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¿Las neuronas presinápticas y postsinápticas tienen diferentes composiciones de receptores y transportadores de neurotransmisores?

¿Las neuronas presinápticas y postsinápticas tienen diferentes composiciones de receptores y transportadores de neurotransmisores?


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Por ejemplo, si se libera cierto neurotransmisor, ¿habrá neuronas que ni siquiera se verán potencialmente afectadas porque no tienen ese tipo de receptores?


Las sinapsis típicas de boton-espina se forman como un proceso interactivo entre las células presinápticas y postsinápticas (Scheiffele, 2003). Existe comunicación entre las células presinápticas y postsinápticas a través de señales de orientación, factores de crecimiento y proteínas estructurales, así como la propia liberación de neurotransmisores. Por lo tanto, como parte del proceso de desarrollo normal, las células postsinápticas generalmente tendrán receptores para el neurotransmisor principal liberado por las células presinápticas: se encuentran entre sí en lugar de conectarse al azar.

Las sinapsis que se vuelven inactivas o tienen menor actividad que sus vecinas también pueden degradarse y desaparecer por completo (Purves y Lichtman, 1980) mediante un proceso competitivo (Balice-Gordon y Lichtman, 1994). Debido a este proceso, esperaría que incluso si alguna casualidad en el desarrollo condujera a la formación de una sinapsis entre los receptores / liberación de neurotransmisores no coincidentes antes y después de la liberación de neurotransmisores, el resultado sería que la sinapsis no recibiría estimulación y se podaría de acuerdo con los valores normales. proceso.

Sin embargo, algunos neurotransmisores pueden liberarse más ampliamente en el espacio extracelular en lugar de en sinapsis altamente especializadas (incluidas serotonina, dopamina y acetilcolina; nota: estos neurotransmisores también pueden liberarse en las sinapsis) (De-Miguel y Trueta, 2005; Trueta y De-Miguel, 2012) y también llaman 'fuga' de las sinapsis al espacio extrasináptico: en estos casos, es poco probable que el neurotransmisor tenga un efecto (o el mismo efecto) en todas las dendritas cercanas, solo en aquellas que expresan bastante alto Receptores de afinidad que pueden detectar el neurotransmisor a una concentración extrasináptica.

Referencias:

Balice-Gordon, R. J. y Lichtman, J. W. (1994). Pérdida de sinapsis a largo plazo inducida por bloqueo focal de receptores postsinápticos. Nature, 372 (6506), 519.

De-Miguel, F. F. y Trueta, C. (2005). Secreción sináptica y extrasináptica de serotonina. Neurobiología celular y molecular, 25 (2), 297-312.

Purves, D. y Lichtman, J. W. (1980). Eliminación de sinapsis en el sistema nervioso en desarrollo. Science, 210 (4466), 153-157.

Scheiffele, P. (2003). Señalización célula-célula durante la formación de sinapsis en el SNC. Revisión anual de neurociencia, 26 (1), 485-508.

Trueta, C. y De-Miguel, F. F. (2012). Exocitosis extrasináptica y sus mecanismos: una fuente de moléculas que median la transmisión de volumen en el sistema nervioso. Fronteras en fisiología, 3, 319.


¿Tienen las neuronas presinápticas y las neuronas postsinápticas diferentes composiciones de receptores y transportadores de neurotransmisores? - biología

La sinapsis o "brecha" es el lugar donde se transmite la información de una neurona a otra. Las sinapsis generalmente se forman entre los terminales de los axones y las espinas dendríticas, pero esto no es universalmente cierto. También hay sinapsis de axón a axón, dendrita a dendrita y axón a cuerpo celular. La neurona que transmite la señal se llama neurona presináptica y la neurona que recibe la señal se llama neurona postsináptica. Tenga en cuenta que estas designaciones son relativas a una sinapsis en particular; la mayoría de las neuronas son presinápticas y postsinápticas. Hay dos tipos de sinapsis: química y eléctrica.


Mecanismo de neurotransmisión

Las neuronas se comunican con sus tejidos diana en sinapsis en las que liberan sustancias químicas llamadas neurotransmisores (ligandos). Como esta comunicación está mediada por sustancias químicas, el proceso se denomina neurotransmisión química y ocurre dentro de las sinapsis químicas.

Tipos de neuronas y estructura de sinapsis

Cada sinapsis consta de:

  • Membrana presináptica - membrana del botón terminal (terminación del axón) de la fibra nerviosa presináptica
  • Membrana postsináptica - membrana de la célula diana
  • Hendidura sináptica - un espacio entre las membranas presinápticas y postsinápticas

Dentro de boton terminal de la fibra nerviosa presináptica, se producen y almacenan numerosas vesículas que contienen neurotransmisores. Cuando la membrana presináptica se despolariza por un potencial de acción, los canales de calcio dependientes de voltaje se abren (que se encuentran en las membranas de los botones terminales). Esto conduce a un influjo de iones calcio en el botón terminal, lo que cambia el estado de ciertas proteínas de membrana en la membrana presináptica y da como resultado la exocitosis de neurotransmisores desde el botón terminal hacia el botón. hendidura sináptica.

Los neurotransmisores son una parte importante del sistema nervioso. Aprenda más sobre la anatomía del sistema nervioso con nuestro cuestionarios para principiantes y digramas etiquetados.

Después de cruzar la hendidura sináptica, los neurotransmisores se unen a sus receptores en el membrana postsináptica. Una vez que el neurotransmisor se une a su receptor, los canales activados por ligandos de la membrana postsináptica se abren o cierran. Estos canales controlados por ligandos son canales iónicos y su apertura o cierre altera la permeabilidad de la membrana postsináptica a los iones calcio, sodio, potasio y cloruro. Esto conduce a una respuesta estimulante o inhibitoria.

Obtenga más información sobre los potenciales de membrana y los potenciales de acción, sus fases y cómo obtenemos respuestas excitadoras o inhibitorias a los potenciales de acción con nuestros materiales de estudio.

Si un neurotransmisor estimula a la célula diana a una acción, entonces es un excitador neurotransmisor que actúa en una sinapsis excitadora. Por otro lado, si inhibe la célula diana, es un inhibitorio neurotransmisor que actúa en una sinapsis inhibidora. Entonces, el tipo de sinapsis y la respuesta del tejido diana dependen del tipo de neurotransmisor. Los neurotransmisores excitadores causan despolarización de las células postsinápticas y generan un potencial de acción, por ejemplo, la acetilcolina estimula la contracción muscular. Las sinapsis inhibitorias causan hiperpolarización de las células diana, llevándolas más lejos del umbral del potencial de acción, inhibiendo así su acción, por ejemplo, GABA inhibe los movimientos involuntarios.

El neurotransmisor liberado en la hendidura sináptica actúa durante un Corta duración, solo minutos o incluso segundos. Es destruido por enzimas, como la acetilcolina esterasa, o se reabsorbe en el botón terminal de la neurona presináptica mediante mecanismos de recaptación y luego se recicla. Los neurotransmisores más conocidos responsables de una acción excitadora tan rápida pero de corta duración son la acetilcolina, la norepinefrina y la epinefrina, mientras que el GABA es el principal neurotransmisor inhibidor.

Las actividades sinápticas repetidas pueden tener efectos duraderos en la neurona receptora, incluidos cambios estructurales como la formación de nuevas sinapsis, alteraciones en el árbol dendrítico o crecimiento de axones. Un ejemplo de esto es el proceso de aprendizaje - cuanto más estudias y repites, más sinapsis se crean en tu cerebro y te permiten recuperar esa información cuando sea necesario.

En caso de que necesite revisar la histología de las neuronas, sumérjase en nuestro material adicional:

Además de los neurotransmisores, existen otras sustancias químicas asociadas a la sinapsis llamadas neuromediadores (neuromoduladores). La neuromodulación se diferencia de la neurotransmisión por el tiempo que la sustancia actúa sobre la sinapsis. Los neuromoduladores no son reabsorbidos tan rápidamente por las neuronas presinápticas ni descompuestos por las enzimas. En cambio, pasan una cantidad significativa de tiempo en el líquido cefalorraquídeo, influyendo (modulando) la actividad de varias otras neuronas en el cerebro. Los neuromoduladores más conocidos también son neurotransmisores, como la dopamina, la serotonina, la acetilcolina, la histamina y la noradrenalina.

Otras sustancias químicas asociadas incluyen neurohormonas. Se sintetizan en neuronas y se secretan al torrente sanguíneo que las lleva a tejidos distantes. Los mejores ejemplos son las hormonas liberadoras hipotalámicas oxitocina y vasopresina.


Neurociencia para niños

Las neuronas tienen proyecciones especializadas llamadas dendritas y axones. Las dendritas traen información al cuerpo celular y los axones quitan información del cuerpo celular.

La información de una neurona fluye a otra neurona a través de un sinapsis. La sinapsis contiene un pequeño espacio que separa las neuronas. La sinapsis consta de:

  1. una terminación presináptica que contiene neurotransmisores, mitocondrias y otros orgánulos celulares
  2. una terminación postsináptica que contiene sitios receptores para neurotransmisores
  3. una hendidura sináptica o espacio entre las terminaciones presináptica y postsináptica.

Disparador eléctrico para neurotransmisión

Para que se produzca la comunicación entre neuronas, un impulso eléctrico debe viajar por un axón hasta la terminal sináptica.

Movilización y liberación de neurotransmisores

En la terminal sináptica (la terminación presináptica), un impulso eléctrico desencadenará la migración de vesículas (los puntos rojos en la figura de la izquierda) que contienen neurotransmisores hacia la membrana presináptica. La membrana de la vesícula se fusionará con la membrana presináptica liberando los neurotransmisores en la hendidura sináptica. Hasta hace poco, se pensaba que una neurona producía y liberaba solo un tipo de neurotransmisor. A esto se le llamó "Ley de Dale". Sin embargo, ahora hay evidencia de que las neuronas pueden contener y liberar más de un tipo de neurotransmisor.

Difusión de neurotransmisores a través de la hendidura sináptica

Las moléculas del neurotransmisor luego se difunden a través de la hendidura sináptica donde pueden unirse con los sitios receptores en la terminación postsináptica para influir en la respuesta eléctrica en la neurona postsináptica. En la figura de la derecha, la terminación postsináptica es una dendrita (sinapsis axodendrítica), pero las sinapsis pueden ocurrir en axones (sinapsis axoaxónica) y cuerpos celulares (sinapsis axosomática).

Cuando un neurotransmisor se une a un receptor en el lado postsináptico de la sinapsis, cambia la excitabilidad de la célula postsináptica: hace que la célula postsináptica tenga más o menos probabilidades de disparar un potencial de acción. Si el número de eventos postsinápticos excitadores es lo suficientemente grande, se sumarán para causar un potencial de acción en la célula postsináptica y una continuación del "mensaje".

Muchas drogas psicoactivas y neurotoxinas pueden cambiar las propiedades de liberación de neurotransmisores, recaptación de neurotransmisores y disponibilidad de sitios de unión a receptores.

Tipos de sinapsis

Feliz cumpleaños número 123 con la palabra "SYNAPSE". En 2020, la palabra "sinapsis" cumplió 123 años. La palabra sinapsis se usó por primera vez en un libro llamado Un libro de texto de fisiología, tercera parte: El sistema nervioso central, por Michael Foster y asistido por Charles S. Sherrington, en 1897. Probablemente fue Charles S. Sherrington quien acuñó el término sinapsis. La palabra "sinapsis" se deriva de las palabras griegas "syn" y "haptein" que significan "juntos" y "abrochar", respectivamente.

"Ustedes son sus sinapsis. Ellos son quienes son".
--- Joseph LeDoux, 2002 (en Yo sináptico)

Juegue el juego interactivo de búsqueda de palabras sobre la neurona y los neurotransmisores. Juegue un juego exterior para reforzar lo que ha aprendido sobre la sinapsis. Colorea la sinapsis en línea: Imagen 1 | Imagen 2


¿Qué son los neurotransmisores y sus funciones?

Los neurotransmisores son biomoléculas que se encargan de transmitir información de una neurona a otra que están unidas por una sinapsis (unión intercelular que se encarga de la transmisión de información entre una célula y otra por impulsos eléctricos), en la que la neurona presináptica se encarga de emitir información y la neurona postsináptica se encarga de recibirla.

La función principal de los neurotransmisores es inhibir o excitar la actividad de la célula postsináptica, es decir, dependiendo del tipo de receptor, los neurotransmisores pueden potenciar o disminuir su funcionamiento. Es importante mencionar que el efecto que ejercen los neurotransmisores sobre las neuronas puede ser a corto plazo (unos segundos) o largo plazo (meses e incluso años).

La investigación sobre neurotransmisores es de suma importancia porque gracias a ellos podemos conocer más sobre varios de los procesos cognitivos superiores en los que están involucrados, como la memoria, el pensamiento, la atención, el lenguaje, el aprendizaje, etc.


Discusión

El patrón regulador distintivo observado en este estudio muestra que las neurotrofinas liberadas por las células en el órgano de Corti tienen un efecto poderoso sobre el ganglio espiral. No solo influyen en la aparente composición proteica presináptica y postsináptica a lo largo del gradiente tonotópico, sino que también parecen controlar el fenotipo a lo largo de la longitud de una neurona del ganglio espiral individual: desde los receptores de neurotransmisores, pasando por la transmisión del potencial de acción, hasta la liberación de neurotransmisores. Esto sugiere que las neurotrofinas recibidas de conexiones sinápticas realizadas en la periferia podrían afectar el procesamiento de señales en varias etapas del circuito auditivo periférico, desde la conexión sináptica con las células ciliadas hasta la inervación de múltiples objetivos en el núcleo coclear.

Como moléculas de señalización, las neurotrofinas regulan innumerables eventos celulares que van desde una mayor supervivencia, proliferación y diferenciación neuronal hasta plasticidad sináptica (Huang y Reichardt, 2001 Cohen-Cory, 2002 Lu, 2004 Reichardt, 2006). Múltiples vías intracelulares median estas diversas respuestas que pueden tener un impacto profundo en muchos aspectos de la conectividad neuronal (Chao, 2003 Huang y Reichardt, 2003 Reichardt, 2006). Más allá de la amplia gama de efectos que se han documentado ampliamente para las neurotrofinas individuales, la caracterización de las interacciones entre neurotrofinas se reconoce cada vez más como esencial para una comprensión completa de su papel en el desarrollo y la diferenciación (Huang y Reichardt, 2003). En ningún lugar es más apto para estudiar las interacciones de neurotrofinas que en las neuronas de los ganglios espirales, una clase de células relativamente uniformes y ordenadas con precisión que expresan dos tipos de receptores Trk de alta afinidad que están expuestos a niveles aparentemente graduados de BDNF y NT-3 dependiendo de su ubicación coclear. (Fritzsch et al., 1997 Schimmang et al., 2003 Sugawara et al., 2007). Esta organización sugiere que las dos neurotrofinas específicas contribuyen de manera diferencial al fenotipo neuronal dentro del ganglio espiral.

Las proteínas presinápticas y postsinápticas se distribuyen diferencialmente dentro del ganglio espiral.

Estudios previos han demostrado que aunque el 95% de las neuronas dentro del ganglio espiral son de una clase, muestran claras diferencias en la composición de sus canales iónicos y los patrones de disparo resultantes (Mo y Davis, 1997 Adamson et al., 2002b Reid et al., 2004 Zhou et al., 2005). Las neuronas que inervan los receptores sensoriales de alta frecuencia en el extremo basal de la cóclea poseen tipos de canales iónicos activados por voltaje que median respuestas abreviadas y que se adaptan rápidamente a las despolarizaciones escalonadas prolongadas. Por el contrario, las neuronas que inervan receptores sensoriales de baja frecuencia en el extremo apical de la cóclea tienen densidades más bajas de los mismos canales iónicos activados por voltaje, con la excepción de una densidad aparente más alta de canales de tipo A. Además de mostrar una prolongación general y respuestas de acomodación lenta a las despolarizaciones escalonadas, esta población de neuronas también muestra una cantidad significativa de heterogeneidad.

Al considerar una neurona de ganglio espiral en su totalidad, determinamos que las proteínas relacionadas con la sináptica dirigidas a cada extremo de la célula también estaban reguladas en relación con la frecuencia de inervación, de forma análoga a los canales iónicos dependientes de voltaje (Tabla 1). Las proteínas presinápticas SNAP-25 y sinaptofisina son relativamente altas en las neuronas apicales en comparación con las neuronas del ganglio espiral basal, mientras que las subunidades de los receptores postsinápticos GluR2 y GluR3 AMPA tienen la distribución opuesta. El hallazgo general, por lo tanto, es que muchos aspectos del fenotipo neuronal parecen estar coordinados para asegurar que la maquinaria celular para recibir, transmitir y entregar una señal esté organizada tonotópicamente.

