mapping individual variability in brain function or connectivity, says Glasser.

From Brain Map 1.0 to 2.0

The applications of this revamped brain map are immediate and immense.

It’s basically a standardized atlas that lets brain imaging researchers know where exactly they are in the human brain, says Glasser. This makes brain activation studies much more readily comparable between different groups, something especially helpful given the ongoing controversy questioning the validity of brain scans as a whole.

The team also plans to release their algorithm to help other researchers generate individualized brain maps to help with their respective research or medical goals.

An obvious application of the brain map is in surgery, that is, mapping an individual’s brain areas to help surgeons avoid important brain areas when operating, says Glasser.

By comparing patterns between healthy and diseased brains, researchers may even find better ways to diagnose brain disorders. Current biomarker studies often look to a single parameter as a smoking gun, but it’s hard to find a measure that reliably changes in every patient at every step of disease progression.

Since the new brain map itself incorporates many distinct parameters, there’s high hope that it’ll yield more versatile and accurate markers for tough-to-diagnose brain disorders like Alzheimer’s disease.

“This is a major step towards identifying cortical areas rather than just looking at a compressed representation of information provided by a single modality,” says University of Dusseldorf professor Dr. Simon Eickoff, who was not involved in the study, to Singularity Hub.

It’s the birth of a new field that combines neuroanatomy with machine learning to help us get to a deeper understanding of the multi-module, multi-layer organization of the brain, says Eickoff.

Excitement aside, Glasser is eager to point out that this is just brain map 1.0.

For one, brain function can be represented at multiple processing levels. Some researchers are mapping out brain activation at the level of a single synapse — that is, the hub where one neuron talks to another. The scalability of this approach is hard to predict, but its incredibly fine-grained dissection of the brain could supplement higher-level maps like Glasser’s to give researchers a more complete picture of the inner workings of the brain.

When it comes to understanding how these brain areas work, we’re just scratching the surface, says Glasser. We’ll need much more research to figure out what kinds of computations they are performing to lead to different kinds of behaviors, he says.

I, for one, am looking forward to learning about the uncharted New Worlds of our brains.


Two new brain areas mapped

Katrin Amunts and her colleagues at the Research Centre Jülich in Germany are explorers. Explorers of the brain — striking out and finding new territories rewriting and adding to our brain maps.

What, you thought we’d already got a map of the brain? “We have not got a complete map, and there is no such thing as a single map of the brain,” says Amunts. With major collaborator Karl Zilles, and joined by a host of keen-eyed lab members, over the past 20 years she’s been working on a project to map the brain in fine detail and using a variety of methods.

At a talk in the neuroanatomy session here at the annual meeting of the Organization for Human Brain Mapping (OHBM), Amunts’ colleague Sebastian Bludau reported the discovery of two brain areas. They’re at the very front of the brain, in a region called the frontal pole that we know is involved in such tasks as processing social information and working memory. He has christened them FP1 and FP2.

Of course, we already knew that the frontal pole was there. In the early 1900s, a neuroscientist called Korbinian Brodmann gave it the name ‘Area 10’ when he published a series of maps of the brain based on his painstaking explorations under the microscope. He looked at the ways cells differed through the brain and delineated areas on the basis of their cells.

But Brodmann’s Area 10 was rather large. Recent studies suggested there was more going on within it, Amunts says. Studies of brain function reported that the lateral half, on the outside surface of the brain, was active when people use working memory, whereas a region tucked into a fold on the inside dealt with social cognition and emotion processing.

To map the anatomy in finer detail, Bludau took ten post-mortem brains and sliced them extremely thinly — into 20-micrometre slices — before looking at them under the microscope and analysing them digitally. His work revealed a sharp distinction between the cells in the outer and inner parts. Overlapping this with functional information gave a pleasing match.

The task was daunting, but worth it. “It’s a very time-consuming process. For the frontal pole it took two, maybe three years,” says Bludau, looking relieved to have finished. “Every time it’s like a new continent, and it’ surprising to find more and more areas,” Amunts adds.

The team cannot rest on its laurels though. Amunts tells me that there are 150, maybe 200, separate areas of the brain. She hopes that in the next five years her team will have put most of them on the map.


Vasculature

The lungs are supplied with deoxygenated blood by the paired pulmonary arteries. Once the blood has received oxygenation, it leaves the lungs via four pulmonary veins (two for each lung).