Regulación y distribución relativa de proteínas electrofisiológicamente relevantes.

Las especializaciones auditivas específicas no son inesperadas cuando se consideran las demandas de transmitir señales de sonido que ocurren rápidamente al cerebro (Gan y Kaczmarek, 1998 Oertel, 1999 Trussell, 1999), especialmente para las neuronas ganglionares espirales de alta frecuencia. La importancia funcional de un presunto aumento en la densidad de AMPAR en la membrana postsináptica de las neuronas del ganglio espiral basal puede ser compensatoria para contrarrestar la mayor densidad de canales iónicos dependientes de voltaje que poseen y la disminución resultante en la resistencia de entrada durante la despolarización. Esto podría ser crítico para retener la respuesta rápida de la membrana de las neuronas basales a los estímulos sinápticos mientras aumenta la probabilidad de alcanzar el umbral (Glowatzki y Fuchs, 2002 Fuchs et al., 2003).

La importancia funcional de los patrones de los niveles de proteínas presinápticas en el ganglio espiral pertenecería, a la inversa, a las especializaciones formadas con sus socios sinápticos en el núcleo coclear. La morfología de los procesos centrales de las neuronas del ganglio espiral ha sido bien caracterizada y muestra diferencias claras en el tamaño de la ramificación y la sinapsis asociadas con la frecuencia de inervación y la tasa espontánea (Cant, 1992 Ryugo, 1992). Un tipo de sinapsis que produce el ganglio espiral en el núcleo coclear ventral anterior es el bulbo terminal de Held, que media la transmisión segura para una localización precisa del sonido (Ryugo, 1992 Oertel, 1999). Curiosamente, el bulbo final de las sinapsis de Held en las regiones de baja frecuencia de la AVCN muestra especializaciones sinápticas más grandes y elaboradas que las sinapsis en la región de alta frecuencia (Rouiller et al., 1986), una característica que se correlaciona con nuestra observación de que las proteínas presinápticas son enriquecido selectivamente en neuronas ganglionares espirales apicales. Son necesarios estudios adicionales para determinar si los niveles de SNAP-25 y sinaptofisina se incrementan exclusivamente para este propósito y si la heterogeneidad que observamos puede estar relacionada con diferencias en las conexiones sinápticas realizadas para neuronas de alta y baja frecuencia espontánea (Sento y Ryugo, 1989). ).

Las neurotrofinas ejercen efectos reguladores recíprocos sobre conjuntos coordinados de proteínas relevantes electrofisiológicamente

Basándonos en nuestras observaciones previas de los canales iónicos activados por voltaje, no nos sorprendió encontrar que las proteínas enriquecidas en las neuronas del ganglio espiral basal estaban reguladas positivamente por el BDNF, mientras que las proteínas enriquecidas en las neuronas del ganglio espiral apical estaban reguladas positivamente por la NT-3 (Tabla 1). Estas observaciones son significativas porque son consistentes con las distribuciones graduadas de estas neurotrofinas en la cóclea postnatal y adulta (niveles más altos de expresión de NT-3 en el ápice, BDNF en la base (Fritzsch et al., 1997 Schimmang et al., 2003 Sugawara et al., 2007) y nuevamente resaltan la reciprocidad BDNF / NT-3 que describimos originalmente en estudios anteriores (Adamson et al., 2002a). Además, los resultados reportados aquí de cultivos sinápticos, que sirven como bioensayo para muestran directamente los efectos de los gradientes diferenciales de neurotrofina regionales específicos, refuerzan aún más estos hallazgos.Si los patrones de tinción que observamos son atribuibles a conexiones sinápticas específicas oa mecanismos de liberación generales, se explorará en experimentos futuros.

Además de los efectos generalmente opuestos de BDNF y NT-3, es importante apreciar que sus acciones incluyen la regulación negativa de proteínas así como la regulación positiva en comparación con las condiciones de control. Para las proteínas presinápticas SNAP-25 y sinaptofisina, los niveles aumentaron con NT-3, pero disminuyeron con BDNF.Por el contrario, las subunidades del receptor de AMPA GluR2 y GluR3, enriquecidas en neuronas basales, fueron reguladas positivamente por BDNF pero reguladas negativamente por NT-3. Esto ejemplifica la manera coordinada en la que BDNF y NT-3 trabajan juntos para ajustar las proteínas sinápticas a niveles apropiados dentro de cada neurona dependiendo de su posición y, en última instancia, su exposición a diferentes concentraciones de neurotrofinas. Otro aspecto de esta regulación recíproca es la aparente homogeneidad en la población neuronal expuesta a BDNF en comparación con la heterogeneidad observada con NT-3. Estas diferencias también se han observado con análisis electrofisiológicos previos (Adamson et al., 2002b Zhou et al., 2005). Sin embargo, el significado funcional aún no se ha explorado directamente.

De acuerdo con estas observaciones está el concepto de que las clases relevantes de proteínas diseñadas para realizar funciones coordinadas pero diferentes dentro de una neurona particular se controlan como una unidad. Desde la perspectiva de una única neurona de ganglio espiral, una neurona basal, por ejemplo, las concentraciones más altas de BDNF en relación con NT-3 orquestarán un aumento en las subunidades α GluR2, GluR3, Kv1.1, Kv3.1 y BK, pero menores niveles de subunidades α de sinaptofisina, SNAP-25 y Kv4.2. Todo este conjunto de proteínas electrofisiológicamente relevantes define, en parte, el fenotipo de una neurona que parece estar exquisitamente diseñada para llevar a cabo su función específica dentro del ganglio. Curiosamente, los experimentos en los que las neuronas de los ganglios espirales se combinan con microaislados de células ciliadas de diferentes regiones del órgano de Corti sugieren que este elaborado control de toda la neurona puede iniciarse mediante la unión del ligando a las regiones periféricas solamente.

Se ha encontrado que los efectos complementarios y / o antagonistas de las neurotrofinas regulan el crecimiento, la supervivencia y la morfología de las sinapsis en diferentes clases de neuronas, que podrían variar durante el desarrollo (McAllister et al., 1997 Mou et al., 1998 Giehl et al., 2001 Wang et al., 2003). Estudios recientes atribuyeron algunos de estos efectos antagonistas a la captación y procesamiento de neurotrofinas en diferentes regiones de la célula (Heerssen y Segal, 2002 Wang et al., 2003). En contraste, los experimentos reportados aquí, junto con informes previos de nuestro laboratorio (Adamson et al., 2002a, b Zhou et al., 2005) no son consistentes con la localización diferencial del soporte de neurotrofina, porque tanto el BDNF como el NT-3 están ubicados dentro de los receptores periféricos de las células ciliadas y ambos tipos de receptores afines se encuentran en las neuronas. Además, los efectos se han reproducido de una sola fuente en nuestros cocultivos. Por lo tanto, nuestros datos apoyan la idea de que distintos mecanismos de señalización intracelular a través de los receptores de alta afinidad TrkB y TrkC median las respuestas de imagen especular de BDNF y NT-3 en el ganglio espiral. Estas observaciones muestran cuán crítico es comprender mejor las cascadas de señalización subyacentes que median las respuestas de los receptores Trk activados diferencialmente (Chao, 2003 Huang y Reichardt, 2003 Arevalo et al., 2004).


Ubiquitinación de receptores de neurotransmisores y proteínas de andamiaje postsinápticas

El cerebro humano está formado por una extensa red de neuronas que se comunican formando conexiones especializadas llamadas sinapsis. La cantidad, la ubicación y la renovación dinámica de las proteínas sinápticas, incluidos los receptores de neurotransmisores y las moléculas de andamiaje sináptico, están sometidas a una regulación compleja y desempeñan un papel crucial en la conectividad y plasticidad sinápticas, así como en las funciones cerebrales superiores. Un número creciente de estudios ha establecido la ubiquitinación y la degradación mediada por proteasomas como mecanismos universales en el control de la homeostasis de las proteínas sinápticas. En este artículo, nos centramos en el papel del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) en la renovación de los principales receptores de neurotransmisores, incluidos los receptores glutamatérgicos y no glutamatérgicos, así como las proteínas que interactúan con los receptores postsinápticos.

1. Introducción

Las neuronas son células muy complejas que forman una red de conectividad en todo el cerebro a través de estructuras especializadas llamadas sinapsis. El cerebro humano contiene aproximadamente entre 85 y 100 mil millones de neuronas que pueden generar aproximadamente 100 billones de sinapsis [1]. Estas sinapsis mantienen un cuidadoso equilibrio entre la plasticidad y la estabilidad de la red a través de mecanismos finamente controlados como el tráfico intracelular y la modificación postraduccional de proteínas sinápticas. Una de esas modificaciones es la ubiquitinación, que se sabe que desempeña un papel en la fisiología sináptica y la formación de sinapsis, así como en el tráfico, la estabilidad, la internalización y la degradación de proteínas sinápticas [2]. El mal funcionamiento del sistema de ubiquitina también está involucrado en el desarrollo de trastornos cerebrales como el autismo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Parkinson [3].

La ubiquitina (Ub) es una proteína pequeña y altamente conservada expresada en todas las células eucariotas que modula una amplia gama de funciones biológicas que incluyen reparación del ADN, transcripción, endocitosis, autofagia y degradación de proteínas. Estructuralmente, la ubiquitina es un polipéptido de 8,5 kDa y 76 aminoácidos que forma una estructura compacta con una cola carboxi terminal expuesta que contiene un motivo de diglicina que puede ligarse covalentemente mediante un enlace isopéptido al primario. ε-grupo amino de residuos de lisina (Lys) en un sustrato diana. Esto ocurre a través de un proceso enzimático denominado ubiquitinación, una modificación postraduccional reversible que puede afectar la estructura y actividad de la proteína objetivo, junto con su localización e interacción de unión con otros socios. El primer paso de esta vía implica el cebado bioquímico de ubiquitina por la enzima activadora de ubiquitina E1 (E1) de una manera dependiente de ATP. E1 inicialmente une a ambos

y ubiquitina para formar una especie intermedia inestable de ubiquitina-adenilato antes de que la ubiquitina se transfiera posteriormente a la cisteína catalíticamente activa de E1, lo que da como resultado un enlace tiol-éster entre la cisteína E1 y la glicina carboxi-terminal (G76) de Ub [4, 5]. Una vez que una molécula de ubiquitina es activada por E1, es aceptada por una enzima conjugadora de ubiquitina E2 (E2), también a través de un enlace tiol-éster entre la cisteína de E2 y G76 de Ub [6]. Luego, E2 pasa a formar un complejo con una enzima ligasa de ubiquitina E3 (E3), que acepta la molécula de ubiquitina de E2 para catalizar su conjugación a un residuo de Lys en los sustratos diana (Figura 1). De las enzimas involucradas durante la ubiquitinación, es la ligasa E3 la que confiere especificidad de sustrato.


Cascada enzimática que conduce a la ubiquitinación del sustrato. Se requieren tres conjuntos de enzimas para la ubiquitinación de un sustrato objetivo: enzimas activantes de ubiquitina (E1), conjugadoras de ubiquitina (E2) y ubiquitina-ligasa (E3). Hay dos clases principales de enzimas E3, las clases RING y HECT, que difieren en la forma en que transfieren Ub a un sustrato objetivo. Una vez que una molécula de Ub se conjuga con su proteína objetivo, se pueden unir moléculas de Ub adicionales para formar cadenas (consulte la Figura 2 para obtener una ilustración más detallada de la unión de Ub). Sin embargo, dado que la ubiquitinación es un proceso reversible, una vez que se une Ub, las enzimas deubiquitinantes (DUB) pueden hidrolizar el enlace isopéptido entre Ub y su proteína objetivo (mostrado por el pequeño rayo) y así devolver la proteína a su estado anterior y liberarla. Ub. Los sustratos que contienen cadenas poliUb a menudo se dirigen al proteasoma, donde se unen y posteriormente se degradan. El proteasoma está compuesto por una estructura de partículas de núcleo catalítico 20S y dos tapas reguladoras 19S que, en conjunto, se denominan proteasoma 26S. Mientras que algunas proteínas poliubiquitinadas pueden unirse directamente a través de subunidades de unión poliUb en el proteasoma, otras deben transportarse al proteasoma a través de proteínas adaptadoras (el sitio de unión para Ub y adaptadores está representado por un círculo amarillo). Una vez que el sustrato se une al proteasoma, muchas subunidades de ATPasa que componen el proteasoma utilizan ATP para desplegar la proteína, desubiquitinando simultáneamente la proteína y liberando Ub mientras escinden la proteína en pequeños fragmentos de péptidos.

Hay aproximadamente 500 ligasas E3 estimadas a partir del genoma humano [7]. La familia de ligasas E3 se divide en dos clases en función de si contienen el homólogo conservado de E6-AP (HECT) o dominios de genes nuevos realmente interesantes (RING). Las dos clases difieren principalmente en cómo se transfiere la ubiquitina al sustrato. Las enzimas HECT E3 contienen una cisteína catalítica que acepta Ub de las enzimas E2 antes de que Ub se transfiera al residuo Lys de la proteína diana. Los RING E3, por otro lado, actúan como andamios que facilitan la interacción entre E2 y el sustrato para transferir Ub desde E2 al sustrato objetivo [8]. La ubiquitinación es una modificación reversible mediada por enzimas deubiquitinantes (DUB) que hidrolizan los enlaces isopéptidos de la proteína Ub. Se han identificado más de 100 DUB, que se clasifican en cinco subclases distintas. Las dos clases originales de DUB incluyen ubiquitina C-terminal hidrolasas (UCH), que se cree que interactúan con proteínas monoubiquitinadas, y proteasas específicas de ubiquitina (USP) que parecen actuar principalmente para desmontar cadenas de poliubiquitina [9]. Las clasificaciones más nuevas incluyen proteasas de tumores de ovario (OTU), proteasas Josephin y metaloenzimas JAB1 / MPN / Mov34 (JAMM) [10]. Si bien la progresión colectiva de ubiquitinación y desubiquitinación de una proteína diana da como resultado una serie de posibles procesos celulares, el resultado final de la ubiquitinación de la proteína sináptica es generalmente la eliminación y eventual degradación de la proteína diana (Figura 1). Las proteínas ubiquitinadas generalmente se dirigen al proteasoma o lisosoma para su degradación. Para las proteínas de membrana, incluidos los receptores de neurotransmisores, la ubiquitinación conduce a la internalización de la proteína, después de lo cual los receptores se clasificarán para reciclar los endosomas para la reinserción o para el proteasoma o lisosoma para su degradación.

Las consecuencias de la ubiquitinación vienen en muchos sabores (es decir, monoubiquitination, multi-monoubiquitination y poliubiquitination) dependiendo del número de restos de ubiquitina conjugados con el objetivo y el tipo específico de conjugación de Ub. La unión de una única proteína de ubiquitina a un sitio (monoubiquitination, monoUb) o la unión de moléculas de Ub individuales a múltiples sitios de una proteína (multi-monoubiquitination) generalmente está involucrada en la señalización, endocitosis y localización subcelular. Además, la ubiquitina en sí misma puede someterse a ubiquitinación para formar distintas cadenas de ubiquitina unidas a isopéptidos (poliubiquitinación, poliUb) en cualquiera de sus siete residuos internos de lisina (K6, K11, K27, K29, K33, K48 y K63), cada uno de los cuales puede individualmente regulan una amplia gama de efectos como la reparación del ADN, la degradación proteasomal o lisosomal y el tráfico de proteínas (Figura 2) [11]. Para complicar aún más las cosas, también se pueden formar cadenas Ub atípicas y bifurcadas [12]. En conjunto, la actividad de esta pequeña proteína es responsable de la regulación de múltiples aspectos de la función y señalización celular.


Una representación esquemática de los residuos de lisina internos disponibles para la modificación de Ub en ubiquitina, así como los diferentes tipos de modificaciones de Ub y sus roles funcionales en la célula.

La sinapsis es la estructura neuronal más fundamental y dinámica. En el cerebro, la mayor parte de la transmisión sináptica excitadora está mediada por receptores de glutamato, incluidos los receptores AMPA (AMPAR), los receptores NMDA (NMDAR) y los receptores de kainato (KAR), mientras que la transmisión inhibitoria está mediada por GABAA receptores (GABAARs). A través de sus dominios intracelulares, los receptores de neurotransmisores interactúan con múltiples proteínas de densidad postsináptica (PSD). Los receptores de glutamato y GABAérgico son muy móviles y circulan constantemente entre la membrana plasmática y los compartimentos citosólicos. Estos procesos dinámicos, junto con el recambio regulado de las proteínas receptoras, juegan un papel crucial en la plasticidad sináptica y la función cerebral. Aunque el PSD es una estructura bioquímicamente estable, su arquitectura molecular es muy sensible a los cambios en la actividad sináptica. La actividad neuronal puede causar alteraciones dependientes del sistema proteasoma de ubiquitina (UPS) en los receptores de neurotransmisores, así como la composición y el recambio de las proteínas PSD [13]. Una cantidad cada vez mayor de investigación ha demostrado que el UPS se dirige a una amplia gama de proteínas neuronales, incluidos los receptores y las proteínas PSD asociadas a los receptores.

2. Ubiquitinación de proteínas de andamio postsinápticas

2.1. PSD-95

La proteína de densidad postsináptica PSD-95 es una importante molécula de andamiaje que regula la localización de NMDAR y AMPAR [14] en la membrana postsináptica. Se sabe que PSD-95 es ubiquitinado por la ligasa E3 Mdm2 (doble minuto murino) y degradado a través de la ruta del proteasoma de ubiquitina en respuesta a la activación del receptor NMDA (Figura 3 (a)) [15]. Las mutaciones que bloquean la ubiquitinación de PSD-95, así como la inhibición proteasomal, evitaron eficazmente la degradación de PSD-95 mediada por ubiquitinación y fueron suficientes para bloquear la internalización de AMPAR inducida por la estimulación directa de NMDAR [15]. La estimulación directa de AMPAR condujo a una disminución de la expresión de PSD-95, mientras que la sobreexpresión de PSD-95 se correlacionó con una reducción de la endocitosis de AMPAR [16]. PSD-95 parece ser monoubiquitinado en múltiples lisinas [17] en respuesta a un breve tratamiento de 10 minutos con NMDA [15]. Curiosamente, la ubiquitinación del PSD-95 da como resultado una mayor interacción con el β-adaptina del complejo de proteína adaptadora de clatrina AP-2 que es dependiente de Mdm2 [17], lo que sugiere la posibilidad interesante de que la ubiquitinación de PSD-95 pueda funcionar como una señal para el reclutamiento de AP-2 a la membrana postsináptica y posterior mediada por AP-2 Internalización de AMPAR [18]. Igualmente intrigante es que se ha demostrado que una reducción en la actividad de Cdk5 (quinasa 5 dependiente de ciclina) aumenta la ubiquitinación de PSD-95 mediada por Mdm2 sin una disminución posterior en los niveles de PSD-95, lo que indica una función de señalización no proteolítica potencial para la ubiquitinación de PSD-95 [ 17].


(a)
(B)
(a)
(B) Ubiquitinación postsináptica. (a) Proteínas de densidad postsináptica que experimentan ubiquitinación. PSD-95 está ubiquitinado por Mdm2. También se monoubiquitina en múltiples sitios y puede poliubiquitinar en circunstancias específicas. La ubiquitinación de SPAR depende de la fosforilación dependiente de la actividad por Plk2 y regulada por el complejo E3
2.2. GRIP1

La proteína de interacción con el receptor de glutamato 1 (GRIP1), una proteína de andamiaje que se une directamente a GluA2 [19] y une los AMPAR a otras proteínas de señalización, es otro objetivo de ubiquitinación (Figura 3 (a)). La estimulación con glutamato regulaba negativamente los niveles de GRIP1 junto con la expresión superficial de GluA2, que puede bloquearse mediante la inhibición de la actividad del proteasoma por MG-132 y el antagonista de NMDAR MK-801, pero no el antagonista de AMPAR CNQX o EGTA, lo que sugiere que GRIP1 inducido por glutamato La degradación proteasomal está mediada por un NMDAR y

vía [20]. Hasta el momento, no se ha identificado una ligasa E3 para GRIP1.

2.3. GKAP y vástago

La familia de proteínas de andamio Shank tiene tres miembros conocidos (Shank1, 2, 3) y se une a la proteína de andamio GKAP (proteína asociada a la guanilato quinasa) a través del dominio PDZ de Shank. Al unirse a PSD-95 y otras proteínas de andamiaje como GRIP1 y Homer, GKAP y Shank cumplen un papel como proteínas de “andamio maestro” que mantienen NMDAR, mGluR y AMPAR juntos como un supercomplejo [21]. Los niveles de proteína de GKAP y Shank en la PSD están regulados por actividad, lo que lleva a una ubiquitinación prominente de ambas proteínas (Figura 3 (a)) [13]. La estimulación de la actividad neuronal hace que la ligasa E3 TRIM3 (proteína 3 que contiene un motivo tripartito) estimule la ubiquitinación y la degradación dependiente del proteasoma de GKAP, provocando una posterior reducción de GKAP y Shank de la PSD [22]. Por otro lado, el ARNi contra TRIM3 previene la pérdida de GKAP inducida por la actividad sináptica y da como resultado una regulación positiva de GKAP y Shank, junto con un agrandamiento de las espinas dendríticas [22]. Curiosamente, en un modelo genético de autismo de ratón, la expresión de una única copia de una mutación por deleción del terminal C de Shank3 da como resultado un aumento de la poliubiquitinación de Shank3 y NMDAR GluN1 y una posterior reducción de GluN1 [23].

2.4. PICK1

La proteína que interactúa con la C-quinasa 1 (PICK1) es una proteína de andamiaje sináptico que interactúa con la subunidad AMPAR GluA2 [24] y otras proteínas sinápticas como transportadores y canales iónicos [25]. Parkin, una proteína directamente relacionada con la enfermedad de Parkinson (EP), funciona como una ligasa E3 para PICK1. Parkin se une a PICK1 a través de una interacción mediada por PDZ para permitir la monoubiquitinación de PICK1 (Figura 3 (a)) [26]. Curiosamente, aunque parkin no causa la degradación de PICK1, la monoubiquitinación de PICK1 por parkin puede regular los efectos de PICK1 en el canal iónico sensible al ácido (ASIC), lo que puede contribuir a los síntomas observados en la EP, como la señalización afectada que conduce a la excitotoxicidad y pérdida de neuronas dopaminérgicas [26].

2.5. ESPATO

RapGAP asociada a la columna (SPAR) es una proteína postsináptica multidominio que forma un complejo con PSD-95 y NMDAR al interactuar con el dominio de tipo guanilato quinasa de PSD-95 para regular la dinámica de la actina y controlar la forma dendrítica [27]. SPAR sufre una degradación mediada por fosforilación dependiente de la actividad por una serina / treonina quinasa (SNK) inducible por suero [28], también conocida como quinasa tipo polo 2 (Plk2). En presencia de Plk2, SPAR se asocia físicamente y es degradado por Skp1 / Cul1 / F-box β-TRCP (), una ligasa E3 de múltiples subunidades (Figura 3 (a)) [29]. La alteración del complejo puede prevenir la degradación de SPAR dependiente de Plk2 [29].

3. Ubiquitinación de los receptores de glutamato

Las sinapsis glutamatérgicas median la gran mayoría de la neurotransmisión excitadora rápida en el cerebro. Los receptores de glutamato se separan en dos grupos: los mGluR metabotrópicos y los receptores de glutamato ionotrópicos que consisten en AMPAR, NMDAR y KAR. Dada la importancia de la acumulación de receptores en las sinapsis, el tráfico y la abundancia de receptores dependientes de la ubiquitinación se consideran un mecanismo regulador importante en la plasticidad sináptica (Figura 3 (b)). Además de los receptores de glutamato, el transportador principal de glutamato GLT-1 / EAAT2 se ubiquitina a través de la ubiquitina ligasa Nedd4-2, que media la ubiquitinación dependiente de PKC y la regulación a la baja de GLT-1 [30-33].

3.1. mGluRs

Los mGluR son receptores acoplados a proteína G (GPCR) que pertenecen a tres grupos que consisten en mGluR1-8 y se dividen por actividad fisiológica. Los mGluR del grupo uno (mGluR1 y mGluR5) se localizan principalmente en la membrana postsináptica, mientras que los dos grupos restantes se localizan en los sitios presinápticos. La ubiquitina ligasa de la familia RING E3, siete homólogos in absentia (Siah1A), se une a un sitio en el extremo C-terminal de mGluR1 y mGluR5 que puede ser inhibido competitivamente por / calmodulina (CaM) en un

manera [34]. La degradación mediada por Siah1A de los mGluR del grupo uno se suprime mediante la inhibición del proteasoma, así como por mutaciones en el dominio RING-finger de Siah1A [35]. Posteriormente, la mutagénesis dirigida al sitio de los residuos de lisina mGluR5 demuestra que la ubiquitinación mediada por Siah1A puede ocurrir en múltiples residuos de lisina [35]. Un estudio más reciente describe una nueva interacción entre la proteína que interactúa con mGluR Homer-3 y la subunidad reguladora de ATPasa S8 del proteasoma 26S. Por lo tanto, Homer-3 puede servir como un adaptador que transporta mGluR1 ubiquitinado

al proteasoma para su degradación [36].

3.2. Receptores de Kainato

Los KAR constan de subunidades GluK1–5. Las subunidades GluK1–3 pueden formar tanto homómeros como heterómeros; sin embargo, GluK4 y GluK5 solo pueden formar canales funcionales en combinación con GluK1–3.GluK2 está dirigido por el complejo de ligasa de ubiquitina Cullin 3 (Cul3) E3 para ubiquitinación y degradación. La especificidad está guiada por la proteína adaptadora actinofilina, que interactúa con la ligasa E3 y el extremo C-terminal de GluK2 [37, 38]. Es interesante notar que GluK2 también está sujeto a modificación por la pequeña proteína modificadora similar a la ubiquitina (SUMO) [39], lo que lleva a la internalización del receptor. Durante la LTD mediada por KAR, las KAR se ven muy afectadas por la fosforilación de GluK2 mediada por PKC en la serina 868, que promueve la SUMOilación de GluK2 en la lisina 886 y la subsiguiente internalización de las KAR que contienen GluK2 [40-42]. La internalización de GluK2 inducida por SUMOilación promueve su unión con la quinasa de linaje mixto-3 (MLK3), lo que lleva a la activación de la vía MLK3-JNK3 que puede ser responsable de la muerte celular neuronal isquémica [43].

3.3. Receptores NMDA

Los NMDAR son heterotetrámeros normalmente ensamblados a partir de subunidades GluN1 y GluN2 que provienen de cuatro productos génicos (GluN2A-D). Durante el ensamblaje de NMDAR, cualquier subunidad de GluN1 unida a glicanos con alto contenido de manosa es ubiquitinada por la proteína Fbx2 de la caja F específica de la neurona y degradada a través de la vía ERAD, con la sobreexpresión de Fbx2 que conduce a una ubiquitinación mejorada de GluN1 glicosilado [44]. Las subunidades GluN2 NMDAR también se pueden ubiquitinar. Si bien Fbx2 puede reconocer GluN1 y GluN2A en diferentes contextos, puede acoplarse con otras cochaperonas como CHIP (terminal C de la proteína que interactúa con Hsp70) para regular la ubiquitinación de subunidades NMDAR específicas, en este caso GluN2A [45]. Las subunidades NMDAR GluN2B, por otro lado, están ubiquitinadas por la ligasa Mindbomb2 (Mib2) de la familia RING E3, que está localizada en la PSD e interactúa directamente con GluN2B y ubiquitina para regular negativamente la actividad NMDAR [46]. La fosforilación por la proteína tirosina quinasa de la familia Src Fyn mejora la interacción proteína-proteína entre Mib2 y GluN2B y, posteriormente, la ubiquitinación de GluN2B por Mib2 [46].

3.4. Receptores AMPA

Los receptores AMPA (AMPAR) desempeñan un papel fundamental en la mediación de la mayor parte de la transmisión sináptica excitadora rápida en el cerebro, donde se ha demostrado que las alteraciones en la expresión, distribución y tráfico del receptor son la base de la plasticidad sináptica y la función cerebral superior. Los AMPAR son receptores heterotetraméricos que contienen subunidades GluA1–4. La evidencia de varios estudios ha enfatizado la importancia del UPS en la mediación del tráfico de receptores AMPAR y la fuerza sináptica tanto directa como indirectamente. El primer sistema que mostró evidencia de ubiquitinación directa de AMPAR fue en C. elegans, donde se muestra que GLR-1 está ubiquitinado en vivo [47]. Las mutaciones de los residuos de lisina GLR-1 demuestran un aumento en la cantidad sináptica de GLR-1 mientras que la sobreexpresión de ubiquitina no sólo disminuye la expresión de GLR-1 en la sinapsis sino también la densidad de las sinapsis que contienen GLR-1 [47]. En C. elegans, múltiples ubiquitina ligasas se han implicado en la regulación dependiente de UPS de la abundancia sináptica de AMPAR, incluido el complejo promotor de anafase (APC) [48], CUL3 / KEL-8 [49] y RPM-1 [50]. La abundancia de AMPAR puede verse afectada por otras vías que conducen a la degradación [51-53].

En un sistema de mamíferos, se observó que el pretratamiento con inhibidores proteasomales evitaba completa y eficazmente la internalización del receptor inducida por glutamato, lo que indica el requisito de degradación de proteínas dependiente de UPS en el tráfico de AMPAR [54]. Sin embargo, aunque se demostró que el UPS se reclutó tras la activación de AMPAR para mediar en la internalización de AMPAR, se creía que los supuestos objetivos de degradación eran proteínas previamente observadas para interactuar con AMPAR, como PSD-95 u otras proteínas de andamiaje [13]. Más recientemente, sin embargo, se ha demostrado que las subunidades de AMPAR de mamíferos GluA1 y GluA2 son objetivos directos de la ubiquitinación [55-57]. La ubiquitinación de GluA1 se dirige a los cuatro residuos de lisina en el extremo C-terminal de GluA1 intracelular, pero principalmente a la lisina 868 [57]. La ubiquitinación de GluA1 se ve reforzada por la aplicación de glutamato pero no de NMDA, lo que indica una posible autorregulación de las cantidades de AMPAR después de la activación de AMPAR [55]. Por otro lado, un aumento de la actividad sináptica por aplicación del GABAA bicuculline antagonista induce rápidamente la ubiquitinación de GluA2, que es reversible al restaurar la actividad neuronal basal [56]. Curiosamente, en contraste con GluA1 donde la ubiquitinación ocurre principalmente en la superficie celular [57], la ubiquitinación de GluA2 parece ocurrir después de la endocitosis del receptor [56].

La célula precursora neural expresada, regulada negativamente en el desarrollo (Nedd4) se identificó como una ligasa E3 en la ubiquitinación de GluA1 en mamíferos [55, 57] junto con APC, que puede funcionar como otra ligasa E3 [58]. Sin embargo, ni Nedd4 ni APC han demostrado ser ligasas E3 para GluA2 [55, 58]. Es probable que exista una ligasa E3 distinta para GluA2 con el fin de ubiquitinar selectivamente las subunidades de GluA2. La ubiquitinación de AMPAR puede revertirse mediante la enzima de desubiquitinación de proteínas USP-46 [59] y probablemente también AMSH (molécula asociada con el dominio SH3 de STAM) [60]. Hasta el momento, no se ha informado sobre la ubiquitinación de GluA3 o GluA4.

4. Ubiquitinación de receptores de no glutamato

4.1. Receptores GABA

Los GABAR median la mayor parte de la neurotransmisión inhibitoria en el cerebro. Se dividen en dos subclases: ionotrópico GABAA receptores (GABAARs) y GABA metabotrópicoB receptores (GABABRs). GABAARs son canales de cloruro heteropentamérico ensamblados a partir de una gran selección de subunidades (α1–α6, β1–β3, γ1–γ3, δ, ε1–ε3, θ, y π) que determinan las propiedades y la localización del canal subsiguiente [61].