The bronchi, lung roots, visceral pleura and supporting lung tissues require an extra nutritive blood supply. This is delivered by the bronchial arteries, which arise from the descending aorta.

The bronchial veins provide venous drainage. The right bronchial vein drains into the azygos vein, whilst the left drains into the accessory hemiazygos vein.

Fig 5 – The vasculature of the lungs. Note that the arteries carry deoxygenated blood, and the veins carry oxygenated blood.


Results and Discussion

A Proxy for Human Mobility

Here we construct a proxy network for human mobility from the geographic circulation of banknotes in the United States. Movement data was collected using the online bill-tracking game wheresgeorge.com. Individuals participating in this game can mark individual bills and return them to circulation other individuals who randomly receive bills can report this find online along with their current location (zip code). A comprehensive account of the circulation of currency, the wheresgeorge.com dataset, and an analysis of the statistics of travel distances and inter-report times for various denominations are provided in Text S1. Our analysis is based on the intuitive notion that the coupling strength between two locations and increases with , the number of individuals that travel between a pair of locations per unit time, and furthermore that the flux of individuals in turn is proportional to the flux of bank notes, denoted by . Evidence for the validity of this assumption has been obtained previously [12], [13], [17] and we provide further evidence in Text S1. Based on a set of trajectories of 11,759,420 bills we thus compute between the 3,109 counties in the lower 48 United States (excluding Alaska and Hawaii). The resulting proxy network for human mobility is thus encoded by the matrix whose elements are . represents a symmetric, weighted, spatially-embedded network. The network is multi-scale, ranging from the typical linear extent of a county (approximately 50 km) to the linear size of the US (approximately 4,000 km), and strongly heterogeneous, reflected in the broad distribution of the weights, degrees, and the fluxes per node (cf. Fig. 1c, video clip at http://rocs.northwestern.edu/clips/?assets/Follow_the_Money_SD.mp4).

Effective Geographic Subdivisions and Borders

Based on the idea that two counties and are effectively proximal if is large, we use network-theoretic techniques [23] to identify a partition of the nodes into modules such that the intra-connectivity of the modules in the partition is high and inter-connectivity between them is low as compared to a random null model. A standard measure of the amount of community structure captured by a given partition is the modularity defined as [24], [25] (1) in which is the difference between , the fraction of total mobility within the module , and the expected fraction of a random network with an identical weight distribution . cannot exceed unity high values indicate that a partition successfully groups nodes into modules, whereas random partitions yield . Maximizing in large networks is an NP-hard problem [26], but a variety of algorithms have been developed to systematically explore and sample the space of possible divisions in order to identify high-modularity partitions [23], [27].

Modularity Maximization.

We employ a stochastic Monte-Carlo method (see Text S1, video clip at http://rocs.northwestern.edu/clips/?assets/Follow_the_Money_SD.mp4) to approximate a maximal-modularity subdivision of the multi-scale mobility network depicted in Fig. 1a. Since the optimization process is stochastic, the resulting partition varies between realizations of the process. Three representative examples of high-modularity partitions are displayed in Fig. 2a. Note that, although modularity only takes into account the structure of the weight matrix and is explicitly blind to the geographic locations of nodes, the effective large-scale modules are spatially compact in every map. Consequently, although long-distance mobility plays an important role, the massive traffic along short distances generates spatial coherence of community patches of mean linear extension km. Note however that although each maps exhibits qualitative similarities between detected large scale subdivisions and although each of the maps possess a high modularity score, obvious structural differences exist. It is thus questionable whether one individual effective maps can be considered the single most plausible partition. Recent work has moreover identified a resolution limit intrinsic to the modularity measure that renders modularity-maximization algorithms incapable of detecting modules below a critical size [28].

(a) Subdivisions determined by maximizing modularity share similar values of (top to bottom: , , and , all in modules). In all maps the modules are spatially compact. Although these solutions share features, they exhibit significant differences in the module structure. (B) Ensemble statistics of geographic subdivisions for a set of partitions. The number of modules in each subdivision is narrowly distributed around 13 (grey bars), and so are the conditional distributions of modularity (superimposed whisker plots). The ensemble mean is . (C) Distribution of the linear extensions of the 48 states (mean km) and the geographic modules in the effective subdivision ( km). (D) Effective borders emerge from linear superposition of all maps in the ensemble (blue lines). Intensity encodes border significance (i.e. the fraction of maps that exhibit the border). Black lines indicate state borders. Although 44% of state borders coincide with effective borders (left pie chart), approximately 64% of effective borders do not coincide with state borders. These borders are statistically significant features of the ensemble of high modularity maps, they partially correlate with administrative borders, topographical features, and frequently split states. (mi) Close-up on the Missouri region, showing the effective border between Kansas City and St. Louis that divides the state. (F) Close-up on the Appalachian Mountains with corresponding border, which extends north to split Pennsylvania. This border is the strongest in the map.