GABAALa ubiquitinación (Figura 4 (a)) está fuertemente regulada por la actividad neuronal. El bloqueo crónico de la actividad neuronal usando tetrodotoxina (TTX) demuestra un gran aumento de especies poliubiquitinadas de GABAARs y una disminución resultante en la estabilidad de la superficie celular [62]. Por el contrario, un aumento en la actividad neuronal mejora el GABAAEstabilidad R al disminuir GABAAR ubiquitinación [62]. Curiosamente, la ubiquitinación parece apuntar principalmente a los GABAR que residen en la sala de emergencias. Por lo tanto, aumento de la poliubiquitinación de GABAARs reduce la estabilidad del receptor en el RE, lo que lleva a una reducción en la inserción de la membrana del receptor [62]. El mecanismo subyacente a la pérdida de GABA dependiente del proteasomaALas R después del bloqueo de la actividad crónica aún no están claras, pero una posibilidad es a través de los VGCC de tipo L (C

), que, cuando se activan, alteran el GABAAR tasa de renovación de una manera dependiente del proteasoma mediante la regulación de GABAAInserción de R en la membrana plasmática [63]. Los estudios encuentran que la proteína similar a la ubiquitina Plic-1, que no funciona para la ubiquitinación, interactúa directamente con GABAA receptores para facilitar GABAA expresión de la superficie celular [64]. Plic-1 puede estabilizar el GABA poliubiquitinadoARs en el RE, reducen ERAD (degradación de proteínas asociada al retículo endoplásmico) y promueven GABAAExpresión de superficie R [65]. Aunque parece que el proteasoma está muy involucrado en GABAATambién se ha demostrado que en el tráfico de R, el lisosoma media la degradación de GABAR. GABAALos R se dirigen a la vía de degradación lisosomal a través de la ubiquitinación de un motivo dentro del dominio intracelular de la γ2 subunidad [66]. Para GABABRs, se ha demostrado que su degradación se ve reforzada por el bloqueo de GABABReciclaje R [67].


(a) ubiquitinación GABAérgica. No se ha identificado la ligasa E3 específica para GABAR, aunque la proteína similar a la ubiquitina Plic-1, que no funciona para la ubiquitinación, interactúa directamente con GABA.ARs para afectar la inserción. Estabiliza el GABA poliubiquitinadoARs en la sala de emergencias para limitar ERAD y promover GABAAExpresión de superficie R. Las subunidades de GABAR no ensambladas en el RE suelen estar ubiquitinadas y dirigidas al proteasoma. Aunque el proteasoma juega un papel importante en GABAAR tráfico, el lisosoma también media GABAAR degradación ubiquitinando un motivo en el dominio intracelular de la γ2 subunidades. (b) Sinapsis colinérgicas. En la sinapsis colinérgica, las ligasas E3 permanecen sin identificar aunque se sabe que la ubiquitinación de la α3, β2, y βSe requieren 4 subunidades nAChR para la degradación. (c) Sinapsis glicinérgicas. En las sinapsis glicinérgicas, la ubiquitinación extensa a la αSe ha observado una subunidad de GlyR antes de la internalización en ovocitos de Xenopus, aunque esto no se ha repetido en un sistema de mamíferos. Sin embargo, se ha demostrado recientemente que la subunidad 1b del transportador de glicina GLYT1 sufre ubiquitinación en la lisina 619, lo que provoca una endocitosis rápida. (d) Sinapsis dopaminérgicas. En las sinapsis dopaminérgicas, KLHL12 actúa como un adaptador de la ligasa Cul3 de E3 para promover la poliubiquitinación de las formas asociadas a ER inmaduras y asociadas a la membrana madura del receptor D4, aunque aparentemente no se observa degradación proteasómica ni lisosómica. Se sabe que el subtipo de receptor D2 está monoubiquitinado, aunque también pueden existir posibles formas poliubiquitinadas. Aún no se ha identificado una ligasa E3.
4.2. Receptores de acetilcolina

Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) son heteropentámeros, con la configuración más común como α4(2), β2 (3) en el cerebro. Experimentos recientes en células PC12 muestran que la ubiquitinación del α3, β2, y βSe requieren 4 subunidades nAChR para la degradación (Figura 4 (b)) [68]. El tratamiento con un inhibidor proteasómico demuestra un aumento en los niveles de proteínas de subunidades totales, así como en las fracciones enriquecidas para ER / Golgi, lo que indica un papel de la vía de la ubiquitina en el tráfico de nAChR. Hasta la fecha, los sitios de ubiquitinación y una posible ligasa E3 siguen siendo desconocidos.

4.3. Receptores de glicina

Los receptores glicinérgicos (GlyR) son canales de cloruro heteropentaméricos que constan de múltiples α (α1–α4) subunidades y una β subunidad [69]. En los ovocitos de Xenopus, la estimulación del antagonista provoca una extensa conjugación de ubiquitina al α1 subunidad del GlyR antes de la internalización, después de lo cual los GlyR internalizados se cortan proteolíticamente en pequeños fragmentos (Figura 4 (c)) [70]. Sin embargo, la función de la ubiquitinación de GlyR sigue sin estar clara y aún no se ha demostrado en un sistema de mamíferos. Además, queda por determinar la (s) ligasa (s) E3 que se dirige a los GlyR. Además, se ha demostrado recientemente que la subunidad 1b del transportador de glicina GLYT1 sufre una ubiquitinación en la lisina 619, lo que provoca una endocitosis rápida. Este proceso puede ser estimulado por el activador de PKC forbol 12-miristato 13-acetato [71].

4.4. Receptores de dopamina

Los receptores de dopamina (DAR) son GPCR subdivididos en dos grupos: tipo D1 (D1 y D5) y tipo D2 (D2, D3 y D4). El receptor D4 se ha asociado con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y posee un polimorfismo interesante en su tercer bucle intracelular. KLHL12, una proteína BTB-Kelch, puede unirse específicamente a esta región y actuar como un adaptador para una ubiquitina ligasa E3 basada en Cullin 3, promoviendo así la poliubiquitinación del receptor D4 (Figura 4 (d)) [72, 73]. Los ensayos de ubiquitinación de D1, D5 y D2L muestran que los subtipos de DAR distintos de D4 pueden sufrir ubiquitinación basal, aunque KLHL12 parece funcionar únicamente como un adaptador para la ubiquitinación de D4 [72]. Otros estudios muestran que KLHL12 interactúa y promueve la ubiquitinación de los receptores D4 asociados a ER inmaduros y asociados a la membrana plasmática madura [73]. Sorprendentemente, los experimentos muestran que no se produce la degradación de ERAD proteasomal de nuevos receptores ni la degradación lisosomal de receptores maduros, una indicación de que la ubiquitinación de GPCR puede no siempre conducir a la degradación [73]. Otro estudio encontró que el subtipo de receptor D2 puede monoubiquitinarse en lisina 241 en ausencia de un agonista (Figura 4 (d)). Es interesante observar que el patrón de ubiquitinación de un mutante K241A generado difiere claramente del del receptor D2 de tipo salvaje, lo que sugiere que la pérdida del sitio K241 puede promover la ubiquitinación de otros residuos de lisina, lo que hace que la proteína sea más susceptible a la degradación. a través del proteasoma. Esto puede ser responsable de la reducción observada de DAR mutantes K241A asociados a la membrana [74].

5. Conclusiones y perspectivas futuras

Una cantidad estable de proteínas sinápticas resulta del equilibrio entre la síntesis y degradación de proteínas. Mientras que la producción de proteínas se puede controlar a múltiples niveles, incluida la regulación génica, la transcripción, la estabilidad del ARNm y el inicio y la eficiencia de la traducción, se sabe que el mecanismo regulador de la degradación de las proteínas se realiza principalmente por ubiquitinación. Una consecuencia última de la ubiquitinación de proteínas sinápticas que afecta la abundancia de proteínas PSD y receptores de neurotransmisores son las alteraciones en la fuerza sináptica. Por lo tanto, se cree que la ubiquitinación de proteínas es una medida fundamental para la expresión de la plasticidad sináptica a través de la focalización en la liberación de la transmisión presináptica, la abundancia de receptores y la estabilidad de la columna y la formación de sinapsis [3, 75, 76]. A pesar de un número cada vez mayor de proteínas sinápticas que se encuentran como objetivos de ubiquitinación, los elementos moleculares participantes y los mecanismos reguladores son en su mayoría poco claros. Además de la identificación de las enzimas que contribuyen a la ubiquitinación y desubiquitinación, es necesario dilucidar cómo se acopla la actividad neuronal a la translocación, activación y desactivación de las enzimas y la maquinaria de degradación. Además, la disfunción en la degradación de proteínas es un sello distintivo de los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la ELA. Debido a que la función sináptica es a menudo una parte importante de la patología de estas enfermedades, es intrigante si el mal funcionamiento sináptico y la agregación de proteínas son el resultado de los mismos defectos en el UPS.

Expresiones de gratitud

Los autores agradecen a los miembros del laboratorio Man por sus útiles comentarios sobre el artículo. Este trabajo fue financiado por la Beca R01 MH079407 (H.-Y. Man) de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Y la Fundación para la Investigación del Cerebro y la Conducta (NARSAD) (H.-Y. Man).

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Derechos de autor

Copyright & # xa9 2013 Amy W. Lin y Heng-Ye Man. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia de atribución de Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que el trabajo original se cite correctamente.


Transportadores, receptores y enzimas como objetivos de la acción de los fármacos psicofarmacológicos


Figura 2-1.Los objetivos moleculares de los psicofármacos. Hay solo unos pocos sitios de acción importantes para la amplia gama de fármacos psicotrópicos utilizados en la práctica clínica. Aproximadamente un tercio de los fármacos psicotrópicos se dirigen a uno de los transportadores de doce regiones transmembrana para un neurotransmisor (A), mientras que otro tercio se dirige a receptores de siete regiones transmembrana acoplados a proteínas G (B). Los sitios de acción para el tercio restante de los fármacos psicotrópicos incluyen enzimas (C), canales iónicos activados por ligando de cuatro regiones transmembrana (D) y canales iónicos sensibles al voltaje de seis regiones transmembrana (E).

Transportadores de neurotransmisores como objetivos de la acción de los fármacos

Clasificación y estructura

Las membranas neuronales normalmente sirven para mantener constante el medio interno de la neurona actuando como barreras a la intrusión de moléculas externas y a la fuga de moléculas internas. Sin embargo, se requiere una permeabilidad selectiva de la membrana para permitir la descarga, así como la absorción de moléculas específicas, para responder a las necesidades del funcionamiento celular. Buenos ejemplos de esto son los neurotransmisores, que se liberan de las neuronas durante la neurotransmisión y, en muchos casos, también se transportan de regreso a las neuronas presinápticas como un mecanismo de recaptura después de su liberación. Esta recaptura, o recaptura, se realiza para que el neurotransmisor se reutilice en una neurotransmisión posterior. Además, una vez dentro de la neurona, la mayoría de los neurotransmisores se transportan nuevamente a las vesículas sinápticas para su almacenamiento, protección contra el metabolismo y uso inmediato durante una descarga de neurotransmisiones futuras.

Ambos tipos de transporte de neurotransmisores, tanto la recaptación presináptica como el almacenamiento vesicular, utilizan un transportador molecular que pertenece a una "superfamilia" de proteínas de doce regiones transmembrana (Figuras 2-1A y 2-2). Es decir, los transportadores de neurotransmisores tienen en común la estructura de entrar y salir de la membrana 12 veces (figura 2-1A). Estos transportadores son un tipo de receptor que se une al neurotransmisor antes de transportar ese neurotransmisor a través de la membrana.

Recientemente, se han determinado detalles de las estructuras de los transportadores de neurotransmisores, lo que ha llevado a una subclasificación propuesta de transportadores de neurotransmisores. Es decir, hay dos subclases principales de transportadores de membrana plasmática para neurotransmisores. Algunos de estos transportadores son presinápticos y otros se encuentran en las membranas gliales. La primera subclase consta de transportadores acoplados a sodio / cloruro, denominados familia de genes portadores de solutos SLC6, e incluye transportadores para las monoaminas serotonina, norepinefrina y dopamina (cuadro 2-1 y figura 2-2A), así como para el neurotransmisor GABA. (ácido gamma-aminobutírico) y el aminoácido glicina (Tabla 2-2 y Figura 2-2A). La segunda subclase consta de transportadores de glutamato de alta afinidad, también denominados familia de genes portadores de solutos SLC1 (cuadro 2-2 y figura 2-2A).



































Transportador Abreviatura común Familia de genes Sustrato endógeno Sustrato falso
Transportador de serotonina SERT SLC6 Serotonina Éxtasis (MDMA)
Transportador de norepinefrina NETO SLC6 Noradrenalina Dopamina
Epinefrina
Anfetamina
Transportador de dopamina DAT SLC6 Dopamina Noradrenalina
Epinefrina
Anfetamina















































Transportador Abreviatura común Familia de genes Sustrato endógeno
Transportador GABA 1 (neuronal y glial) GAT1 SLC6 GABA
Transportador GABA 2 (neuronal y glial) GAT2 SLC6 GABA β-alanina
Transportador GABA 3 (principalmente glial) GAT3 SLC6 GABA β-alanina
Transportador 4 de GABA, también llamado transportador de betaína (neuronal y glial) GAT4 SLC6 Betaína GABA
BGT1
Transportador de glicina 1 (principalmente glial) GlyT1 SLC6 Glicina
Transportador de glicina 2 (neuronal) GlyT2 SLC6 Glicina
Transportadores de aminoácidos excitadores 1-5 EAAT1–5 SLC1 L- glutamato
L- aspartato



A. ATPasa de sodio y potasio. El transporte de muchos neurotransmisores hacia la neurona presináptica no es pasivo, sino que requiere energía. Esta energía es suministrada por la ATPasa de sodio y potasio (adenosina trifosfatasa), una enzima que a veces también se conoce como bomba de sodio. La ATPasa de sodio y potasio bombea continuamente sodio fuera de la neurona, creando un gradiente descendente. El transporte "cuesta abajo" de sodio está acoplado al transporte "cuesta arriba" del neurotransmisor. En muchos casos, esto también implica el cotransporte de cloruro y, en algunos casos, el contratransporte de potasio. Ejemplos de transportadores de neurotransmisores incluyen el transportador de serotonina (SERT), el transportador de norepinefrina (NET), el transportador de dopamina (DAT), el transportador de GABA (GAT), el transportador de glicina (GlyT) y el transportador de aminoácidos excitadores (EAAT).
B. Transportadores vesiculares. Los transportadores vesiculares empaquetan neurotransmisores en vesículas sinápticas mediante el uso de una ATPasa de protones o bomba de protones. La bomba de protones utiliza energía para bombear protones cargados positivamente de forma continua fuera de la vesícula sináptica. Luego, el neurotransmisor puede transportarse a la vesícula sináptica, manteniendo constante la carga dentro de la vesícula. Ejemplos de transportadores vesiculares incluyen el transportador de monoamina vesicular (VMAT2), que transporta serotonina, noradrenalina, dopamina e histamina, el transportador vesicular de acetilcolina (VAChT), que transporta acetilcolina, el transportador de aminoácidos inhibidores vesiculares (VIAAT), que transporta GABA y el transportador vesicular. transportador de glutamato (VGluT), que transporta glutamato.

Además, hay tres subclases de transportadores de vesículas sinápticas intracelulares para neurotransmisores. La familia de genes SLC18 comprende los transportadores de monoamina vesicular (VMAT) para serotonina, norepinefrina, dopamina e histamina y el transportador de acetilcolina vesicular (VAChT). La familia de genes SLC32 consta de los transportadores de aminoácidos inhibidores vesiculares (VIAAT). Por último, la familia de genes SLC17 consta de transportadores vesiculares de glutamato, como VGluT1–3 (cuadro 2-3 y figura 2-2B).

































Transportador Abreviatura común Familia de genes Sustrato endógeno
Transportadores vesiculares de monoaminas 1 y 2 VMAT1 SLC18 Serotonina
VMAT2 Noradrenalina
Dopamina
Transportador vesicular de acetilcolina VAChT SLC18 Acetilcolina
Transportador de aminoácidos inhibidor vesicular VIAAT SLC32 GABA
Transportadores vesiculares de glutamato 1-3 VGluT1–3 SLC17 Glutamato


Transportadores de monoaminas (familia de genes SLC6) como dianas de fármacos psicotrópicos

Los mecanismos de recaptación de monoaminas utilizan transportadores presinápticos únicos (figura 2-2A) pero el mismo transportador vesicular en las tres neuronas monoamínicas (las neuronas histamínicas también usan el mismo transportador vesicular) (figura 2-2B). Es decir, el transportador presináptico único de la serotonina se conoce como SERT, la noradrenalina se conoce como NET y la dopamina se conoce como DAT (cuadro 2-1 y figura 2-2A). A continuación, las tres monoaminas se transportan a las vesículas sinápticas de sus respectivas neuronas mediante el mismo transportador vesicular, conocido como VMAT2 (transportador vesicular de monoaminas 2) (figura 2-2B y tabla 2-3).

Aunque los tres transportadores presinápticos (SERT, NET y DAT) son únicos en sus secuencias de aminoácidos y afinidades de unión a las monoaminas, cada transportador de monoaminas presinápticas tiene, no obstante, una afinidad apreciable por las aminas distintas de la que coincide con su propia neurona (cuadro 2-1). ). Por lo tanto, si otros neurotransmisores o fármacos transportables se encuentran en las proximidades de un transportador de monoamina determinado, también pueden ser transportados a la neurona presináptica haciendo autostop en ciertos transportadores que pueden llevarlos a la neurona.

Por ejemplo, el transportador de norepinefrina (NET) tiene una alta afinidad por el transporte de dopamina y por la norepinefrina, el transportador de dopamina (DAT) tiene una alta afinidad por el transporte de anfetaminas, así como por la dopamina, y el transportador de serotonina (SERT) tiene una alta afinidad por el transporte de "éxtasis" (la droga de abuso MDMA o 3,4-metilendioximetanfetamina) así como por la serotonina (cuadro 2-1).

¿Cómo se transportan los neurotransmisores? Las monoaminas no se transportan pasivamente a la neurona presináptica, porque requiere energía para concentrar las monoaminas en una neurona presináptica. Esa energía la proporcionan los transportadores de la familia de genes SLC6 que acoplan el transporte "cuesta abajo" de sodio (en un gradiente de concentración) con el transporte "cuesta arriba" de la monoamina (en un gradiente de concentración) (Figura 2-2A). Por lo tanto, los transportadores de monoaminas son realmente cotransportadores dependientes de sodio en la mayoría de los casos, esto implica el cotransporte adicional de cloruro y, en algunos casos, el contratransporte de potasio. Todo esto es posible al acoplar el transporte de monoaminas a la actividad de la ATPasa de sodio y potasio (adenosina trifosfatasa), una enzima a veces denominada "bomba de sodio" que crea el gradiente descendente del sodio mediante el bombeo continuo de sodio de la neurona (Figura 2). -2A).

Recientemente se ha propuesto que la estructura de un transportador de monoamina de la familia SLC6 tiene sitios de unión no solo para la monoamina, sino también para dos iones sodio (Figura 2-2A). Además, estos transportadores pueden existir como dímeros o como dos copias trabajando juntas entre sí, pero la forma en que cooperan aún no se comprende bien y no se muestra en las figuras. Hay otros sitios en este transportador, no bien definidos, para medicamentos como los antidepresivos, que se unen al transportador e inhiben la recaptación de monoaminas pero no se unen al sitio del sustrato y no se transportan a la neurona (por lo tanto, son alostéricos, es decir "otro sitio").

En ausencia de sodio, existe una baja afinidad del transportador de monoamina por su sustrato de monoamina y, por lo tanto, no se une ni al sodio ni a la monoamina. Un ejemplo de esto se muestra para el transportador de serotonina SERT en la Figura 2-2A, donde algunos de los "vagones" de transporte tienen llantas desinfladas, lo que indica que no hay unión de sodio, así como ausencia de unión de serotonina a su sitio de unión de sustrato, ya que el El transportador tiene baja afinidad por la serotonina en ausencia de sodio. El sitio alostérico para la unión del antidepresivo también está vacío (el asiento delantero en la Figura 2-2A). Sin embargo, en presencia de iones de sodio, los neumáticos se "inflan" por la unión de sodio y la serotonina también puede unirse a su sitio de sustrato en SERT. La situación ahora está preparada para el transporte de serotonina de regreso a la neurona serotoninérgica, junto con el cotransporte de sodio y cloruro en el gradiente hacia la neurona y el contratransporte de potasio fuera de la neurona (figura 2-2A). Pero si un fármaco se une a un sitio alostérico inhibidor en SERT, esto reduce la afinidad del transportador de serotonina SERT por su sustrato serotonina, y se evita la unión de serotonina.

¿Por qué importa esto? El bloqueo del transportador de monoaminas presinápticas tiene un gran impacto en la neurotransmisión en cualquier sinapsis que utilice ese neurotransmisor. La recaptura normal de neurotransmisor por el transportador de neurotransmisor presináptico de la figura 2-2A evita que los niveles de este neurotransmisor se acumulen en la sinapsis. Normalmente, después de la liberación de la neurona presináptica, los neurotransmisores solo tienen tiempo para un breve baile en sus receptores sinápticos, y la fiesta termina pronto porque las monoaminas regresan a la neurona presináptica en sus transportadores (figura 2-2A). Si se desea mejorar la actividad sináptica normal de estos neurotransmisores o restaurar su actividad sináptica disminuida, esto se puede lograr bloqueando estos transportadores. Aunque esto puede no parecer algo muy dramático, el hecho es que se cree que esta alteración en la neurotransmisión química, es decir, el aumento de la acción de las monoaminas sinápticas, subyace a los efectos clínicos de todos los agentes que bloquean los transportadores de monoaminas, incluidos la mayoría de los antidepresivos conocidos. y estimulantes. Específicamente, muchos antidepresivos mejoran la serotonina, la norepinefrina o ambas, debido a acciones sobre SERT y / o NET. Algunos antidepresivos actúan sobre el DAT, al igual que los estimulantes. Además, recuerde que muchos antidepresivos que bloquean los transportadores de monoaminas también son ansiolíticos eficaces, reducen el dolor neuropático y también tienen acciones terapéuticas adicionales. Por tanto, no es de extrañar que los fármacos que bloquean los transportadores de monoaminas se encuentren entre los psicotrópicos recetados con mayor frecuencia. De hecho, alrededor de un tercio de los fármacos psicotrópicos esenciales prescritos actualmente actúan dirigiéndose a uno o más de los tres transportadores de monoaminas.

Otros transportadores de neurotransmisores (familias de genes SLC6 y SLC1) como dianas de fármacos psicotrópicos

Además de los tres transportadores de monoaminas discutidos en detalle anteriormente, existen varios otros transportadores para varios neurotransmisores diferentes o sus precursores. Aunque esto incluye una docena de transportadores adicionales, solo hay un fármaco psicotrópico usado clínicamente que se sabe que se une a cualquiera de estos transportadores. Por tanto, existe un transportador presináptico para la colina, el precursor del neurotransmisor acetilcolina, pero ningún fármaco conocido se dirige a este transportador. También hay varios transportadores del omnipresente neurotransmisor inhibidor GABA, conocido como GAT1–4 (cuadro 2-2). Aunque continúa el debate sobre la localización exacta de estos subtipos en las neuronas presinápticas, glía vecina o incluso neuronas postsinápticas, está claro que un transportador presináptico clave de GABA es el transportador GAT1, que es bloqueado selectivamente por el anticonvulsivo tiagabina, aumentando así el GABA sináptico. concentraciones. Además de las acciones anticonvulsivas, este aumento de GABA sináptico puede tener acciones terapéuticas en la ansiedad, los trastornos del sueño y el dolor. No hay otros inhibidores de este transportador disponibles para uso clínico.

Por último, existen múltiples transportadores de neurotransmisores de dos aminoácidos, glicina y glutamato (cuadro 2-2). No existen fármacos utilizados en la práctica clínica que se sepa que bloqueen los transportadores de glicina, aunque se encuentran en ensayos clínicos nuevos agentes para el tratamiento de la esquizofrenia. Los transportadores de glicina, junto con los transportadores de colina y GABA, son todos miembros de la misma familia a la que pertenecen los transportadores de monoamina y tienen una estructura similar (Figura 2-2A, Tablas 2-1 y 2-2). Sin embargo, los transportadores de glutamato pertenecen a una familia única, SLC1, y tienen una estructura única y funciones algo diferentes en comparación con los transportadores de la familia SLC6 (tabla 2-2).

Específicamente, existen varios transportadores de glutamato, conocidos como transportadores de aminoácidos excitadores 1-5 o EAAT1-5 (cuadro 2-2). La localización exacta de estos diversos transportadores en neuronas presinápticas, neuronas postsinápticas o glía todavía está bajo investigación, pero se sabe que la captación de glutamato en la glía es un sistema clave para recuperar el glutamato para su reutilización una vez que se ha liberado. El transporte a la glía da como resultado la conversión de glutamato en glutamina, y luego la glutamina entra en la neurona presináptica para su reconversión en glutamato. No se conocen fármacos utilizados en la práctica clínica que bloqueen los transportadores de glutamato.

Una diferencia entre el transporte de neurotransmisores por la familia de genes SLC6 y el transporte de glutamato por la familia de genes SLC1 es que el glutamato no parece cotransportar cloruro con sodio cuando también cotransporta glutamato. Además, el transporte de glutamato casi siempre se caracteriza por el contratransporte de potasio, mientras que este no es siempre el caso de los transportadores de la familia de genes SLC6. Los transportadores de glutamato pueden trabajar juntos como trímeros en lugar de dímeros, como parecen hacerlo los transportadores SLC6. La importancia funcional de estas diferencias sigue siendo oscura, pero puede volverse más evidente si se descubren agentes psicofarmacológicos clínicamente útiles que se dirigen a los transportadores de glutamato. Dado que a menudo puede ser deseable disminuir en lugar de mejorar la neurotransmisión de glutamato, tampoco está clara la utilidad futura de los transportadores de glutamato como dianas terapéuticas.

¿Dónde están los transportadores de histamina y neuropéptidos?

Es una observación interesante que aparentemente no todos los neurotransmisores están regulados por transportadores de recaptación. El neurotransmisor central histamina aparentemente no tiene un transportador presináptico (aunque es transportado a las vesículas sinápticas por VMAT2, el mismo transportador usado por las monoaminas - ver Figura 2-2B). Por tanto, se cree que la inactivación de la histamina es completamente enzimática. Lo mismo puede decirse de los neuropéptidos, ya que no se han encontrado bombas de recaptación ni transportadores presinápticos para ellos y, por lo tanto, se cree que faltan para esta clase de neurotransmisores. La inactivación de los neuropéptidos se produce aparentemente por difusión, secuestro y destrucción enzimática, pero no por transporte presináptico. Siempre es posible que se descubra un transportador en el futuro para algunos de estos neurotransmisores, pero en la actualidad no se conocen transportadores presinápticos para histamina o neuropéptidos.

Transportadores vesiculares: subtipos y función

Los transportadores vesiculares para las monoaminas (VMAT) son miembros de la familia de genes SLC18 y ya se han discutido anteriormente. Se muestran en la Figura 2-2B y se enumeran en la Tabla 2-3, al igual que el transportador vesicular de acetilcolina, también miembro de la familia de genes SLC18 pero conocido como VAChT. El transportador vesicular GABA es un miembro de la familia de genes SLC32 y se llama VIAAT (transportador de aminoácidos inhibidor vesicular Figura 2-2B y Tabla 2-3). Por último, los transportadores vesiculares de glutamato, llamados vGluT1–3 (transportadores vesiculares de glutamato 1, 2 y 3) son miembros de la familia de genes SLC17, y también se muestran en la figura 2-2B y se enumeran en la tabla 2-3. El transportador SV2A es un nuevo transportador de vesículas sinápticas de doce regiones transmembrana de mecanismo incierto y con sustratos poco claros se localiza dentro de la membrana de la vesícula sináptica y se une al anticonvulsivo levetiracetam, quizás interfiriendo con la liberación de neurotransmisores y reduciendo así las convulsiones.

¿Cómo entran los neurotransmisores al interior de las vesículas sinápticas? En el caso de los transportadores vesiculares, el almacenamiento de neurotransmisores se facilita mediante una ATPasa de protones, conocida como "bomba de protones", que utiliza energía para bombear protones cargados positivamente de forma continua fuera de la vesícula sináptica (figura 2-2B). Los neurotransmisores se pueden concentrar contra un gradiente sustituyendo su propia carga positiva dentro de la vesícula por la carga positiva del protón que se bombea. Por lo tanto, los neurotransmisores no son tanto transportados como "antiportados", es decir, entran mientras los protones se transportan activamente hacia afuera, manteniendo constante la carga dentro de la vesícula. Este concepto se muestra en la Figura 2-2B para el VMAT que transporta dopamina a cambio de protones. Compare esto con la Figura 2-2A, donde un transportador de monoamina en la membrana presináptica cotransporta una monoamina junto con sodio y cloruro, pero con la ayuda de una ATPasa de sodio y potasio (bomba de sodio) en lugar de una bomba de protones.

Transportadores vesiculares (familia de genes SLC18) como dianas de fármacos psicotrópicos

No se sabe que los transportadores vesiculares de acetilcolina (familia de genes SLC18), GABA (familia de genes SLC32) y glutamato (familia de genes SLC17) sean el objetivo de ningún fármaco utilizado por humanos. Sin embargo, los transportadores vesiculares de monoaminas de la familia de genes SLC18, o VMAT, en particular los de las neuronas de dopamina y norepinefrina, son potentemente dirigidos por varios fármacos que incluyen anfetamina, tetrabenazina y reserpina. Por tanto, la anfetamina tiene dos objetivos: los transportadores de monoaminas y los VMAT. Por el contrario, otros estimulantes como el metilfenidato y la cocaína se dirigen sólo a los transportadores de monoamina, y de manera muy similar a la descrita para los antidepresivos (véase el capítulo 7).

Receptores ligados a proteína G

Estructura y función

Otro objetivo importante de los psicofármacos es la clase de receptores vinculados a las proteínas G. Todos estos receptores tienen la estructura de siete regiones transmembrana, lo que significa que atraviesan la membrana siete veces (Figura 2-1). Cada una de las regiones transmembrana se agrupa alrededor de un núcleo central que contiene un sitio de unión para un neurotransmisor. Los fármacos pueden interactuar en este sitio de unión de neurotransmisores o en otros sitios (sitios alostéricos) en el receptor. Esto puede conducir a una amplia gama de modificaciones de las acciones de los receptores debido a que imitan o bloquean, parcial o totalmente, la función del neurotransmisor que normalmente ocurre en este receptor. Por lo tanto, estas acciones de los fármacos pueden cambiar los eventos moleculares posteriores, como qué fosfoproteínas se activan o inactivan y, por lo tanto, qué enzimas, receptores o canales iónicos se modifican por neurotransmisión. Estas acciones de los fármacos también pueden cambiar qué genes se expresan y, por tanto, qué proteínas se sintetizan y qué funciones se amplifican, desde la sinaptogénesis hasta la síntesis de receptores y enzimas y la comunicación con las neuronas posteriores inervadas por la neurona con el receptor ligado a la proteína G.

Estas acciones sobre la neurotransmisión por receptores ligados a proteína G se describen en detalle en el Capítulo 1 sobre transducción de señales y neurotransmisión química. El lector debe tener un buen dominio de la función de los receptores ligados a la proteína G y su papel en la transducción de señales de neurotransmisores específicos, como se describe en el Capítulo 1, para comprender cómo los fármacos que actúan en los receptores ligados a la proteína G modifican la señal. transducción que surge de estos receptores. Es importante comprender esto porque tales modificaciones inducidas por fármacos en la transducción de señales de los receptores ligados a la proteína G pueden tener acciones profundas sobre los síntomas psiquiátricos. De hecho, la acción más común de los fármacos psicotrópicos utilizados en la práctica clínica es modificar las acciones de los receptores ligados a la proteína G, lo que resulta en acciones terapéuticas o efectos secundarios. Aquí describiremos cómo varios fármacos estimulan o bloquean estos receptores y, a lo largo del libro de texto, mostraremos cómo fármacos específicos que actúan en receptores específicos ligados a la proteína G tienen acciones específicas en trastornos psiquiátricos específicos.

Receptores ligados a proteínas G como dianas de fármacos psicotrópicos

Los receptores ligados a proteínas G son una gran superfamilia de receptores que interactúan con muchos neurotransmisores y con muchos fármacos psicotrópicos (figura 2-1B). Existen numerosas formas de subtipificar estos receptores, pero los subtipos farmacológicos son quizás los más importantes de comprender para los médicos que desean dirigirse a receptores específicos con fármacos psicotrópicos utilizados en la práctica clínica. Es decir, el neurotransmisor natural interactúa en todos sus subtipos de receptores, pero muchos fármacos son más selectivos que el neurotransmisor mismo para ciertos subtipos de receptores y, por tanto, definen un subtipo farmacológico de receptor con el que interactúan específicamente. Esto no es diferente al concepto de que el neurotransmisor es una llave maestra que abre todas las puertas y un fármaco que interactúa con subtipos de receptores farmacológicamente específicos que funcionan como una llave específica que abre una sola puerta. Aquí desarrollaremos el concepto de que los fármacos tienen muchas formas diferentes de interactuar en subtipos farmacológicos de receptores ligados a la proteína G, que ocurren en un espectro agonista (Figura 2-3).