Assessment of Border Structures.

Therefore, instead of focusing on a single high-modularity map, we consider an entire ensemble of partitions that can be exploited to recover the underlying community structure and alleviate the aforementioned resolution limit (see Text S1). We compute an ensemble of 1,000 partitions, all exhibiting a high modularity ( ) and spatially compact modules, and perform a linear superposition of the set of maps. This method extracts features that are structural properties of the entire ensemble. The most prominent emergent feature is a complex network of spatially continuous geographic borders (Fig. 2d). These borders are statistically significant topological features of the underlying multi-scale mobility network. An important aspect of this method is the ability to not only identify the location of these borders but also to quantify the frequency with which individual borders appear in the set of partitions, a measure for the strength of a border (see video clip at http://rocs.northwestern.edu/clips/?assets/Follow_the_Money_SD.mp4).

Investigating this system of effective mobility borders more closely, we see that although they correlate significantly with territorial state borders ( , see Text S1) they frequently occur in unexpected locations. For example, they effectively split some states into independent patches, as with Pennsylvania, where the strongest border of the map separates the state into regions centered around Pittsburgh and Philadelphia. Other examples are Missouri, which is split into two halves, the eastern part dominated by St. Louis (also taking a piece of Illinois) and the western by Kansas City, and the southern part of Georgia, which is effectively allocated to Florida. Also of note are the Appalachian mountains. Representing a real topographical barrier to most means of transportation, this mountain range only partially coincides with state borders, but the effective mobility border is clearly correlated with it. Finally, note that effective patches are often centered around large metropolitan areas that represent hubs in the transportation network, for instance Atlanta, Minneapolis and Salt Lake City. We find that 44% of the administrative state borders are also effective boundaries, while 64% of all effective boundaries do not coincide with state borders (cf. pie charts in Fig. 2d).

Understanding Effective Borders

A key question is what components of the network are responsible for the features observed in the system of effective borders. In order to test the degree to which short-range connections dominate the structure of effective borders we generate an artificial network that lacks short-range connections (Fig. 3a). Applying the same computational technique to locate and quantify effective spatial subdivisions, we find that removing short-distance traffic has profound consequences for the spatial structure and coherence of divisions. We consistently find three independent modules that latitudinally split the US. As these three modules remain largely spatially coherent, we conclude that intermediate traffic inherits the role of short range mobility in generating spatial coherence. Although the removal of short links represents a substantial modification of the network, bootstrapping the original network randomly by the same amount (see Text S1) has little impact on the border structure depicted in Fig. 2d. We conclude that short- to intermediate-distance mobility is a key factor in shaping effective borders.

: a modified mobility network deprived of short distance traffic (a–c), and a gravity model for human mobility (d–f). (a) A subnetwork of the original system (Fig. 1a) in which all links with geographic length km are removed (the inset depicts the complementary, removed subnetwork). (B) Two generic partitions of this long-range network, consisting of only three modules that do not exhibit sharply defined geographical borders. (C) The resulting border structure (red lines) exhibits no significant overlap with the borders obtained from the original multi-scale system. Borders of the original system and overlap are depicted in blue and green, respectively. (D) A gravity model network as defined by Eq. (2). Parameters and have been chosen to maximize first-order statistical similarity to the original data. (mi) Although qualitatively the network in (d) shares features with the original network (Fig. 1a), generic partitions of the gravity model network are structurally different, typically exhibiting fewer modules per partition, in different locations and with less spatial compactness. (F) The border structure of the gravity network (red) partially coincides with the borders in the original data (blue), but not significantly. The overlap is shown in green, for significance tests see Text S1. (gramo) First order statistics of the two artificial networks in comparison to the original network. The functions , , and for the long-range network in (a) (green), the gravity model network in (d) (red), and the original mobility network (Fig. 1a, blue). The dotted line indicates km.


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