Figura 2-3. Espectro agonista. Aquí se muestra el espectro agonista. Los neurotransmisores de origen natural estimulan los receptores y, por tanto, son agonistas. Algunos fármacos también estimulan los receptores y, por tanto, también son agonistas. Es posible que los fármacos estimulen los receptores en menor grado que el neurotransmisor natural, estos se denominan agonistas parciales o estabilizadores. Es un error común pensar que los antagonistas son lo opuesto a los agonistas porque bloquean las acciones de los agonistas. Sin embargo, aunque los antagonistas evitan las acciones de los agonistas, no tienen actividad propia en ausencia del agonista. Por esta razón, a los antagonistas a veces se les llama "silenciosos". Los agonistas inversos, por otro lado, tienen acciones opuestas en comparación con los agonistas. Es decir, no solo bloquean los agonistas, sino que también pueden reducir la actividad por debajo del nivel inicial cuando no hay ningún agonista presente. Por tanto, el espectro de agonistas abarca desde agonistas completos a agonistas parciales hasta antagonistas "silenciosos" y finalmente agonistas inversos.

Sinapsis química

Cuando un potencial de acción alcanza el terminal del axón, despolariza la membrana y abre canales de Na + dependientes de voltaje. Los iones de Na + entran en la célula, despolarizando aún más la membrana presináptica. Esta despolarización hace que se abran los canales de Ca 2+ dependientes de voltaje. Los iones de calcio que ingresan a la célula inician una cascada de señalización que causa pequeñas vesículas unidas a la membrana, llamadas vesículas sinápticas, que contiene moléculas de neurotransmisores para fusionarse con la membrana presináptica. Las vesículas sinápticas se muestran en la figura 16.14, que es una imagen de un microscopio electrónico de barrido.

Figura 16.14. Esta imagen pseudocoloreada tomada con un microscopio electrónico de barrido muestra un terminal de axón que se abrió para revelar vesículas sinápticas (azul y naranja) dentro de la neurona. (crédito: modificación del trabajo de Tina Carvalho, datos de la barra de escala NIH-NIGMS de Matt Russell)

Figura 16.15. La comunicación en las sinapsis químicas requiere la liberación de neurotransmisores. Cuando la membrana presináptica se despolariza, los canales de Ca2 + dependientes de voltaje se abren y permiten que el Ca2 + ingrese a la célula. La entrada de calcio hace que las vesículas sinápticas se fusionen con la membrana y liberen moléculas de neurotransmisores en la hendidura sináptica. El neurotransmisor se difunde a través de la hendidura sináptica y se une a los canales iónicos activados por ligando en la membrana postsináptica, lo que produce una despolarización o hiperpolarización localizada de la neurona postsináptica.

Una vez que se ha producido la neurotransmisión, el neurotransmisor debe eliminarse de la hendidura sináptica para que la membrana postsináptica pueda "restablecerse" y esté lista para recibir otra señal. Esto se puede lograr de tres maneras: el neurotransmisor puede difundirse lejos de la hendidura sináptica, puede ser degradado por enzimas en la hendidura sináptica o puede ser reciclado (a veces llamado recaptación) por la neurona presináptica. Varios fármacos actúan en este paso de la neurotransmisión. Por ejemplo, algunos medicamentos que se administran a los pacientes con Alzheimer funcionan inhibiendo la acetilcolinesterasa, la enzima que degrada la acetilcolina. Esta inhibición de la enzima esencialmente aumenta la neurotransmisión en las sinapsis que liberan acetilcolina. Una vez liberada, la acetilcolina permanece en la hendidura y se puede unir y desvincular continuamente de los receptores postsinápticos.

Cuadro 16.2.
Función y ubicación del neurotransmisor
Neurotransmisor Ejemplo Localización
Acetilcolina SNC y / o SNP
Amina biogénica Dopamina, serotonina, norepinefrina SNC y / o SNP
Aminoácidos Glicina, glutamato, aspartato, ácido gamma aminobutírico SNC
Neuropéptido Sustancia P, endorfinas SNC y / o SNP

Receptores ionotrópicos presinápticos que controlan y modulan las reglas para la plasticidad dependiente del tiempo de los picos

1 Departamento de Neurofisiología Integrativa, Centro de Neurogenómica e Investigación Cognitiva (CNCR), Campus de Neurociencia de Ámsterdam, Universidad VU de Ámsterdam, Sala C-440, De Boelelaan 1085, 1081 HV Ámsterdam, Países Bajos

Abstracto

A lo largo de la vida, los cambios dependientes de la actividad en la fuerza de la conexión neuronal permiten al cerebro refinar los circuitos neuronales y aprender basándose en la experiencia. De acuerdo con las predicciones hechas por Hebb, la fuerza de la sinapsis se puede modificar dependiendo del tiempo de milisegundos de activación del potencial de acción (STDP). El signo de plasticidad sináptica depende del orden de los picos de las neuronas presinápticas y postsinápticas. Los receptores de neurotransmisores ionotrópicos, como los receptores NMDA y los receptores nicotínicos de acetilcolina, están íntimamente involucrados en el establecimiento de las reglas para el fortalecimiento y debilitamiento sináptico. Además, las reglas de tiempo para STDP dentro de las sinapsis no son fijas. Pueden alterarse mediante la activación de receptores ionotrópicos ubicados en las sinapsis o cerca de ellas. Aquí, destacaremos estudios que descubrieron cómo las acciones de la red controlan y modulan las reglas de tiempo para STDP activando receptores ionotrópicos presinápticos. Además, discutiremos cómo la interacción entre diferentes tipos de receptores ionotrópicos puede crear ventanas de “tiempo” durante las cuales reglas de tiempo particulares conducen a cambios sinápticos.

1. Introducción

Una cuestión central en neurociencia es cómo se forman y almacenan los recuerdos en el cerebro. Los estudios en animales de laboratorio han demostrado que el aprendizaje se produce mediante la modificación de la fuerza sináptica dependiente de la actividad [1]. Dada la naturaleza secuencial de muchos de nuestros recuerdos, no es de extrañar que el orden temporal de la actividad neuronal sea un determinante clave de la plasticidad sináptica. El orden de activación del potencial de acción presináptico y postsináptico dentro de una ventana de tiempo de milisegundos conduce al fortalecimiento o debilitamiento de las sinapsis [2-6]. Los principios de sincronización de la plasticidad sináptica también son válidos para las sinapsis humanas [7].

La participación de los receptores postsinápticos ionotrópicos de N-metil-D-aspartato (NMDAR) en la plasticidad sináptica y la plasticidad dependiente del tiempo de picos (STDP) ha sido bien establecida [8]. Los NMDAR postsinápticos (post-NMDAR) posinápticos detectan la descarga simultánea pre y postsináptica que asumen el papel de detectores de coincidencia debido a sus múltiples requisitos de activación, que incluyen la unión del glutamato, una señal de actividad presináptica, y la despolarización, una señal. de actividad postsináptica. La despolarización del receptor es necesaria para eliminar el ión magnesio (Mg 2+) que bloquea el poro del canal a potenciales más hiperpolarizados [9], y se cree que se administra por retropropagación de los potenciales de acción somáticos [10]. Los postNMDAR activados luego permiten la entrada de calcio (Ca 2+), que puede poner en movimiento mecanismos intracelulares dependientes del Ca 2+ que conducen a cambios transitorios o duraderos en la fuerza sináptica a través de cambios en la postsináptica. αExpresión y fosforilación del receptor del ácido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPAR).

Las reglas temporales para la plasticidad dependiente del tiempo de los picos (STDP) no son las mismas para todas las sinapsis; existe una diversidad según el área del cerebro, el tipo de neurona y la ubicación a lo largo de las dendritas [11-14]. En el hipocampo de roedores juveniles, la ventana para la modificación sináptica está restringida a unos 40 ms [14-17] y existe un cambio brusco de la dirección del cambio sináptico en el intervalo de tiempo de 0 milisegundos. En las neuronas piramidales neocorticales, la forma de la ventana temporal STDP depende de la ubicación de las sinapsis a lo largo de la dendrita apical [12]. En las neuronas piramidales de la capa (L) 5, las sinapsis proximales y distales exhiben un cambio progresivo dependiente de la distancia en los requisitos de tiempo para la inducción de potenciación a largo plazo (LTP) y depresión a largo plazo (LTD) [18, 19]. Los mecanismos subyacentes a estas diferencias en las reglas de tiempo se basan en la dinámica de Ca 2+ postsináptica inducida por potenciales de acción de retropropagación: las sinapsis en las ubicaciones dendríticas proximales experimentan una dinámica de Ca 2+ dendrítica más aguda que las sinapsis distales debido a la ampliación del potencial de acción en las dendritas distales [10, 18-21]. Como resultado de la despolarización dendrítica, más Ca 2+ entra en la neurona postsináptica a través de NMDAR y canales de Ca 2+ dependientes de voltaje (VGCC) [10, 18].

En los últimos años, ha quedado claro que otros factores más allá de la afluencia de Ca 2+ a través de postNMDAR controlan STDP y contribuyen a una diversidad de reglas de tiempo en las sinapsis glutamatérgicas [22, 23]. En particular, los receptores ionotrópicos presinápticos, como los NMDAR y los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), pueden determinar las reglas temporales y el signo de plasticidad en STDP. Los receptores ionotrópicos presinápticos ubicados en terminales presinápticos son ideales para influir en la eficacia de la transmisión sináptica al afectar directamente la liberación de neurotransmisores [24-26]. La modulación dependiente de la actividad a corto y largo plazo de la eficacia de las sinapsis es crucial para regular el flujo de información a través del sistema nervioso y ha estado implicada en muchos procesos neuronales, incluido el aprendizaje.

Para varios de los receptores de glutamato ionotrópicos presinápticamente ubicados (AMPAR, receptores de kainato (KAR) y NMDAR), se ha informado que no solo regulan la liberación de neurotransmisores, sino que también participan en la modificación a corto y largo plazo de la fuerza de la sinapsis [27]. . Por ejemplo, las sinapsis de las fibras musgosas CA3 del hipocampo con las neuronas piramidales muestran una facilitación de la frecuencia en una escala de tiempo de segundos que implica la activación de los autorreceptores de kainato presinápticos [28]. En una escala de tiempo de minutos, estos receptores de kainato presinápticos participan en la inducción de LTP [29]. Sin embargo, en estos estudios, no se consideró el papel de los receptores de kainato presinápticos en las reglas temporales de la plasticidad dependiente de la sincronización de los picos.

2. Plasticidad presináptica dependiente del receptor NMDA dependiente de la sincronización del pico

Existe una gran cantidad de pruebas anatómicas y fisiológicas de la existencia de NMDAR presinápticos (pre-NMDAR) en el neocórtex de mamíferos [30] y en muchas áreas no corticales, como el cuerpo estriado [31, 32], el hipocampo [33-35] y el cerebelo. [36–38]. La evidencia fisiológica de la existencia de preNMDAR provino de la observación de que la activación de los NMDAR podría conducir a cambios en la liberación del transmisor [39]. Ahora está claro que los preNMDAR no solo participan en la modulación de la liberación del transmisor, sino que también tienen un papel destacado en la plasticidad sináptica [30, 40]. De hecho, en varias áreas corticales, la depresión sináptica dependiente del tiempo de picos (tLTD) depende exclusivamente de preNMDAR y no de postNMDAR.

La participación de preNMDAR en STDP se demostró por primera vez en las sinapsis entre pares conectados de neuronas piramidales L5 de la corteza visual [41]. En estas sinapsis, un protocolo de estimulación en el que la neurona postsináptica alcanzó un pico antes de que la neurona presináptica ("post-antes-pre") indujera tLTD que era sensible a los antagonistas de NMDA. Tanto el análisis CV como la reducción de la depresión a corto plazo que acompañó a la tLTD indicaron un mecanismo de expresión presináptica. Los autores razonaron que, dado que se requería actividad presináptica y postsináptica para la inducción de tLTD, pero la expresión era presináptica, se requeriría un mensajero retrógrado. Un candidato principal fueron los endocannabinoides (eCB), que son mensajeros retrógrados conocidos, capaces de modular la liberación de neurotransmisores presinápticos a través de receptores CB1 (CB1R) ubicados en terminales presinápticos (Wilson y Nicoll [42]). De hecho, se descubrió que tLTD dependía de la señalización de eCB, ya que estaba bloqueado por el antagonista del receptor CB1 AM251. La liberación de eCB por las neuronas suele desencadenarse por un aumento de la concentración de Ca 2+ intracelular (DiMarzo [43, 44]). De hecho, la quelación postsináptica de Ca 2+ con BAPTA intracelular bloqueó la inducción de tLTD. La actividad presináptica sola en presencia del agonista de CB1R ACEA sin picos postsinápticos condujo a LTD dependiente de eCB (cLTD), lo que sugiere que el requisito de actividad postsináptica para tLTD solo sirve para desencadenar la liberación de eCB.

Sorprendentemente, cLTD todavía era sensible a los antagonistas de NMDAR aplicados en baño, pero dado que cLTD era independiente de la actividad postsináptica, es poco probable que los NMDAR se ubiquen postsinápticamente, porque estos no se activarían sin despolarización postsináptica. Además, la estimulación NMDAR condujo a un aumento en la frecuencia de mEPSC, lo que sugiere que los preNMDAR se ubicaron presinápticamente. Con base en estas observaciones, los autores concluyeron que la explicación más parsimoniosa fue que los NMDAR involucrados en tLTD están ubicados presinápticamente.

Pronto siguieron más informes sobre tLTD dependiente de preNMDAR en la corteza visual [45] y la corteza somatosensorial [46]. Allí, tLTD también demostró ser sensible a los antagonistas NMDAR aplicados en baño, pero independiente de los postNMDAR, ya que el tLTD persistió cuando los postNMDAR se bloquearon cargando neuronas postsinápticas con el bloqueador de NMDAR dependiente del uso MK-801 [45, 46] o por hiperpolarizar la neurona postsináptica en el momento del pico presináptico [46]. Se asumió que los NMDAR no postsinápticos estaban ubicados presinápticamente a partir del efecto observado de la estimulación NMDAR sobre la frecuencia de las corrientes postsinápticas excitadoras espontáneas (EPSC) [45] y la amplitud de las EPSC evocadas mediadas por AMPAR [46], o por inmunohistoquímica [45]. ].

La prueba definitiva de que los NMDAR implicados en tLTD se encontraban de hecho en neuronas presinápticas provino de un elegante estudio en la corteza del barril de roedores [23], donde STDP desempeña un papel en la formación de mapas sensoriales de bigotes [47]. En las sinapsis L4 a L2 / 3, un protocolo de inducción pre-antes-post indujo LTP dependiente del tiempo (tLTP) y el LTD dependiente del tiempo inducido inverso (post-antes-pre). Rodríguez-Moreno y Paulsen [23] demostraron que el MK-801 postsináptico bloqueaba el tLTP, pero no el tLTD, mientras que el MK-801 presináptico bloqueaba el tLTD, pero no el tLTP. Estos resultados mostraron que tLTP y tLTD dependen de diferentes NMDAR, a saber, postNMDAR y preNMDAR, respectivamente.

Es importante señalar que se supone que la mayoría de los ejemplos de tLTD descritos anteriormente están mediados por NMDAR ubicados en, o al menos cerca, de las terminales sinápticas, debido a los efectos observados de la estimulación NMDAR en la liberación del transmisor [41, 45, 46]. El razonamiento detrás de esto es que el aumento de Ca 2+ intracelular después de la activación de NMDAR está espacialmente limitado a micro o nanodominios, por lo que para que la activación de NMDAR afecte los procesos de liberación del transmisor sensible al Ca 2+ [48], estos receptores deben estar cerca a la terminal sináptica. Sin embargo, la legitimidad de esta suposición ha sido cuestionada por el reciente hallazgo de que la despolarización por debajo del umbral después de la activación de NMDAR somatodendríticos puede afectar los niveles axonales de Ca 2+ a través del reclutamiento de VGCC [49]. Además, un estudio de seguimiento no pudo detectar cambios en los niveles axonales de Ca 2+ al aplicar NMDA directamente a los compartimentos axonales de las neuronas piramidales L5 de la corteza visual [50].Estos nuevos conocimientos requieren cierta precaución al interpretar los efectos mediados por NMDAR en la transmisión sináptica. Por lo tanto, aunque sigue siendo difícil imaginar cómo tales NMDAR somatodendríticos en neuronas presinápticas serían reclutados por los paradigmas de inducción de tLTD usados ​​en los estudios anteriores, su participación no puede excluirse.

Hasta la fecha, todas las formas de STDP cortical dependiente de preNMDAR reportadas en la literatura involucran tLTD [23, 41, 45, 46, 51], por lo que se desconoce si estos receptores presinápticos también pueden mediar tLTP. Sin embargo, Duguid y Smart informaron que una forma intermedia de LTP de inhibición en las sinapsis de células en cesta y estrelladas en las células de Purkinje en el cerebelo emparejando picos presinápticos con despolarización postsináptica resultó en un período corto (2-3 min) de supresión de la inhibición inducida por despolarización ( DSI), que fue seguido por un período prolongado (hasta 15 minutos) de “potenciación de la inhibición inducida por despolarización” (DPI) [37]. DPI tiene similitudes con las formas de plasticidad dependiente de preNMDAR mencionadas anteriormente. En primer lugar, la inducción de DPI también requiere actividad presináptica y postsináptica correlacionada. En segundo lugar, DPI se basa en preNMDAR, ya que AP-5 lo suprime, pero las células postsinápticas de Purkinje no expresan NMDAR a esta edad [52]. Además, las subunidades de NMDAR colocalizaron con GAD65 / 67 y sinaptofisina, lo que sugiere fuertemente que los NMDAR están ubicados en la terminal presináptica. Estos resultados muestran que la actividad sináptica y la plasticidad dependiente de preNMDAR también pueden participar en la potenciación de las sinapsis [37].

Tener NMDAR en terminales presinápticos involucrados en STDP plantea preguntas sobre la naturaleza de los mecanismos de inducción y expresión subyacentes. En primer lugar, ¿cómo se activan los preNMDAR? En segundo lugar, ¿cómo la activación de preNMDAR conduce a un cambio duradero en la eficacia sináptica? Y en tercer lugar, ¿dónde se expresa el cambio? En todos los ejemplos mencionados anteriormente, tLTD estuvo acompañado de cambios en la plasticidad a corto plazo. Lo más probable es que esto refleje cambios en la probabilidad de liberación, lo que apunta a un sitio de expresión presináptico. No es improbable que sea el influjo presináptico de Ca 2+ a través de los preNMDAR activados lo que desencadena el cambio duradero en la probabilidad de liberación. Hasta la fecha, los mecanismos precisos por los cuales tal influjo de Ca 2+ mediado por NMDAR puede inducir tales cambios no se han investigado directamente, por lo que la respuesta a la segunda pregunta sigue siendo difícil de alcanzar.

¿Cómo se activan los preNMDAR? Como se mencionó anteriormente, los NMDAR requieren tanto la despolarización como la unión del glutamato para activarse. La activación del potencial de acción presináptica proporciona una fuente obvia de despolarización a los preNMDAR, pero la fuente de glutamato que actúa sobre estos receptores es menos obvia. Se pueden identificar varias fuentes posibles (Figura 1). En primer lugar, como otros receptores presinápticos, los preNMDAR pueden ser activados por neurotransmisores liberados desde las mismas terminales nerviosas en las que se encuentran los receptores, actuando así como autorreceptores [24, 26, 39]. Alternativamente, el glutamato puede liberarse postsinápticamente y actuar como una señal retrógrada para activar los preNMDAR. Finalmente, el glutamato puede derivar de fuentes externas a la sinapsis, como el desbordamiento de las sinapsis cercanas o la liberación de glutamato de procesos astrocíticos cercanos.


Tres posibles fuentes de glutamato para la activación de preNMDAR. (1) La primera y más sencilla ruta sería que los preNMDAR son autorreceptores que reciben glutamato de los mismos terminales en los que están ubicados. Un problema con este escenario es que la despolarización necesaria para la activación de NMDAR puede haber terminado cuando el glutamato llega al receptor. Por lo tanto, los preNMDAR deberán ser menos sensibles al voltaje o requerir alguna otra fuente de despolarización. (2) Una segunda posibilidad es que el glutamato se deriva de la correocélula sináptica. En un protocolo de emparejamiento post-before-pre, la despolarización de la neurona postsináptica puede provocar la liberación de glutamato que activará los preNMDAR cuando estos sean despolarizados por el potencial de acción presináptico. (3) Los eCB, liberados postsinápticamente después de la despolarización, pueden actuar sobre los CB1R de los astrocitos cercanos para inducir la liberación de glutamato astrocítico. La pregunta es si este modo de suministro de glutamato será lo suficientemente rápido como para desempeñar un papel en el tLTD inducido en pequeños intervalos de apareamiento en el rango de unas pocas decenas de milisegundos.

A primera vista, el papel de los preNMDAR como autoreceptores en terminales glutamatérgicos puede parecer improbable, porque cuando el glutamato liberado desde el terminal en el que se encuentran los receptores ha alcanzado los preNMDAR, es posible que la despolarización que provoca su liberación ya haya terminado. Por lo tanto, el Mg 2+ no dejaría el canal una vez que el glutamato llega al receptor. Sin embargo, se demostró que los preNMDAR de los que depende el tLTD de la corteza de barril de ratón L4 a L2 / 3 contienen subunidades NR2C / D [51], que se sabe que son menos sensibles al voltaje [53]. Por lo tanto, pueden ser muy adecuados como preNMDAR en esta forma de tLTD, pudiendo activarse cuando el glutamato se une incluso sin una fuerte despolarización. Pero el tLTD no siempre se basa en NMDAR menos sensibles al voltaje tLTD dependiente de preNMDAR en las sinapsis de neuronas piramidales de la corteza visual de la rata L5 a L5 y las conexiones horizontales L2 / 3 del ratón en la corteza de barril dependían de los NMDAR que contienen subunidades NR2B, que tienden a tener una mayor dependencia del voltaje [53]. Dado que los NMDAR son estructuras heteroméricas, sigue siendo posible que otras subunidades de NMDAR se ensamblen conjuntamente con NR2B para hacer que el receptor sea menos sensible al voltaje. Si el tLTD dependiente de preNMDAR se basa en NMDAR con baja sensibilidad al voltaje, la unión del glutamato con solo una despolarización leve podría ser suficiente para la apertura del canal y los preNMDAR podrían funcionar como autoreceptores después de todo.

Los preNMDAR también podrían ser activados por el glutamato liberado postsinápticamente, lo que podría asegurar que los NMDAR se unan al glutamato en el momento del potencial de acción presináptico [54]. Este fue el caso en DPI de la interneurona a las sinapsis de las células de Purkinje [37]. Dado que estas sinapsis son GABAérgicas, los preNMDAR no actuarán como autoreceptores. Al bloquear farmacológicamente la recaptación de glutamato mediada por EAAT, se probó la hipótesis de que la liberación postsináptica retrógrada de glutamato podría activar los preNMDAR. De acuerdo con esta hipótesis, la despolarización postsináptica corta subumbral indujo DPI cuando se combinó con picos presinápticos. Por lo tanto, los autores concluyeron que el glutamato liberado postsinápticamente puede ser responsable de activar los preNMDAR en esta forma de plasticidad. Aunque también se ha informado la liberación de glutamato dendrítico en neuronas piramidales corticales [55], hasta ahora no se ha investigado si la tLTD dependiente de preNMDAR también se basa en la señalización retrógrada del glutamato.

La fuente de glutamato también puede encontrarse fuera de la sinapsis. El derrame de las sinapsis glutamatérgicas vecinas se ha sugerido anteriormente como una fuente de glutamato en otras formas de plasticidad dependiente de preNMDAR [56, 57]. Sin embargo, en estos estudios, las sinapsis glutamatérgicas vecinas se estimularon explícitamente durante la inducción de plasticidad. Como consecuencia, tLTD en una sinapsis específica con preNMDARs solo ocurriría si las sinapsis glutamatérgicas vecinas estuvieran activas.

Alternativamente, una fuente potencial de glutamato pueden ser los astrocitos. En los últimos años, ha quedado claro que las células gliales están íntimamente implicadas en el control activo de la actividad neuronal, la transmisión sináptica y la plasticidad [58]. Esto ha llevado al concepto de sinapsis tripartita [58-60], donde la comunicación no se limita a los elementos neuronales presinápticos y postsinápticos, sino que también existe una comunicación bidireccional entre las neuronas y los astrocitos que envuelven la sinapsis. La importancia potencial de dicha comunicación astrocito-neurona para la plasticidad sináptica se demostró recientemente en un estudio que mostraba que la liberación astrocítica del neuromodulador D-serina era necesaria para la LTP en las sinapsis colaterales de Schaffer sobre las neuronas piramidales CA1 [61], aunque esto no está exento de discusión. [62]. No es impensable que los astrocitos desempeñen un papel similar en la tLTD dependiente de preNMDAR al liberar glutamato. De hecho, se ha informado que los astrocitos tienen la maquinaria intracelular necesaria a su disposición para la exocitosis regulada del glutamato [63] y tal glutamato derivado de astrocitos puede activar fácilmente los preNMDAR [33]. Curiosamente, se han observado preNMDAR en regiones extrasinápticas de terminales presinápticas muy próximas a microvesículas de tipo sináptico que contienen glutamato en procesos astrocíticos [33].

¿Cómo se desencadena la liberación de glutamato de los astrocitos? Los astrocitos expresan receptores CB1 que, tras la estimulación, pueden desencadenar aumentos en los niveles de Ca 2+ intracelular que conducen a la liberación de glutamato [64, 65]. Por lo tanto, los eCB liberados postsinápticamente pueden enviar señales de actividad postsináptica a los procesos astrocíticos cercanos. De hecho, se ha demostrado que los eCB liberados postsinápticamente potencian las sinapsis en el hipocampo al inducir la liberación de glutamato de los astrocitos que, a su vez, activan los receptores de glutamato metabotrópicos presinápticos [65, 66]. Dado que la tLTD dependiente de preNMDAR en las sinapsis de la corteza visual de L5 a L5 de rata [41], las sinapsis de la corteza de barril de L4 a L2 / 3 de rata [46] y las sinapsis de la corteza de barril de L2 / 3 a L2 / 3 de ratón [51], dependían de la señalización de eCB Además, la señalización de eCB puede ser un mecanismo general en la plasticidad dependiente de preNMDAR, que sirve para provocar la liberación de glutamato de los astrocitos.

La secuencia de eventos que tendrían que tener lugar en el caso de tLTD dependiente de eCB y preNMDAR sería la siguiente: durante la actividad post-antes-pre, las neuronas postsinápticas se disparan primero, lo que permite un aumento en los niveles intracelulares postsinápticos de Ca 2+, que induce la liberación postsináptica de eCB. La activación de los receptores astrocíticos eCB induce aumentos en los niveles de Ca 2+ intracelular del astrocito, lo que conduce a la liberación de glutamato que se une a los preNMDAR. La despolarización asociada con los siguientes potenciales de acción presinápticos activa los preNMDAR y la entrada posterior de Ca 2+ desencadena algún mecanismo intracelular aún desconocido que conduce a una reducción persistente de la liberación de glutamato. Este escenario tiene una dificultad obvia, el hecho de que el tLTD dependiente de preNMDAR pueda inducirse utilizando intervalos de emparejamiento pre-antes-post de solo unos pocos milisegundos, impone severas limitaciones de tiempo a todos los pasos necesarios dentro de dicho modelo. Este problema puede resolverse potencialmente si se considera el curso temporal de las señales astrocíticas de Ca 2+, que suelen tener lugar en una escala temporal de segundos [67-70]. Por lo tanto, las señales de Ca 2+ mediadas por eCB en los astrocitos inducidas por los primeros emparejamientos en el protocolo de inducción de plasticidad pueden asegurar que los niveles de glutamato se eleven durante los emparejamientos posteriores. La prueba definitiva de esta secuencia de eventos desde la liberación de eCB postsináptica hasta la activación de preNMDAR por la liberación de glutamato astrocítico aguarda pruebas experimentales.

Recientemente, Banerjee et al. [51] informó que en ratón sinapsis de L4 a L2 / 3 de la corteza de barril, la tLTD dependiente de preNMDAR era independiente de eCB. Estos resultados plantean la cuestión de qué otros mecanismos de señalización podrían estar en juego aquí. Una molécula candidata sería el óxido nítrico (NO), que se ha demostrado que desempeña un papel en el LTD cerebeloso dependiente de preNMDAR [36]. De hecho, el NO se ha implicado en la mediación del componente presináptico de tLTP en la misma corteza de barril en las sinapsis L4 a L2 / 3 en ratones [71]. NO derivado de la neurona postsináptica donde se liberó en respuesta a la despolarización postsináptica. La aplicación de un donante de NO dio como resultado un aumento en la frecuencia de EPSC en miniatura, lo que indica una acción presináptica y sugiere que el NO se emplea de hecho como un mensajero retrógrado en estas sinapsis. Dado que el NO también ha demostrado ser capaz de provocar la liberación de glutamato vesicular por los astrocitos [72], es posible que el tLTD dependiente de preNMDAR en el cerebro del ratón se produzca a través del reclutamiento de astrocitos mediante la señalización del NO.

Un tema final para discutir aquí es la dependencia de la frecuencia de tLTD. La corteza de barril tLTD de las sinapsis L4 a L2 / 3 [46] y tLTD de la corteza visual Las sinapsis L5 a L5 [41] son ​​dos casos de plasticidad dependiente de preNMDAR que comparten muchas similitudes, ambos requieren actividad pre y postsináptica cronometrada específicamente, ambas se expresan presinápticamente, y ambos requieren la activación tanto de CB1R como de preNMDAR. Sin embargo, parecen existir algunas diferencias. Más importante aún, como lo señalaron Duguid y Sjöström [54], en presencia de agonistas CB1, cLTD podría inducirse en la corteza de barril de las sinapsis L4 a L2 / 3 por trenes de estimulaciones presinápticas administradas a alta (30 Hz) o baja ( 0,1 Hz) frecuencias [46]. Este no fue el caso en las neuronas de la corteza visual L5, donde cLTD sólo se indujo a frecuencias de estimulación superiores a 15 Hz [41]. El último hallazgo es intrigante, porque tLTD en esta sinapsis pueden inducirse a frecuencias bajas (0,1 Hz) post-antes-pre-emparejamiento. Esto sugiere que a frecuencias de estimulación más bajas, se necesita algún mecanismo adicional además de la señalización eCB. Posiblemente, como proponen Duguid y Sjöström [54], tLTD a bajas frecuencias de estimulación se basa en una señal retrógrada adicional de la célula postsináptica. Hasta el momento, solo se puede adivinar la naturaleza de este mensajero adicional, pero quizás investigar la participación del NO sería un buen punto de partida.

Juntos, estos resultados indican que los preNMDAR a menudo requieren la participación de otras moléculas de señalización o sistemas mensajeros para cumplir su función en la plasticidad. Es importante saber qué conduce con precisión a la activación de preNMDAR durante la inducción de STDP, ya que tiene consecuencias computacionales para el papel de tLTD dependiente de preNMDAR en el procesamiento de la información. Los preNMDAR que funcionan como autorreceptores significarían que son detectores de actividades intrínsecas específicas de la sinapsis. Sin embargo, si los preNMDAR son activados por el glutamato de las células vecinas, la tLTD dependiente de preNMDAR no solo sería un reflejo de la actividad presináptica y postsináptica coincidente, sino también de la actividad coincidente de las neuronas y posiblemente de los astrocitos en la red circundante.

3. Modulación de la plasticidad dependiente del tiempo por los receptores nicotínicos presinápticos de acetilcolina

La acetilcolina (ACh) es uno de los principales neurotransmisores del cerebro implicados en la regulación de la actividad de la red neuronal. Los efectos de la ACh están mediados por dos tipos de receptores: los receptores muscarínicos metabotrópicos (mAChR) y los nAChR ionotrópicos. Los nAChR son canales iónicos que se abren tras la unión de ACh, lo que permite la entrada de múltiples especies iónicas, sobre todo sodio y calcio, lo que da como resultado la despolarización de la membrana. Los nAChR cerebrales se componen de múltiples subunidades, ya sean combinaciones heteroméricas de α(2-10) y β(2-4) subunidades u homopentámeros que constan de α7 subunidades. La composición precisa de la subunidad tiene un efecto profundo sobre las propiedades biofísicas (permeabilidad al Ca 2+, cinética) y farmacológicas (afinidad, desensibilización) del receptor [73, 74]. Estos receptores están presentes en todo el cerebro y, a menudo, se encuentran en ubicaciones somatodendríticas, donde influyen en la excitabilidad de la célula. Sin embargo, al igual que los NMDAR, los nAChR también se pueden encontrar en las terminales presinápticas de varias regiones del cerebro, donde modulan directamente la transmisión glutamatérgica excitadora [75-81]. La mayoría de estos nAChR presinápticos contienen α7 subunidades [77] y, por lo tanto, son altamente permeables al Ca 2+ [82], ideales para modular la liberación de vesículas sinápticas.

La activación de nAChR presinápticos puede inducir plasticidad sináptica [78]. En el área tegmental ventral (VTA) del sistema de dopamina mesolímbico, que participa en el procesamiento de la recompensa, las sinapsis glutamatérgicas de las neuronas dopaminérgicas pueden sufrir LTP cuando la activación presináptica se empareja con la activación postsináptica, similar a las sinapsis glutamatérgicas corticales [78, 83]. La estimulación de los nAChR presinápticos en estas sinapsis por la nicotina también indujo LTP cuando esta activación coincidió con la actividad postsináptica [78]. La cantidad de LTP que se indujo se correlacionó con el nivel de aumento en la transmisión sináptica excitadora inducida por la activación de nAChR. Estos efectos sobre la transmisión sináptica fueron insensibles a TTX, lo que indica que los nAChR involucrados están ubicados en las terminales presinápticas o cerca de ellas. Ambos cambios en la transmisión sináptica excitadora y LTP inducida por nicotina fueron mediados por α7 nAChR que contienen subunidades. La LTP inducida por la nicotina de las entradas glutamatérgicas a las neuronas DA dependía de la activación de NMDAR, que requería despolarización postsináptica para eliminar el bloqueo de Mg 2+. Esta despolarización podría ser proporcionada por los nAChR postsinápticos en las neuronas de dopamina. Recientemente se demostró que los nAChR tanto pre como postsinápticos en el VTA están implicados en el aumento de la función de la sinapsis glutamatérgica y en el inicio de la plasticidad sináptica glutamatérgica [84], que puede ser una adaptación neuronal temprana importante en la recompensa y el refuerzo de la nicotina.

Los nAChR también pueden modular las reglas para STDP, desde ubicaciones más arriba que la terminal presináptica [22]. En las neuronas piramidales L5 de la corteza prefrontal medial de ratón (mPFC), el emparejamiento de la actividad presináptica y postsináptica a intervalos de 5 ms indujo un fortalecimiento a largo plazo de las entradas glutamatérgicas [22]. Cuando los nAChR se estimularon con nicotina, se eliminó el tLTP y se observó una depresión de las entradas excitadoras. Esta modulación nicotínica de la plasticidad fue abolida por inhibidores de GABA tipo A (GABAA), lo que indica que los efectos de la nicotina se deben a sus acciones sobre las interneuronas presinápticas. Los diferentes tipos de interneuronas GABAérgicas que se encuentran en el PFC L5 expresan nAChR en sus somas que activan estas neuronas cuando la nicotina está presente. Por lo tanto, la estimulación de nAChR mejoró las entradas GABAérgicas a las dendritas de neuronas piramidales L5, lo que resultó en una entrada reducida de Ca 2+ durante la retropropagación del potencial de acción desde el soma [22, 85]. El aumento de la propagación del potencial de acción dendrítica mediante la estimulación en forma de ráfaga de la neurona piramidal en presencia de nicotina podría restaurar el Ca 2+ postsináptico a niveles comparables a los observados en ausencia de nicotina, y también restauró el STDP, lo que indica que la estimulación postsináptica fuerte podría superar la modulación nicotínica. Por tanto, la activación de nAChR expresados ​​por las interneuronas de mPFC que inhiben las dendritas puede alterar las reglas para la inducción de STDP.

En el hipocampo de ratón, la plasticidad dependiente del tiempo se puede modular mediante un reclutamiento similar de inhibición por los nAChR en las interneuronas presinápticas [86]. La actividad del nAChR podía modular bidireccionalmente la plasticidad, y el signo del cambio sináptico dependía críticamente del momento y la localización de la activación del nAChR. En las neuronas piramidales CA1, el emparejamiento de la estimulación de alta frecuencia (HFS) de colaterales de Schaffer con despolarizaciones postsinápticas dio como resultado una potenciación a corto plazo (STP) de estas sinapsis [86]. Con los mAChR bloqueados por la atropina, una bocanada de ACh en las regiones dendríticas de la célula durante la inducción de plasticidad impulsó la STP a LTP [86]. Este efecto se atribuyó a la estimulación postsináptica. α7 nAChR que contienen subunidades. Sin embargo, si la bocanada de ACh estaba dirigida a una interneurona conectada vecina, el mismo protocolo ya no podría inducir STP. Además, la estimulación de nAChR en interneuronas cercanas durante un protocolo de inducción de plasticidad más fuerte, capaz de inducir LTP en condiciones de control, convirtió LTP en STP [86].Esto demuestra que el momento y la localización de la actividad nAChR en el hipocampo pueden determinar si se producirá LTP o no. Aunque los autores no investigaron más los mecanismos subyacentes al bloqueo de la plasticidad por la activación interneuronal de nAChR, es tentador especular que el aumento resultante en la entrada inhibitoria reduce las señales de Ca 2+ postsinápticas en las neuronas piramidales CA1 de manera similar a como lo hace en L5 neuronas de la mPFC [22]. La inducción de plasticidad por HFS no implica la retropropagación de potenciales de acción, pero el aumento de la inhibición puede reducir la activación de canales postsinápticos dependientes de voltaje, como NMDAR y VGCC, que de otro modo se activarían y promoverían la potenciación sináptica.

La plasticidad sináptica es de vital importancia para la función cognitiva. La plasticidad sináptica en el hipocampo se ha asociado con la formación de memoria y la plasticidad sináptica en el PFC se ha asociado directamente con la atención y la memoria de trabajo [87]. La activación de nAChR altera los procesos de plasticidad sináptica en las redes neuronales corticales e hipocampales. Al alterar la dinámica del Ca 2+ durante la señalización dendrítica activa en las dendritas apicales, los nAChR pueden afectar la comunicación entre el cuerpo celular y las sinapsis distales. Esto potencialmente podría afectar el procesamiento de la información en las redes neuronales corticales. Alternativamente, los nAChR pueden proporcionar a las redes neuronales la opción de modular localmente la plasticidad sináptica, permitiendo que una neurona particular o una sinapsis particular responda de manera diferente a la media de los circuitos circundantes [86].

¿Por qué fuentes de ACh se activan los nAChR presinápticos? Las señales colinérgicas endógenas ocurren en múltiples escalas de tiempo, que van desde segundos a minutos [88]. La evidencia anatómica muestra que en el neocórtex humano y en roedores las terminales nerviosas colinérgicas establecen sinapsis clásicas con estructuras presinápticas y postsinápticas estrechamente opuestas [89, 90], pero se carece de evidencia fisiológica directa de transmisión sináptica colinérgica funcional en el neocórtex. En el hipocampo, las corrientes sinápticas rápidas mediadas por la transmisión colinérgica y αSe han observado 7 nAChR que contienen subunidades en interneuronas, pero no en neuronas piramidales [91]. Los modos tónicos y lentos de liberación de ACh pueden actuar sobre las neuronas de manera difusa, aunque los niveles sustanciales de acetilcolinesterasa en el neocórtex degradan rápidamente la ACh [92]. Se desconoce si los cambios fásicos rápidos de ACh actúan directamente o de manera difusa. Recientemente se demostró que en el núcleo interpeduncular la estimulación de alta frecuencia (20-50 Hz) de las neuronas ACh genera finalmente respuestas postsinápticas mediadas por nAChR a través de la transmisión de volumen [93, 94]. Independientemente, los hallazgos anteriores sugieren que durante la señalización de ACh rápida o lenta, las reglas para STDP pueden alterarse por un tiempo más corto o más largo.

4. Interacción potencial entre receptores ionotrópicos presinápticos en STDP

Las sinapsis pueden expresar múltiples receptores ionotrópicos presinápticos que afectan la función sináptica y diferentes tipos de receptores ionotrópicos pueden interactuar a nivel presináptico. Por ejemplo, la activación de los receptores P2X purinérgicos ionotrópicos presinápticos potencia la liberación de glutamato debido a la activación de αLos nAChR que contienen 7 coexisten en las terminales glutamatérgicas del neocórtex de rata [95]. Teniendo en cuenta la participación de preNMDAR y nAChR presinápticos en STDP, sería interesante examinar si estas dos especies de receptores también pueden encontrarse en las mismas terminales sinápticas y, de ser así, si puede ocurrir una interacción similar entre nAChR y NMDAR. Según nuestro conocimiento, la evidencia directa de la coexpresión de nAChR presinápticos y NMDAR se limita a un estudio sobre cultivos corticales primarios de rata. Ahí, axonal αSe encontró que 7 nAChR modulaban la expresión de preNMDAR, implicando presinápticos α7 interacciones nAChR / NMDAR en el desarrollo sináptico y la plasticidad [96].

La evidencia de la coexpresión de estos receptores en animales postnatales es indirecta. En primer lugar, en el cuerpo estriado de rata, las proyecciones de glutamato corticostriatal contienen presinápticos α7 nAChR que contienen subunidades que tras la estimulación provocan la liberación de glutamato [97]. A través de estudios de microdiálisis, se demostró que los NMDAR también podrían mejorar la liberación de glutamato en esta área, lo que los autores sugirieron que se debía a la activación de los preNMDAR en las terminaciones nerviosas cortico-estriatales [31]. En segundo lugar, en el hipocampo de rata, presináptico αSe ha informado de la existencia de 7 nAChR que contienen subunidades en las terminales presinápticas excitatorias [98], donde aumentan la liberación de glutamato espontánea y evocada [99]. Estas podrían ser las mismas sinapsis que en las que se han informado preNMDAR moduladores de la liberación del transmisor en varias ocasiones [33-35]. Finalmente, en el neocórtex donde se observaron las formas dependientes de preNMDAR de tLTD descritas anteriormente, también se han reportado nAChR presinápticos [100]. Por tanto, existen varias sinapsis candidatas para la coexpresión de NMDAR presinápticos y nAChR.

La coexpresión de estos receptores ionotrópicos presinápticos podría tener varias consecuencias distintas, aunque no mutuamente excluyentes, para el STDP. En primer lugar, dado que los nAChR presinápticos promueven la LTP, pero los preNMDAR controlan la LTD, existe la posibilidad de que tenga lugar una competencia emocionante entre los mecanismos de potenciación y depresión en la terminal presináptica. Debe observarse, sin embargo, que todos los ejemplos dados de nAChR presinápticos que promueven LTP son no corticales (hipocampo, VTA) y que los preNMDAR que promueven LTD son corticales. En segundo lugar, podría producirse una interacción sinérgica. La similitud más notable entre los nAChR y los NMDAR es que ambos son permeables al Ca 2+. De hecho, tras la activación, αLos nAChR que contienen 7 subunidades permiten una afluencia de Ca 2+ que rivaliza con la de los NMDAR [82]. Sin embargo, la diferencia importante con los NMDAR es que los nAChR no tienen el bloque Mg 2+ dependiente del voltaje. Por lo tanto, la activación de nAChR en potenciales de membrana en reposo conduce directamente a la entrada de Ca 2+ sin necesidad de despolarización. Sin embargo, a potenciales despolarizados (& gt0 mV), tiene lugar una rectificación hacia adentro dependiente de Mg 2+ en nAChR que restringe el flujo de corriente a niveles muy bajos [82, 101]. En ese sentido, la actividad de los nAChR y los NMDAR pueden complementarse entre sí, actuando en rangos más o menos distintos de potenciales de membrana.

En tercer lugar, puede existir una interacción directa mediante la cual la actividad de un receptor afecta al otro. Si los NMDAR y los nAChR se expresan en la misma terminal sináptica, los niveles intracelulares locales de Mg 2+ pueden conducir a una interacción directa entre los nAChR y los NMDAR, la activación de los NMDAR puede producir un aumento sustancial de las concentraciones intracelulares de Mg 2+ libre [102]. Esto afecta particularmente α7 nAChR que contienen subunidades, que tienen una rectificación hacia adentro dependiente de Mg 2+ más fuerte que β2 nAChR que contienen subunidades [101]. Por lo tanto, a potenciales despolarizados, el aumento de los niveles de Mg 2+ después de la activación de NMDAR puede actuar para inhibir los nAChR y limitar la afluencia adicional de Ca 2+ a través de α7 nAChR que contienen subunidades. Esta diafonía puede representar un medio por el cual el rápido aumento de las concentraciones de Ca 2+ intracelular mediante la activación de NMDAR y nAChR puede controlarse estrictamente, de modo que se evite la sobrecarga de Ca 2+ intracelular [103]. Dicho control sobre las señales de Ca 2+ puede ser muy importante para los procesos de plasticidad y, de hecho, una corregulación de los niveles intracelulares postsinápticos de Ca 2+ por NMDAR y αSe han propuesto nAChR que contienen 7 para controlar la plasticidad sináptica [104].

Los nAChR inversos que afectan la actividad de los NMDAR también son posibles, aunque indirectamente a través de vías de señalización intracelular. Se ha demostrado que αLos nAChR que contienen 7 pueden activar la calcineurina (PP2B), una enzima sensible al Ca 2+ que, cuando se activa, puede conducir a una reducción del tiempo de desintegración de la corriente mediado por NMDAR [105]. Al controlar la actividad de PP2B, los nAChR pueden regular la transmisión de NMDAR y la plasticidad sináptica [103, 105, 106]. Además, se ha descubierto que las señales de Ca 2+ iniciadas por nAChR somáticos o postsinápticos reducen específicamente la amplitud de las corrientes mediadas por NMDAR a través de un proceso dependiente de Ca 2+ -calmodulina [107]. Tener dos rutas a través de diferentes receptores ionotrópicos hacia la modulación de la plasticidad podría dotar a la sinapsis de la capacidad de tener diferentes reglas de aprendizaje para diferentes modos de procesamiento, por ejemplo, en presencia o ausencia de ACh.

5. Conclusión

Los receptores ionotrópicos presinápticos controlan y modulan la plasticidad sináptica dependiente de la actividad. La activación de estos receptores presinápticos proporciona a las sinapsis flexibilidad en las reglas temporales para el fortalecimiento y debilitamiento sinápticos. Por lo tanto, la presencia o ausencia de neurotransmisores específicos puede crear ventanas durante las cuales el momento específico de la actividad neuronal conducirá a cambios sinápticos o no. Por ejemplo, la plasticidad hebbiana se ve reforzada por la relevancia del comportamiento y la atención, particularmente en los adultos. Los neuromoduladores como la ACh liberada en la corteza por las entradas del prosencéfalo basal pueden proporcionar la activación de la plasticidad por atención. Además, en la corteza cilíndrica, la plasticidad del mapa de bigotes en S1 y otras áreas requiere ACh, y el emparejamiento de los estímulos de los bigotes con la aplicación de ACh impulsa la plasticidad del campo receptivo [108]. Esto sugiere que los receptores ionotrópicos presinápticos pueden fundamentalmente bloquear o modificar las reglas de aprendizaje de Hebb durante contextos conductuales apropiados. Será interesante aprender de la investigación futura si otros tipos de receptores ionotrópicos presinápticos además de los NMDAR y los nAChR están involucrados en el control y la configuración de las reglas para STDP.

Reconocimiento

H. D. Mansvelder recibió subvenciones de NWO (917.76.360), la junta de la Universidad VU (Stg VU-ERC) y el Neuroscience Campus Amsterdam (NCA).

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Derechos de autor

Copyright & # xa9 2011 Matthijs B. Verhoog y Huibert D. Mansvelder. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia de atribución de Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que el trabajo original se cite correctamente.


Correlacion clinica

Neuropatía autonómica cardíaca diabética es una complicación grave y frecuente de la diabetes mellitus que a menudo está infradiagnosticada, pero que puede provocar una morbilidad y una mortalidad graves debido a la carga cardiovascular asociada. En los primeros períodos de esta afección, hay una degeneración del control simpático del corazón, que es seguida en etapas posteriores por la degeneración de la estimulación parasimpática del corazón. Además, sus efectos sobre el sistema nervioso parasimpático provocan varios trastornos cardiovasculares, como taquicardia en reposo, intolerancia al ejercicio e hipotensión postural.

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